口服固體制劑藥用輔料

口服固體制劑藥用輔料第1頁/共113頁2

一.前言

二.國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀

三.口服固體制劑中藥用輔料的選擇

四.藥劑新輔料在新藥制劑上的應用

五.發(fā)展國內藥用輔料的幾點建議

口服固體制劑藥用輔料的應用技術

一.前言

二.國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀

三.口服固體制劑中藥用輔料的選擇

四.藥劑新輔料在新藥制劑上的應用

五.發(fā)展國內藥用輔料的幾點建議

第2頁/共113頁3藥用輔料包括各種賦形劑與附加劑，是藥物制劑的重要組成成分。藥物制劑為醫(yī)療給藥時藥物存在的“狀態(tài)”即“劑型”的總稱。它是將原料藥與輔料配伍，經(jīng)過制劑技術處理可以直接施用于病人的一類醫(yī)藥產(chǎn)品。一.前言第3頁/共113頁4活性藥物輔料劑型前言活性藥物是劑型的主體部分。決定作用的整個方向適宜的輔料組成的劑型對藥物實際應用和療效發(fā)揮起積極關鍵作用第4頁/共113頁5輔料的作用保證藥物以一定的程序選擇性地運送到組織部位防止藥物從主體釋出前失活,在體內按一定的速度和時間、在一定的部位釋放藥用輔料是藥劑發(fā)展的必要基礎。藥物制劑的迅猛發(fā)展離不開輔料的開發(fā)及合理應用。一種新輔料的合理應用可相應一大類劑型、一大批制劑新產(chǎn)品，并可使一批產(chǎn)品質量達到與國際產(chǎn)品接軌，其帶來的經(jīng)濟及社會效益無法估計。

第5頁/共113頁6

隨著高分子材料的發(fā)展，制劑劑型發(fā)展層出不窮。制劑工藝、設備不斷改進，藥用輔料也隨之迅速發(fā)展。目前應用于各種劑型包括緩控釋制劑、微囊、毫微囊、脂質體、微球、包合物等的材料、薄膜包衣材料、藥物載體材料、固體分散載體材料、表面活性劑、速釋制劑材料、凝膠材料、增塑劑、粘膜制劑材料等輔料幾十類型上千品種。二.國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀第6頁/共113頁7國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀高分子聚合物類聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列聚丙烯酸樹脂系列、聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等

生物合成多糖類黃原膠、環(huán)糊精、普魯蘭等

半合成類

預膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、纖維素衍生物等

植物提取類海藻酸、紅藻酸、卡拉膠、瓜爾膠阿拉伯膠、卵磷脂、海藻酸鈣、海藻酸鈉等

動物提取類

甲殼素、甲殼糖、乳糖、蟲膠等國外藥用輔料

礦物石油提取類石蠟等第7頁/共113頁8口服藥劑輔料已達1000種以上（不含規(guī)格與型號）。據(jù)不完全統(tǒng)計，近10余年來開發(fā)的新輔料已達300多種。國外藥用輔料品種多、型號多、規(guī)格全，如丙烯酸樹脂有數(shù)十個不同規(guī)格型號的產(chǎn)品，聚乙二醇有33個不同規(guī)格的產(chǎn)品，微晶纖維素系列、HPMC、HPC可完全適應開發(fā)不同劑型及新制劑品種的需要，有力地推動了制藥工業(yè)的發(fā)展。國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀第8頁/共113頁9

制藥工業(yè)先進國家特別注重新輔料的應用研究

緊密結合生產(chǎn)實際研究新輔料的理化性質結合生產(chǎn)設備及制劑工藝研究輔料與藥物的配伍特性進行輔料間的配伍研究，結合各國生產(chǎn)實際，設計最佳復合輔料，如微晶纖維素與乳糖配合、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉配合等國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀第9頁/共113頁10發(fā)達國家藥用輔料發(fā)展趨勢生產(chǎn)專業(yè)化品種系列化應用科學化由跨國公司全方位推廣

國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀第10頁/共113頁11國內藥用輔料現(xiàn)狀品種少、質量差（外觀、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及療效欠佳）限制了固體制劑的新劑型新品種的開發(fā)傳統(tǒng)輔料本身規(guī)格不全，質量不穩(wěn)定（如細度、純度、重金屬等指標）國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀第11頁/共113頁1280年代后在原國家醫(yī)藥管理局及中國醫(yī)藥工業(yè)公司的組織和領導下由全國科研單位、大專院校、生產(chǎn)企業(yè)合力試制藥用輔料，應用及推廣新輔料，并首次將制劑及輔料列入國家科委“七五”攻關項目，使輔料發(fā)展發(fā)生了顯著的改變。國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀第12頁/共113頁13

上海醫(yī)藥工業(yè)研究院“丙烯酸樹脂研制及應用”列入了國家“七五”重點攻關項目，首先研制了大量口服固體藥用輔料，微晶纖維素、硫酸鈣、苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、直接壓片混合材料、丙烯酸樹脂系列五個產(chǎn)品、聚醚F68等，并將薄膜包衣技術列入國家科委“八五”“九五”重點推廣項目，使全國醫(yī)藥行業(yè)對制劑及輔料較為關注，為制劑工業(yè)發(fā)展起了一定的推動作用。國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀第13頁/共113頁14原上海葡萄糖廠---玉米朊，羧甲基淀粉鈉沈陽藥學院---預膠化淀粉，泊洛沙姆系列產(chǎn)品浙江迪爾制藥廠---蔗糖脂肪酸酯低取代纖維素，乙基纖維素，卡伯波，海藻酸鈉，β－環(huán)糊精，十六烷醇，十八烷醇，食用鋁色淀，二氧化鈦，甜菊甙等，共有數(shù)十種新型輔料上市國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀第14頁/共113頁15

