各類(lèi)抗生素合理應(yīng)用

內(nèi)容合理用藥評(píng)價(jià)及PK/PD理論各類(lèi)抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用抗生素的聯(lián)合應(yīng)用第1頁(yè)，共53頁(yè)。合理用藥的標(biāo)準(zhǔn)合理用藥的標(biāo)準(zhǔn)有五條（5R）：正確的患者；正確的藥物；正確的劑量；正確的用法；正確的時(shí)間。第2頁(yè)，共53頁(yè)。臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)是否符合指導(dǎo)原則更改或繼續(xù)使用是否有臨床分析是否做到有樣必采是否考慮PK/PD參數(shù)的要求是否考慮患者生理、病理的因素是否進(jìn)行炎癥指標(biāo)的動(dòng)態(tài)觀察第3頁(yè)，共53頁(yè)。PK/PD——

指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論方案時(shí)間濃度組織體液感染部位毒理抗菌作用A

UC藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)第4頁(yè)，共53頁(yè)。PK/PD的主要參數(shù)‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC第5頁(yè)，共53頁(yè)。⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥嚴(yán)重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時(shí)各種因素對(duì)其吸收的影響。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PK第6頁(yè)，共53頁(yè)。⑵根據(jù)藥物的分布特點(diǎn)選藥不同的抗菌藥其分布特點(diǎn)不同，不同部位的感染應(yīng)選擇相應(yīng)部位藥物濃度高的抗菌藥。腦膜炎青霉素G、SD、第三代頭孢骨 克林、林可、磷、氧氟、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉胎兒循環(huán)氨基糖苷類(lèi)、氯霉素、磺胺類(lèi)（不用）第7頁(yè)，共53頁(yè)。⑶根據(jù)藥物的排泄特點(diǎn)選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等，尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍以上。第8頁(yè)，共53頁(yè)。根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥-PD抗菌活性最低抑菌濃度、最低殺菌濃抗菌譜

優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥物對(duì)感染病原體抗菌活性第9頁(yè)，共53頁(yè)。PAE(抗生素后效應(yīng))：系指細(xì)菌與抗菌藥短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降到低于最低抑菌濃度（MIC）或消除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。

PAE成為設(shè)計(jì)給藥方案新的參考依據(jù)之一

MIC、MBC的缺點(diǎn)（缺憾）：

不能說(shuō)明殺菌活性的持續(xù)時(shí)間，也不能提供是否有抗生素接觸后產(chǎn)生的持續(xù)抑制作用第10頁(yè)，共53頁(yè)。抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類(lèi)及抗菌藥物特點(diǎn)制訂根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥第11頁(yè)，共53頁(yè)。內(nèi)容合理用藥評(píng)價(jià)及PK/PD理論各類(lèi)抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用抗生素的聯(lián)合應(yīng)用第12頁(yè)，共53頁(yè)。青霉素類(lèi)的分類(lèi)青霉素和芐星青霉素耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林廣譜青霉素：包括氨芐青霉素（氨芐青霉素和羥氨芐青霉素、阿莫西林等）抗假單胞菌青霉素（羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素或哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林）第13頁(yè)，共53頁(yè)。青霉素和芐星青霉素1、窄譜：革蘭陽(yáng)性球菌、嗜血桿菌屬和致病螺旋體；2、不耐酸、不耐酶，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對(duì)其高度耐藥；3、腎小管分泌排泄，丙磺舒、磺胺藥、阿司匹林可與該藥競(jìng)爭(zhēng)而延緩其排泄；第14頁(yè)，共53頁(yè)。耐酶青霉素1、耐酶、耐酸；2、窄譜；3、限用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染；4、組織滲透性好，能穿過(guò)胎盤(pán)，氟氯西林能滲入骨組織，但均難以透過(guò)血腦屏障。第15頁(yè)，共53頁(yè)。廣譜青霉素類(lèi)

（1）廣譜、不耐酶、對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效（2）對(duì)腸桿菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素，對(duì)梭狀芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬和腦膜炎球菌的作用與青霉素相似，對(duì)多數(shù)克雷伯菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌和脆弱類(lèi)桿菌耐藥第16頁(yè)，共53頁(yè)?？辜賳伟嗝顾仡?lèi)