國家科委攻關項目的繼發(fā)產(chǎn)品----薄膜包衣材料的預混劑（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院浦力膜制劑輔料科技公司，愛力易公司等）的出現(xiàn)促使薄膜包衣技術運用，各種口服固體制劑產(chǎn)品改善了因糖衣質量問題產(chǎn)生的粘連、發(fā)霉、片重大、大量應用滑石粉、糖粉，質量下降等造成比例很大的退貨現(xiàn)象?，F(xiàn)已在全國幾百家口服制劑廠全面推廣應用，為整個醫(yī)藥工業(yè)應用薄膜包衣技術，提高產(chǎn)品質量加快新品種開發(fā)打開了廣闊的道路。國內新輔料的推廣應用，開發(fā)了一大批新品種新劑型，如奧美拉唑制劑（膠囊、片），粘膜貼劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、速釋制劑等取得了較大的社會及經(jīng)濟效益國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現(xiàn)狀第15頁/共113頁16三.口服固體制劑中藥用輔料的選擇

輔料按功能大致可分為：填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、增壓劑、泡騰劑、表活劑、成膜劑、調色劑、矯味劑、防腐劑、分散劑、芳香劑等。第16頁/共113頁17如何選擇合理的藥用輔料？1.給藥的劑型2.了解藥物的本身理化生物學性質3.了解藥用輔料的性能、功能、質量規(guī)格、穩(wěn)定性、配伍禁忌等及其具有的應用內容4.根據(jù)制劑工藝來選擇藥用輔料5.藥物的劑量6.藥物的釋藥特征性

第17頁/共113頁18第18頁/共113頁19乳糖

乳糖有三種形式：α-無水化物,α-單水化物（也稱α乳糖），β-無水化物（也稱β乳糖）。BP乳糖為α-單水化物，NF指無水化物兩種形式。商品乳糖主要是α-單水化物。噴霧干燥乳糖含有部分非晶體物質。β乳糖較α式稍甜和易溶,且只有無水型。

吸濕性：室溫時單水乳糖略微受空氣濕度的影響。而無水乳糖在相對濕度70%時可變?yōu)閱嗡樘?。無水乳糖含水約1%，0.1%-0.2%的吸附水，而單水乳糖約含5%結晶水，0.1%的吸附水，在80℃下干燥只能除去吸附水。第19頁/共113頁20固體制劑中作為填充劑用作吸附劑增加藥物的溶出度和生物利用度吸附著色使片劑色澤均勻穩(wěn)定應用無水乳糖采取干壓工藝薄膜包衣凍干產(chǎn)品乳糖與微晶纖維素混合干研磨，制成微?；瑒ǚ坡遑愄兀┡c進口片質量一致乳糖的應用第20頁/共113頁21羧甲基淀粉鈉（DST）國內已有臺灣永日化學工業(yè)公司生產(chǎn)DST商品。該品種為崩解劑，價格適中，應用于中西藥、生化藥等，可提高藥物制劑的質量和生物利用度。應用于疏水性藥物品種，其作用更為明顯。如灰黃霉素片，7-異丙氧基異黃酮片，氨苯砜，克拉霉素，羅紅霉素，阿司匹林片（3%DST溶出95%以上）等。均使溶出度大大提高。第21頁/共113頁22氨苯砜片應用臺灣不同量DST溶出度對比

批號規(guī)格（毫克）DST用量（外加%）含量（%）溶出度（%）820905500.7595.8758.42850401500.7597.0362.96930501501.596.9283.21930901501.599.00101.46第22頁/共113頁23灰黃霉素片處方中DST（mg/片）用量及測定結果

原、輔料處方（1）處方（2）處方（3）處方（4）處方（5）灰黃霉素250250250250250其他輔料107102969186DST05111621片重（mg）357357357357357DST%01.53.04.56崩解不崩解20分鐘7分鐘3分20秒3分鐘溶出度（45minute）--60.08%84.54%84.67%第23頁/共113頁247-異丙氧基異黃酮片

處方中DST（mg/片）用量及測定結果

原、輔料處方（1）處方（2）處方（3）處方（4）處方（5）7-異丙氧基異黃酮200200200200200其他輔料7570676560DST0581015片重（mg）275275275275275DST%01.82.93.65.4崩解不崩解15分30秒6分鐘3分30秒3分20秒溶出度（45分鐘）--61.72%81.06%83.13%第24頁/共113頁25高功能性輔料

ProSolvSMCC?是Penwest制藥公司的專利藥用輔料，是一項將微晶纖維素和膠體二氧化硅相結合生成一種新型的高功能性輔料的專利技術。在片劑的制備過程中可同時提供良好的流動性、可壓性以及藥物分散性，可減少一半的輔料用量，是高劑量直接壓片制劑的理想輔料。第25頁/共113頁26用于有特殊性質藥物的制劑制備用于多肽/蛋白質類藥物制備---PEG化給藥系統(tǒng)

利用一種名為“聚乙二醇化”(PEG化)的新工藝來改造現(xiàn)有的蛋白質-多肽類藥物的結構，不僅可延長藥物在體內的作用時間，還可減少用藥次數(shù)，大大降低使用成本，最終使廣大低收入病人受益。目前已有6個FDA批準的PEG化產(chǎn)品上市，證明了該技術的安全性和市場生存能力。老藥PEG化是一種藥物結構改造新工藝，它不僅能改善現(xiàn)有藥物的性能，減少藥物副作用，還可節(jié)省治療費用。已有產(chǎn)品上市的擁有PEG技術的公司有美國Enzon和Inhale公司。第26頁/共113頁27用于有特殊性質藥物的制劑制備