（1）廣譜、不耐酶、對(duì)銅綠假單胞菌有效，主要用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌所致感染（2）抗菌活性比較：氧哌嗪青霉素＞呋芐青霉素＞替卡西林＞羧芐青霉素。因?yàn)轸绕S青霉素為雙鈉鹽，大劑量應(yīng)用時(shí)可能加重心衰或引起低鉀血癥（3）替卡西林在腦膜炎病人的腦脊液中的濃度可達(dá)血藥濃度的30％－50％（4）氧哌嗪青霉素與氨基糖苷類(lèi)合用對(duì)銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細(xì)菌有協(xié)同作用第17頁(yè)，共53頁(yè)。青霉素類(lèi)的特點(diǎn)1、繁殖期殺菌劑，作用強(qiáng)、毒性低。2、作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，人的細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，對(duì)人類(lèi)的毒副反應(yīng)小。3、時(shí)間依賴(lài)性殺菌劑，其殺菌作用主要取決于血與組織中藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間，而與藥物峰濃度關(guān)系不大．該組藥物應(yīng)用原則是縮短用藥間隔、減少每次用量、使血藥濃度在24h有60％時(shí)間超過(guò)MIC．CSF濃度高第18頁(yè)，共53頁(yè)。青霉素應(yīng)用注意事項(xiàng)過(guò)敏試驗(yàn)必做結(jié)合過(guò)敏史頭孢類(lèi)給藥速度嬰幼兒不主張肌注給藥對(duì)靜止期細(xì)菌幾無(wú)抑制作用第19頁(yè)，共53頁(yè)。頭孢菌素類(lèi)的特點(diǎn)及合理應(yīng)用

1、頭孢菌素類(lèi)為殺菌劑2、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

3、按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同而分為一、二、三、四代4、頭孢菌素對(duì)β—內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性比青霉素類(lèi)高，抗菌譜比青霉素類(lèi)廣，作用也比青霉素類(lèi)強(qiáng)第20頁(yè)，共53頁(yè)。第一代頭孢菌素的特點(diǎn)1、對(duì)G+

菌抗菌作用優(yōu)于第二代與第三代頭孢菌素。2、抗陰性桿菌作用較弱。3、對(duì)綠膿桿菌與厭氧菌無(wú)效。4、某些一代品種有不同程度的腎毒性。5、第一代：頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒。第21頁(yè)，共53頁(yè)。第二代頭孢菌素的特點(diǎn)1、第二代頭孢菌素的抗菌譜較第一代有所擴(kuò)大,抗陰性桿菌活性加強(qiáng)2、對(duì)G+

菌稍遜于第一代頭孢菌素，而比三代頭孢菌素強(qiáng)3、對(duì)厭氧菌有一定作用5、對(duì)綠膿桿菌無(wú)效6、第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特。第22頁(yè)，共53頁(yè)。三代頭孢菌素特點(diǎn)1、廣譜抗菌譜，有強(qiáng)大抗陰性桿菌作用，明顯超過(guò)一代與二代頭菌素2、對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌作用不如一代和某些二代頭孢菌素3、對(duì)綠膿桿菌與厭氧菌有不同程度抗菌作用4、體內(nèi)分布較廣，組織通透性較好第23頁(yè)，共53頁(yè)。第三代頭孢菌素比較頭孢他啶CAZ頭孢三嗪CTRX頭孢噻肟CTX頭孢哌酮CPZ靜注1g后血藥高峰濃度（mg/L）102150102153半衰期（hr）1.7821.7蛋白結(jié)合率（%）10-179535-4590抗腸桿菌科+++++~++++++++抗銅綠假單胞菌++++++++++抗G+菌*—++++—厭氧菌—+++排泄腎肝、膽體內(nèi)代謝和腎肝、膽組織濃度高部位骨、腹腔、皮膚、CSF皮膚、CSF、肝、膽、腹水骨、CSF肝、膽、子宮、副鼻竇影響菌群+++++++出血傾向±+±+對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性耐耐耐不耐第24頁(yè)，共53頁(yè)。第四代頭孢菌素

1、抗菌譜比第三代頭孢菌素更廣，對(duì)G+

菌的殺菌活性明顯地強(qiáng)于第三代頭孢菌素2、對(duì)β內(nèi)酰胺酶比第三代頭孢菌素更穩(wěn)定3、對(duì)厭氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定。