用于溶解性差的藥物制備目前上市的藥物中約有10%是溶解性較差的，而幾乎有40%的新化合物實體（NCE）因溶解性問題而受影響。

Elan制藥公司的NanoCrystal?和BaxterHealthcare公司的NanoEdge?技術能減小活性成份的顆粒大小至納米級，從而增加表面積，提高溶解度。采用GRAS輔料如離子表面活性劑和嵌段共聚物后通過表面吸收，這些顆粒也不會結塊。其實質是通過冷凍干燥或噴霧干燥后產(chǎn)生小于500nm大小的納米微粒，形成一種膠態(tài)分散體系。這是毒性高、效能小的活性物質的最佳選擇。第27頁/共113頁28納米技術納米科技是研究1-100納米尺寸間物體的結構、形狀和功能的科學。物質粒子納米化后，由于表面尺寸等效應往往表現(xiàn)出與常態(tài)完全不同的物理、化學和生物學現(xiàn)象。納米技術在制劑領域的特點主要表現(xiàn)為可提高或增強藥理活性，甚至產(chǎn)生新的藥理作用，提高藥物的生物利用度，以及達到靶向或定位給藥的目的。目前,研究較多的是納米囊、納米球和固體脂質納米粒第28頁/共113頁29制備納米囊和納米球的材料

天然高分子材料明膠，淀粉及其衍生物，白蛋白等；半合成高分子材料羥甲基纖維素，甲基纖維素等纖維素衍生物；合成且可生物降解的高分子材料。第29頁/共113頁30可生物降解并可生物吸收的高分子材料

1）聚酯類：大多為羥基酸或其內酯的聚合物，其中最常見的為聚乳酸。通常采用丙交酯開環(huán)聚合制備高分子量的聚乳酸，因此目前常使用的聚乳酸應稱為聚丙交酯。2)聚氰基丙烯酸烷基酯（PACA）：聚合物PACA極易生物降解，在體內幾天內可以消除。其降解速率隨烷基碳原子數(shù)的增加而降低。其中丁酯因具有毒性低等優(yōu)點，使用的文獻報道最多。3）兩親性或離子型嵌段共聚物：這是一類真正在納米尺度（<100nm）載藥的高分子材料，而且制得的納米粒呈現(xiàn)較窄的粒徑分布。兩親性聚合物是大分子鏈上同時帶有親水基團和親油基團的一類聚合物。用于制備載藥納米微球的兩親性聚合物的親水段通常是柔性鏈，能夠組裝成緊密的防護層，以形成具有立體空間穩(wěn)定性的納米膠囊。兩親性聚合物在水中的膠束化是靠疏水段的成核聚集形成的。4）

聚氨基酸類：近年來，采用高分子聚合方法制備的高分子量的聚L-α-氨基酸衍生物，也可用于制備納米粒。第30頁/共113頁31固體脂質納米粒

以生理相容的高熔點脂質為骨架材料制備的固體脂質納米粒（SLN）在常溫下通常呈固態(tài)，因此，SLN具備聚合物納米粒物理穩(wěn)定性高、藥物泄露慢、毒性低、規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)點，是一種很有發(fā)展前途的新型給藥系統(tǒng)載體。制備SLN常用的材料有：飽和硬脂酸甘油酯，硬脂酸，混合脂質如Compritol888（十二烷酸的單、雙、三甘油酯的混合物）。隨制備方法的不同還需加入穩(wěn)定劑如磷脂、泊洛沙姆等。第31頁/共113頁32Nanocristal技術NanoCrystal技術是伊蘭公司的專利技術，它是通過將藥物用流能磨磨成1000nm以下。同時加入一些安全的穩(wěn)定劑，利用其表面吸附性而阻止納米粒的凝聚。最終得到了藥物的水性分散體系，再將其制成各種給藥途徑的劑型。第32頁/共113頁33第33頁/共113頁34NanoCrystal技術能應用于：片劑膠囊液體分散劑顆粒劑注射劑（滴注、皮下和肌內注射）優(yōu)點：提高難溶性藥物的吸收速率提高難溶性藥物的生物利用度避免首過效應更低的體積能承載更大的藥物劑量延長某些藥物在血管和腫瘤內的滯留時間

2000年8月，F(xiàn)DA批準了第一個運用NanoCrystal技術的制劑，惠氏公司的Rapamune。之前，該藥物只有口服液體制劑，需置冰箱冷藏，且服用之前須與水或橙汁混合。而運用NanoCrystal技術的片劑在服用和貯藏等方面提供的方便。2003年4月，默克公司Enend也通過了FDA的批準，該膠囊中填裝了80或125mg的納米級的新藥aprepitant。第34頁/共113頁351.藥用輔料與緩控釋制劑2.藥用輔料與速釋制劑3.藥用輔料與中藥制劑現(xiàn)代化4.藥用輔料與固體分散技術四.藥用新輔料在新藥制劑上的應用第35頁/共113頁361.藥用輔料與緩控釋制劑

骨架型緩釋制劑不溶性骨架緩釋片溶蝕性骨架緩釋片親水凝膠骨架緩釋片胃內滯留片生物粘附片包衣緩釋制劑腸溶包衣緩釋制劑緩釋膠囊滲透泵型緩釋制劑小丸脈沖釋藥系統(tǒng)第36頁/共113頁37不溶性骨架緩釋片制備水不溶性骨架緩釋片工藝方法極多常用材料有乙基纖維素、聚乙烯類、丙烯酸樹脂類、乙烯－醋酸乙烯共聚物等由于難溶性藥物從骨架內釋出的速率太慢，因而水溶性藥物較適合此種骨架緩釋片。如低粘度級別的乙基纖維素與吲哚美辛、茶堿與少量潤滑劑干混后可直接壓片第37頁/共113頁38溶蝕性骨架緩釋片