第25頁(yè)，共53頁(yè)。一～四代頭孢抗菌活性比較頭孢分類(lèi)抗菌活性

對(duì)G＋菌對(duì)G－菌第一代＋＋＋＋＋第二代＋＋＋＋＋第三代＋＋＋＋第四代＋＋＋＋＋＋

第26頁(yè)，共53頁(yè)。頭孢菌素類(lèi)藥物的注意事項(xiàng)

1、防止過(guò)敏反應(yīng)：與青霉素類(lèi)藥物有交叉過(guò)敏現(xiàn)象（10％左右），對(duì)頭菌素過(guò)敏者中90％對(duì)青霉素過(guò)敏；對(duì)青霉素過(guò)敏者中5％－10％對(duì)頭孢菌素過(guò)敏。2、可能引起二重感染，用藥期間出現(xiàn)腹瀉，考慮偽膜性腸炎之可能，須及時(shí)停藥，并給予相應(yīng)的治療。3、注射溶液要現(xiàn)配現(xiàn)用，不能與NaHCO3等堿性液體混裝在一個(gè)容器內(nèi)第27頁(yè)，共53頁(yè)。單環(huán)類(lèi)β內(nèi)酰胺抗生素

氨曲南抗菌譜狹窄，僅對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)于病原菌未明的嚴(yán)重感染，不能排除革蘭陽(yáng)性菌或厭氧菌混合感染時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用，不宜單獨(dú)用作肺炎的經(jīng)驗(yàn)療法不良反應(yīng)少而輕微，無(wú)出血反應(yīng)、無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，也無(wú)腎臟毒性，本品與青霉素和頭孢菌素類(lèi)藥物無(wú)交叉過(guò)敏反應(yīng)，二重感染發(fā)生率明顯地低于第二～四代頭孢菌素

第28頁(yè)，共53頁(yè)。

碳青霉烯類(lèi)

亞胺培南／西司他丁鈉抗菌譜極廣，抗菌活性極強(qiáng)，對(duì)絕大多數(shù)酶都穩(wěn)定主要適用于醫(yī)院內(nèi)獲得性重度耐藥菌感染，尤其是免疫缺陷患者或需氧菌與厭氧菌混合感染者與青霉素和頭孢菌素之間有一定的交叉過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物過(guò)敏者慎用老年人、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腎功能不全或伴有其他可誘發(fā)癲癇因素的患者慎用.腎功能減退，應(yīng)調(diào)整劑量第29頁(yè)，共53頁(yè)。喹諾酮類(lèi)藥物1、化學(xué)合成抗菌藥2、抑制細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，使DNA不能控制mRNA和蛋白質(zhì)的合成。屬于殺菌劑。3、分三代第一代：抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，已少用。第二代：抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)革蘭陰性桿菌有效，用于腸道和泌尿道感染的治療。主要有吡哌酸第三代：抗菌譜廣，體內(nèi)分布廣泛，組織濃度高；消除半減期長(zhǎng)；每日僅需給藥1～2次，使用方便，尤其對(duì)革蘭陰性桿菌抗菌活性強(qiáng)，對(duì)結(jié)核桿菌具有一定抗菌作用，可作為二線(xiàn)抗結(jié)核藥物。

第30頁(yè)，共53頁(yè)。第三代抗菌譜增大，對(duì)革蘭陰性菌作用增強(qiáng)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌也有抗菌作用。包括諾氟沙星(氟哌酸)、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等。臨床上可用于各種感染的治療。第31頁(yè)，共53頁(yè)。喹諾酮:安全性與耐受性皮膚:光毒,

潮紅(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)CNS:眩暈

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中風(fēng)(LOM),

頭痛(GAT4%)Heart:QT間期延長(zhǎng)(SPX,GRX)胃腸道：

惡心(GAT8%,LVX1.3%),

腹瀉(GAT4%)第32頁(yè)，共53頁(yè)。用藥注意事項(xiàng)不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于16歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類(lèi)、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。第33頁(yè)，共53頁(yè)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素1、作用機(jī)理：作用于細(xì)菌細(xì)胞核糖體50S亞單位，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成2、快效抑菌劑，抗菌譜窄，但比青霉素略廣，主要為G+

菌，對(duì)G-菌作用較差，易形成耐藥性3、治療支原體和衣原體感染，是治療軍團(tuán)菌感染的首選藥物4、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素第34頁(yè)，共53頁(yè)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素不良反應(yīng)(1)肝毒性主要表現(xiàn)為膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復(fù)。