以惰性的脂肪酸酯及其鹽、蠟類基質為骨架材料與藥物制成片劑，藥物的釋放是借脂肪酸酯或蠟質的逐漸溶蝕。pH值、消化酶對脂肪酸酯的水解速度有一定影響常用材料有：蜂蠟、氫化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等常用的致孔劑有微晶纖維素、PVP、PEG1500、PEG4000、PEG6000和水溶性表面活性劑等制備工藝方法應用熔融凝結法第38頁/共113頁39親水凝膠骨架緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料其制備方法較為簡單，將藥物、骨架材料和適量的輔料混合均勻制粒，壓制成片劑即可緩釋片口服后在胃腸道消化液中膨脹形成凝膠，使釋藥時間延長，因此此種類型藥物釋放受胃腸道的生理因素、pH值及蠕動速度影響較小親水凝膠骨架材料可分為四類：纖維素衍生物、非纖維素多糖類、天然膠類、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等第39頁/共113頁40胃內滯留技術

片劑滯留于胃中，延長藥物釋放時間，改善藥物吸收，利于提高生物利用度。其具有骨架釋藥特性，可視為特殊的骨架片。其片劑系由藥物及親水性膠體及其它輔助材料所制得的口服片劑，屬于流體動力學平衡的一種制劑，又稱胃漂浮片。第40頁/共113頁41胃內滯留片的特點片劑接觸胃液后于體溫下在表面水化形成凝膠屏障膜并膨脹保持原有片劑形狀；片劑的組成利于在胃內滯留；主藥的性質、用量、賦形劑的選擇都能符合胃內滯留片要求的體內外釋藥特性，能緩慢溶解擴散，在胃內維持較長時間，一般能達5－6小時；藥物活性強，劑量范圍??；第41頁/共113頁42胃內滯留片的特點藥物在酸性條件下穩(wěn)定且易于在酸性條件下溶解吸收的藥物，如諾氟沙星，地爾硫卓等；胃酸分泌抑制劑，如雷尼替丁等；胃部治療藥物，如某些藥物通過抑制膜的幽門螺桿菌而發(fā)揮治療胃腸炎的作用，如某些抗菌素環(huán)丙沙星、阿莫西林、卡拉霉素等；在胃腸道持續(xù)吸收的藥物，如在小腸上部最佳吸收的B2等；半衰期短，其他緩釋方法還不能滿足該要求的藥物。第42頁/共113頁43胃內滯留片采用的材料羥丙基甲基纖維素羥丙基纖維素甲基纖維素羧甲基纖維素鈉PVP與PVA聯(lián)用HPMC、PVP與PVA聯(lián)用蠟類溶蝕型輕質材料第43頁/共113頁44例：地西泮胃內漂浮控釋片處方：原料15克，乳糖65克，甘露醇24克，CMC105克，HPMC55克，PVP15克，MC76.6克，單硬脂酸甘油酯29.4克，滑石粉8克，硬脂酸鎂5克，工藝：粉末直接壓片第44頁/共113頁45生物粘附片制劑定位給藥（可以局部給藥，也可有全身作用）避免肝臟首過效應增加藥物吸收提高藥物在胃腸道中的滯留時間保護活性藥物不受消化液影響第45頁/共113頁46常用的粘附材料

聚丙烯酸類，包括聚丙烯酸（PAA）、卡波姆(Carbopol)、Polycarbophil等；纖維素類，包括羥丙纖維素（HPC）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲纖維素鈉（CMCNa）、羥乙纖維素等；膠類，包括瓜爾膠、蒼耳膠等；其它類，如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、脫乙酰殼多糖（chitosan）、藻酸鹽（alginate）等。第46頁/共113頁47口腔粘膜粘附制劑（1）分類藥物名稱粘附材料劑型激素類

丙酸倍氯米松HPC粉劑曲安奈德HPC,CP934雙層片潑尼松龍凡士林，CP934軟膏鎮(zhèn)痛藥丁丙諾啡交鏈CP934貼劑磷酸可待因CP907貼劑局麻藥利多卡因HPC，CP934多層片消炎鎮(zhèn)痛藥芐達明膠類片劑抗菌藥甲硝唑CP934，HPMC片劑抗真菌藥咪康唑PAA，改性淀粉片劑克霉唑HPMC，CP974片劑第47頁/共113頁48心血管藥硝酸異山梨酯PVP，PVA貼劑鹽酸維拉帕米HPC，CP934多層片鹽酸地爾硫卓PVPK30，CP934片劑硝苯地平藻酸鹽，MC片劑鹽酸肼酞嗪CP934，CMC多層片卡托普利CP941，HPMC片劑硝酸甘油

HPMC片劑蛋白質多肽類胰島素HPC，CP934核心片普羅瑞林

貼劑降鈣素

溶液干擾素α－2MC溶液口腔粘膜粘附制劑（2）第48頁/共113頁49滲透泵型控釋制劑

滲透泵型控釋制劑系用滲透壓原理制成的一類制劑?？诜B透泵片以其獨特的釋藥方式和穩(wěn)定的釋藥速率引起人們的普遍關注。常用的成膜材料：醋酸纖維素等。常用的增塑劑：鄰苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等。滲透促進劑：指能夠產(chǎn)生滲透壓的物質，包括促滲透劑和促滲透聚合物兩部分，分別適用于初級滲透泵和多室滲透泵。促滲透劑包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等。第49頁/共113頁50小丸包衣脈沖釋藥系統(tǒng)

提供兩種調節(jié)釋藥時間的方法將水溶性聚合物與不溶性、水可滲透的包衣材料混合作用。如纖維素衍生物、丙烯酸樹脂、EudragetRL或EudragetRS型。滲透阻滯材料如脂肪酸酯、脂肪酸鹽、硬脂醇等。在包衣材料中摻入降低包衣膜滲透性的材料，含有溶脹劑的小丸通過降低水內流的速率，從而降低溶脹速率，延長和控制膜破裂時間。第50頁/共113頁51Alza(J&J)公司的OROS

OROS?Push-PullTM系統(tǒng)主要用于不溶性或極易溶性藥物（OROS?DelayedPush-PullTM系統(tǒng)用于制備控釋、緩釋制劑OROS?Muti-LayerPush-PullTM系統(tǒng)用于制備脈沖式或延釋制劑OROS?Push-Stick系統(tǒng)可裝載大劑量的不溶性藥物，制備成脈沖式或延釋制劑OROS?-CT系統(tǒng)用于制備結腸靶向釋藥系統(tǒng)。L-OROS?

系統(tǒng)用于制備含不溶性藥物、多肽或多糖類等親脂性藥物的液體口服滲透泵制劑。國外口服緩控釋制劑技術公司第51頁/共113頁52Elan公司

SODAS（口服固體釋藥系統(tǒng)）為多微粒釋藥系統(tǒng)，控釋藥珠外包衣IPDAS（腸道保護藥物吸收系統(tǒng)）先用聚合物包埋藥物形成微型骨架，然后用控釋半透膜對微型骨架進行包衣Pharmazome(微粒藥物釋放系統(tǒng))每個微粒由不溶性聚合物包埋藥物形成一微型骨架，用噴霧干燥或乳化技術制備

Penwest公司

TIMERx口服控釋系統(tǒng)為多聚糖基質凝膠骨架口服控釋系統(tǒng)

國外口服緩控釋制劑技術公司第52頁/共113頁532.藥用輔料與速釋制劑

口內速釋片是近年來才在國外醫(yī)藥市場上出現(xiàn)的一種新型西藥口服固體制劑，這種劑型的最顯著特點是不需用水送服，服用方便，在口腔內遇到唾液就能夠迅速溶解，給一些吞服功能不好、嬰幼兒及兒童、取水不便的患者提供了便利,具有廣闊的市場前景。近年的趨勢是開發(fā)掩味速溶片，癲癇癥、急性疼痛、心絞痛及失眠癥等疾病都將得益于這些技術。第53頁/共113頁54速釋制劑的常用制備工藝凍干法壓模法直接壓片法濕法壓制法和濕法制粒后壓片法干法制粒直接壓片法第54頁/共113頁55凍干法常用輔料及技術常用輔料技術上市產(chǎn)品聚合物謝勒公司的Zydis技術1.氯雷他定口內速溶片2.葛蘭素-威康公司的止吐藥昂丹司瓊口內速溶片（ZofranODT）3.默克公司的法莫替丁速溶片（PepcidinRapitab）

4.輝瑞公司的吡羅昔康速溶片(FeldeneFast)5.楊森公司的洛哌丁胺速溶片(ImodiumLingual)多糖防塌陷劑絮凝劑滲透促進劑pH值調節(jié)劑芳香劑與甜味劑第55頁/共113頁56法莫替丁口內速溶片（冷凍干燥）處方（g)法莫替丁700.00明膠（藥用級）540.00甘露醇490.90黃原酸膠5.94阿司帕坦135.00薄荷香料72.00第56頁/共113頁57壓模法常用輔料及技術常用輔料技術上市產(chǎn)品結晶/粘合促進劑美國富滋技術公司的閃釋劑量（FlashDose）技術

布洛芬（Nurofen）

載體材料填充劑芳香劑甜味劑第57頁/共113頁58布洛芬口內速釋片處方（％）布洛芬微球34.40絮狀物62.70檸檬酸0.70檸檬香料0.40甩奶油乳香0.30微粉硅膠0.50富馬酸十八酯鈉1.00總量100.00第58頁/共113頁59直接壓片法常用輔料及技術常用輔料技術上市產(chǎn)品微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、纖維素微球、乳糖、赤蘚糖醇、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

法國愛的發(fā)的Flashtab技術

布洛芬對乙酰氨基酚

第59頁/共113頁60掩蓋苦味的常用方法修飾藥物結構利用矯味劑甜味劑、芳香劑、膠漿劑暫時、可逆地麻痹味蕾泡騰劑、薄荷腦（油）包裹藥物第60頁/共113頁61

修飾藥物結構

對藥物進行結構修飾，制成無苦味的前體藥物，在體內經(jīng)生物轉化后釋出原來的藥物發(fā)揮作用，也可制成難溶性的鹽。如紅霉素，可制成紅霉素2-丙酸酯－月桂基硫酸鹽,即依托紅霉素它無味，適合小兒服用，它就是無味紅霉素。但無味紅霉素可損害肝，引起黃疸的機會比紅霉素多。乙酰麥迪霉素、乙酰白酶素也是同一種類型的前體藥物。第61頁/共113頁62修飾藥物結構劉西瑛等用鞣酸作為掩蔽劑，制成大環(huán)內酯類抗生素克拉霉素的顆粒劑，沖服時鞣酸迅速溶解，與克拉霉素生成PH6-8時難溶的鹽，并包圍藥物阻止其繼續(xù)溶解，達到消除苦味的效果。鞣酸用量視藥物溶解性而不同，微溶或難溶性藥物可少用。而且應控制pH值。如克拉毒素呈偏酸性，同時還用碳酸氫鈉調節(jié)pH。第62頁/共113頁63利用矯味劑--甜味劑天然的甜味劑有蔗糖、糖漿（單糖漿、橙皮糖漿、枸櫞糖漿、甘草糖漿、櫻桃糠漿、桂皮糖漿等）。甘油、山梨醇、甘露醇、甜味菊素等也可作甜味劑。合成的甜味劑有糖精鈉、阿司帕坦、甘草酸二鈉。阿司帕坦是二肽糖，其甜度為蔗糖的150-200倍?？捎锰菨{或糖精鈉掩蓋苦味，可再加0.5%谷氨酸鈉來減少殘留苦味，也可加甜味劑和氯化鈉，用甜咸兩味混合掩蓋苦味。藥物的咸味較難掩蓋，一些糖漿對咸味掩蔽能力較好，對服用氯化銨后的不快味道，甘草和復盆子糖漿掩蓋作用較明顯。第63頁/共113頁64利用矯味劑--芳香劑天然芳香劑有提純的揮發(fā)油或芳香制劑，如薄荷油、桂皮油、橙皮油、枸櫞油、茴香油、薄荷水、桂皮水、枸櫞酊、復方豆蔻酊、復方橙皮醑等，動物性香料有麝香。人工合成的有香蕉香精、波蘿香精、桔子香精、桂皮香精、蘋果香精、檸檬香精、櫻桃香精、巧克力香精等。芳香劑主要用于改善制劑的氣味。第64頁/共113頁65利用矯味劑--膠漿劑

常用的有淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊酯、明膠、甲基纖維素等。此外，還有卡拉膠、卡波姆、氧化鎂、氫氧化鋁等膠漿具有粘稠、緩和的性質，減少藥物與味蕾的接觸而矯味。運用于酸味藥物，可減輕酸味澀味的刺激作用。對刺激性藥物可合用甜味劑和膠漿劑。第65頁/共113頁66利用矯味劑--膠漿劑

卡拉膠、卡波姆可用于干混懸劑?？ú肥菐в谢钚贼然囊蚁┗酆衔?，用堿性物質中和時可成鹽，羧基負離子的相互作用可使分子鏈伸展并具有粘性。氧化鎂，氫氧化鋁可在水中形成膠體，有較大的堿性。王林等在克拉霉素混懸型顆粒劑中使用氫氧化鋁作膠漿劑，另加阿司帕坦、糖粉、甘露醇等甜味劑，但由于克拉霉素具有特殊的苦味，其苦味還不足以被掩蓋。第66頁/共113頁67利用矯味劑--膠漿劑

美國輝瑞公司將阿奇霉素與蔗糖、甘露醇、預膠凝淀粉和氧化鎂摻合，以羥丙基纖維溶液制粒，干燥，篩分，加阿司帕坦、櫻桃、香精、奶油味香精、草莓香精，再加硬脂酸鎂后壓片，制成可咀嚼片。據(jù)報道，氧化鎂作膠漿劑可干擾味覺，掩蓋苦味。這里還可加醛糖酸鹽如葡糖酸鈣。如將阿奇霉素與蔗糖、甘露醇、預膠化淀粉和氧化鎂摻合，加阿司帕坦、櫻桃香精、奶油味香精、草莓香精摻合，再加硬脂酸鎂可得到苦味被掩蓋的懸浮液。第67頁/共113頁68暫時、可逆地麻痹味蕾

泡騰劑它用碳酸氫鹽與有機酸（如檸檬酸或酒石酸）加輔料香精或甜味等制成。遇水后生成CO2,CO2溶于水成酸性，能麻痹味蕾而矯味。薄荷腦或薄荷油也有局部麻痹的作用。對苦味鹽類如硫酸鎂合劑可改善苦味、澀味、咸味從而改善患者的順應性。第68頁/共113頁69包裹藥物制備膠囊制備微囊制備微球熔融制粒噴射冷凝制粒制成糖膠片包衣藥物與離子交換樹脂結合環(huán)糊精包合物第69頁/共113頁70制備微囊將固體或液體藥物包裹，提高藥物穩(wěn)定性，防止藥物在胃內失活和對胃的刺激。例1：用明膠作囊材，用單凝聚法制備黃連素微囊，掩蓋了藥物苦味，便于兒童服用。例2：Sjoquist制備了止吐藥瑞莫必利微囊混懸劑(remoxipride）。在水中的溶出度減少而減少口服時對口腔粘膜的刺激，但其釋放特性和生物利用度與膠囊劑對照，均符合要求。第70頁/共113頁71制備微球微球是藥物溶解或分散在高分子材料基質中形成的骨架型微小球狀固體，能達到與微囊類似的效果。例如用聚丙烯酸樹脂Ⅱ號（腸溶）作囊材，采用相分離-凝聚法成功制成克拉霉素微球，掩蓋了藥物苦味，適于兒童服用。第71頁/共113頁72熔融制粒采用低熔點的輔料作為熔合劑，與其他輔料和藥物一起攪拌加熱熔融，藥物粉末被粘結，包封于顆粒中，其不良苦味可被掩蔽。低熔點輔料包括硬脂酸、十八烷醇、聚乙二醇和各種蠟類。第72頁/共113頁73例一

抗?jié)兯廂}酸貝奈克酯不能用常規(guī)方法包衣，故采用熔融法制粒。以微晶纖維素作母核，加熱至混合物熔點以上30℃左右，逐漸加入PEG-6000與藥物的混合物，熔融成藥物層。其外加預膠化淀粉與滑石粉的混合物，熔融制成隔離層，最外層是遮味層，包括氫化蓖麻油、十八烷醇、滑石粉和PEG-4000。第73頁/共113頁74例二

王林等將丙烯酸IV號樹脂溶于95%乙醇后，加至克拉霉素分散于熔融的單硬脂酸甘油酯的混合物，于85-100℃攪拌至乙醇揮發(fā)完。冷卻后粉碎得顆粒。將上述顆粒與甘露醇、可壓性淀粉、阿司帕坦混勻，用HPMC溶液作粘合劑，濕法制粒。所得顆粒劑具有極好的掩蔽苦味效果，但單硬脂酸甘油酯會減慢藥物的體內溶出，有待改進。第74頁/共113頁75例三

上海浦力膜制劑輔料科技合作公司實驗室采用熔融制粒法制備了克拉霉素顆粒劑，苦味得到了很好的掩蓋。經(jīng)含量與溶出度檢測，二者均符合法定標準。制備工藝：混合材料（浦力膜公司研制）加入甜味劑加入藥物、其它添加劑用高分子材料為粘合劑制粒第75頁/共113頁76噴射冷凝

熔融制粒法所得混懸藥物的熔融物可用噴射冷凝制成顆粒劑例一王林等將硬脂酸熔融，在攪拌下依次緩慢加入丙烯酸IV號樹脂及克拉霉素，趁熱將熔融物用噴槍噴入冷水中，取出顆粒，干燥。再與甜味劑、填充劑、粘合劑制粒，所得顆粒劑具有較好的掩蔽苦味的效果。例二

Yajima等采用單硬脂酸甘油酯和丙烯酸樹脂控制藥物釋放的速率和釋放部位，通過改變藥物與這兩種輔料的配比進行控制，得出最佳處方，所得制劑的口味比普通包衣顆粒明顯改善。第76頁/共113頁77制成糖膠片

目前上市的口香糖劑型有尼古丁戒煙劑（Nicorette）。它們以口香糖膠質作為主要賦形劑，是可咀嚼的固體制劑，但不能吞服。它們既能治口腔病，又可經(jīng)口腔粘膜吸收或咽下溶解或分散的藥物治療全身性疾病。國內邱岳等制備了苯海拉明的口香糖劑型。第77頁/共113頁78包衣

包衣是掩蓋藥物苦味的最常用方法，它是在固體藥物表面上包以適當?shù)囊聦?。常用的薄膜包衣材料丙烯酸樹脂系列產(chǎn)品羥丙基纖維素（HPC）系列產(chǎn)品乙基纖維素（EC）羥丙甲纖維素（HPMCP）系列產(chǎn)品醋酸酞酸纖維素（CAP）聚乙二醇（PEG）系列產(chǎn)品聚維酮（PVP）系列產(chǎn)品

第78頁/共113頁79例一

有時可用包衣劑的混合物進行包衣。如抗膽堿藥溴丙胺太林顆粒劑包衣時，如選Pharmacoat包衣掩蓋苦味，則必須使用大量包衣材料才能達到完全包衣達到目的，而用一種新的腸溶衣材料酞酸羥丙甲纖維素酯（HPMCP）則會使有效組分在胃液中的正常釋放受到障礙。經(jīng)試驗選取用HPMCP（HP—50）與Pharmacoat606的配比為7：3的包衣材料，可使溶出2.3%的溴丙胺太林所需時間延長為45秒，從服藥后至感到苦味所需時間為44秒（此時間大于30秒，即不會感覺苦味），顆粒在摸擬胃液中溶出75%所需時間為19分鐘，這些都符合臨床要求。第79頁/共113頁80例二

無味撲熱息痛顆粒劑（0.3g/2g、0.1g/g)是上海浦力膜制劑輔料科技合作公司研制的四類新藥，現(xiàn)已批準生產(chǎn)。該顆粒劑采用熔融法并結合包衣法制備，很好地掩蓋了撲熱息痛的苦味，又獲得了令人滿意的溶出效果，與市售進口的乙酰氨基酚顆粒劑相比，溶出有明顯的優(yōu)勢。第80頁/共113頁81例三Sugao等用氫化油和表面活性劑的混合物作包衣液，采用流化床法對抗心律失常藥鹽酸茚洛秦微粒進行包衣，包衣后用蜂蠟加熱處理，加熱溫度比衣層的熔融溫度稍高，使表面活性劑在包衣中重新分布，這樣藥物溶化后能均勻擴散進入包衣層，有利于藥物的溶出，保證了生物利用度，又能有效地掩蓋藥物的苦味。第81頁/共113頁82撲熱息痛顆粒劑（0.3g/2g）溶出度測定結果結果：選用熔融材料、包衣材料、4號丙烯酸樹脂及HPMC混合，溶出較佳。第82頁/共113頁83撲熱息痛顆粒劑（0.1g/g)溶出度測定結果結果：選用熔融材料、包衣材料、4號丙烯酸樹脂及HPMC混合，溶出較佳。第83頁/共113頁84

藥物與離子交換樹脂結合

藥物與離子交換樹脂可制成樹脂復合物延緩藥物在胃腸道中的釋放而配制固體或液體的控釋制劑。在速釋制劑中也可利用這一技術掩蓋苦味。藥物如果具有酸性和堿性，可與離子交換樹脂形成離子鍵而固定于樹脂內部。在口腔內樹脂顆粒停留時間短，口內唾液流量較少，離子濃度很低，藥物就不易釋放，而使其苦味大大減弱。如果藥樹脂混懸劑進入胃腸道，在胃腸道豐富的鈉、鉀離子或氯離子環(huán)境中，就會使藥物溶出而產(chǎn)生藥效。第84頁/共113頁85例一

宋斌梅等用離子交換樹脂將中樞性鎮(zhèn)痛藥鹽酸曲馬多制成藥樹脂混懸劑。鹽酸曲馬多具有苦味，一般要求口服。作者選用靜態(tài)交換法制備藥樹脂，操作簡單，設備要求低，但樹脂用量較大。此法適用于制備極細粒徑的速釋藥樹脂混懸劑。所得樹脂速釋混懸劑穩(wěn)定，口味好，釋放迅速，在pH1.2的HCL溶液中比普通膠囊劑溶出快。第85頁/共113頁86例二

卡波姆是高分子聚合物聚丙烯酸，可用來掩蓋紅霉素和克拉霉素的苦味，其機制是大環(huán)內酯的氨基與高分子量的聚丙烯酸形成離子鍵，CLAR++R-COOˉ→R-OˉCLAR+，口服后胃內的陽離子可置換聚合物上的藥物而使藥物被利用。R-OˉCLAR++H+或Na+→CLAR++R-COOH或R-COONa可在水或水醇混合物中將一定比例的藥物和聚合物溶解或形成漿狀，制備藥物—卡波姆復合物。第86頁/共113頁87

用酞酸羥丙甲纖維素酯（HPMCP）HP—55可使混懸劑穩(wěn)定性、掩蓋苦味和生物利用度都得到良好結果。人體生物利用度試驗表明血藥水平與常規(guī)固體劑型相當。有人用聚甲基丙烯酸離子交換樹脂制備了美沙比林（抗組胺藥）、右美沙芬（鎮(zhèn)痛、止咳藥）、麻黃堿（平喘藥）和偽麻黃堿（支氣管擴張藥）的高效價含藥樹脂，藥物的苦味明顯減少。第87頁/共113頁88

如用4：1的乙基纖維素、羥丙甲纖維素混合物包衣可進一步減少苦味。將包衣的含藥樹脂制成咀嚼片后仍保持掩蓋苦味的效果。體外釋放研究表明未包衣的含藥樹脂能立即完全的釋出藥物。從包衣的含藥樹脂釋藥則隨包衣的程度而異。小鼠和大鼠的LD50測定，及人尿排泄量的測定，表明藥物在體內可被利用。第88頁/共113頁89環(huán)糊精包合物環(huán)糊精是6-14個吡喃式α-d-葡萄糖單元所構成的環(huán)狀多糖。環(huán)狀六糖為α-環(huán)糊精，環(huán)狀七糖為β-環(huán)糊精（β-CD），環(huán)狀八糖為г-環(huán)糊精。三者的構型都是圓錐狀。環(huán)糊精內腔具有憎水性，能和大多數(shù)有機化合物以1：1的比例結合成包合物，從而在化學上顯示出特殊的性質。在醫(yī)藥方面可增加藥物的溶解度、穩(wěn)定性、并降低揮發(fā)性。包合物可以增加藥物的生物利用度，減少藥物的刺激性，使液態(tài)藥物粉末化。第89頁/共113頁90人們將藥物制成β-環(huán)糊精包合物來掩蓋藥物的苦味。為了將藥物制成包合物，藥物分子量（100-400）、分子中的原子數(shù)（大于5個）、分子中的環(huán)系數(shù)目（小于5個）都有一定要求，藥物在水中的溶解度要求低于10g/L，熔點低于250℃。第90頁/共113頁91例一：雷尼替丁包合物

如H2拮抗劑鹽酸雷尼替丁已制成β-環(huán)糊精包合物。為掩蓋其不良臭味，可用包衣、樹脂吸附等方法。侯曙光等利用在酸性和堿性環(huán)境中雷尼替丁以不同狀態(tài)存在，制成的包合物能掩蓋其臭味，還可調節(jié)釋藥速度，可制成片劑或膠囊，供患者使用。第91頁/共113頁92例二

劉西瑛對非麻醉性鎮(zhèn)咳藥磷酸苯丙哌林（benproperinephosphate）進行了研究，該藥實驗性鎮(zhèn)咳作用較磷酸可待因強2-4倍。由于具有使口腔粘膜麻木的副作用，多制成包衣片（糖衣片、薄膜衣片）和膠囊劑，限制了制劑的開發(fā)和廣泛應用。制成環(huán)糊精包合物后，消除了粘膜麻木的副作用，已開發(fā)了顆粒劑（商品名“哌欣”），并研制了泡騰片等。第92頁/共113頁93包合物在中成藥方面的應用（一）如貫黃感冒沖劑，將中藥提取液的濃縮液的β-環(huán)糊精包合后，噴霧干燥得到的β-環(huán)糊精包合物。制成的無糖顆粒劑，與含糖沖劑相比，溶解性好、防潮、能除去苦味，并提高療效。適用于糖尿病、高血脂、肥胖癥患者，但本法制備包合物時包合率較低。四神茶劑制成β-環(huán)糊精包合物可掩蓋不良氣味，減少揮發(fā)性成分的損失，保證療效。第93頁/共113頁94包合物在中成藥方面的應用（二）鹽酸黃連素主要用于治療腸道感染。但其味極苦，在腸道中吸收很少，影響其生物利用度，劉映麓等用-環(huán)糊精包合鹽酸黃連素，從而掩蓋其苦味，改善口感。得出包合的最佳工藝條件：β-環(huán)糊精與鹽酸黃連素的比例為8：1，加水量與β-環(huán)糊精加鹽酸黃連素的比例為1.2：1；包合時間為40min認為用膠體磨法制備包合物，簡單實用，適合生產(chǎn)。本草蒜素液的氣味不佳、胃腸道刺激性及穩(wěn)定性可用β-環(huán)糊精包合物加以改善。第94頁/共113頁953.藥用輔料與中藥制劑現(xiàn)代化

中藥制劑均存在著一定的傳統(tǒng)制劑的缺點，如劑量大、外觀差、見效慢、療效有時不顯著等。近年來經(jīng)過制藥工作者努力，除注射劑外已逐步開發(fā)出療效好、劑量小、口服方便的新劑型和新品種。如微丸，滴丸，薄膜包衣片、無糖顆粒劑、分散劑、速釋劑、凝膠型敷劑等。第95頁/共113頁96（1）中藥片劑

中藥片劑已從糖衣片逐步改成薄膜衣片，為此，對片芯質量的提高，進行了研究，并展開了中藥全浸膏片、中藥分散片、速溶片的研究與產(chǎn)業(yè)化。目前，薄膜包衣技術的普及與應用均取得了較大的成績，并使制劑質量得到了提高。第96頁/共113頁97（2）中藥軟膠囊劑

中藥軟膠囊劑的研究也已起步,軟膠囊原是適宜灌裝油性的液狀藥物。但在內容物配方中加硅膠或二氧化硅,可克服高含水量內容物對膠殼的影響,使軟膠囊保持穩(wěn)定。第97頁/共113頁98（3）滴丸

劑量小的藥物適宜將有效部位制備成滴丸劑。其制備工藝簡單，系將固體或液體藥物與基質一起加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中形成小丸。已有復方丹參滴丸、蘇冰滴丸、滿山紅滴丸、牡荊油滴丸、速效救心丸等大量生產(chǎn)。劑量小的中藥有效部位可制成口腔粘膜用膜劑，具有一定優(yōu)點。第98頁/共113頁