(2)局部刺激不宜肌內(nèi)注射，靜脈滴注可引起靜脈炎，故滴注液宜稀(<0．1％)，滴入速度不宜過(guò)快。

(3)胃腸道反應(yīng)

（4）可抑制茶堿的代謝。聯(lián)合應(yīng)用，可致茶堿中毒，甚至死亡第35頁(yè)，共53頁(yè)。

氨基糖苷類(lèi)抗生素抗菌機(jī)理：主要為通過(guò)阻止mRNA與核糖體的結(jié)合，阻斷敏感菌蛋白質(zhì)的合成抗菌譜主要G-菌，對(duì)多數(shù)需氧G-桿菌和少數(shù)耐藥的金葡菌有較強(qiáng)的抗菌活性，部分品種對(duì)結(jié)核分枝桿菌及其它枝桿菌屬也有較好的抗菌活性

劑量或濃度依賴(lài)型抗感染藥物，殺菌作用與藥物的峰濃度有關(guān)，具有首次接觸效應(yīng)和抗生素的后效應(yīng)，可每日給藥1次

第36頁(yè)，共53頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)抗生素變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較低：用藥前不必常規(guī)作皮試（鏈霉素除外）與β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合應(yīng)用常常獲得協(xié)同作用：青霉素和頭孢菌素類(lèi)作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，使氨基糖苷類(lèi)易于進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，與核糖體結(jié)合而發(fā)揮其抗菌作用耳、腎毒性較大，對(duì)神經(jīng)肌肉有阻滯作用，不宜用于老年人、嬰幼兒和孕婦神經(jīng)肌肉阻滯（CAP及肺Ca慎用）第37頁(yè)，共53頁(yè)。氨基糖苷類(lèi)抗生素與強(qiáng)利尿藥(如呋塞米等)聯(lián)用可加強(qiáng)耳毒性。與其他有耳毒性的藥物(如紅霉素等)聯(lián)合應(yīng)用，耳中毒的可能加強(qiáng)。與頭孢菌素類(lèi)第1-2代聯(lián)合應(yīng)用，可致腎毒性加強(qiáng)。右旋糖酐可加強(qiáng)本類(lèi)藥物的腎毒性。本類(lèi)藥物與堿性藥(如碳酸氫鈉、氨茶堿等)聯(lián)合應(yīng)用，抗菌效能可增強(qiáng)，但同時(shí)毒性也相應(yīng)增強(qiáng)，必須慎重。第38頁(yè)，共53頁(yè)。肽類(lèi)抗生素的特點(diǎn)及合理應(yīng)用

糖肽類(lèi)抗生素被認(rèn)為是治療MRSA感染的唯一有肯定療效的抗感染藥物萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧、多屬于多肽類(lèi)抗生素屬于殺菌劑，抗菌譜窄、抗菌作用強(qiáng)，臨床療效確切，但腎毒性明顯。因此臨床上一般不作為首選藥物，只有當(dāng)敏感菌引起嚴(yán)重感染，特別是對(duì)其他藥物耐藥時(shí)才考慮應(yīng)用第39頁(yè)，共53頁(yè)。不良反應(yīng)與預(yù)防不良反應(yīng):①耳毒性（耳鳴至耳聾）；②腎毒性（損傷腎小管）；③變態(tài)反應(yīng)如藥物熱、皮疹、瘙癢、紅人綜合癥；④其他：血栓性靜脈炎，口腔異味，粒細(xì)胞減少等。預(yù)防：①臨床密切觀察；②監(jiān)測(cè)血藥濃度以控制其峰濃度；③靜脈滴注給藥，1克藥物溶于500ml液體內(nèi)，滴注1小時(shí)以上；④藥物療程不超過(guò)10～14天。第40頁(yè)，共53頁(yè)。林可霉素和克林霉素作用機(jī)制同紅霉素。林可霉素與克林霉素的抗菌譜相同，有完全交叉耐藥性，后者作用比前者強(qiáng)4～8倍。二藥對(duì)金葡萄（包括產(chǎn)酶株）、表葡萄、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具抗菌活性。白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、奴卡菌大多數(shù)對(duì)之敏感。各種厭氧菌及大多數(shù)放線(xiàn)菌也對(duì)之敏感。所有G—菌及腸球菌均對(duì)之耐藥。第41頁(yè)，共53頁(yè)。內(nèi)容合理用藥評(píng)價(jià)及PK/PD理論各類(lèi)抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用抗生素的聯(lián)合應(yīng)用第42頁(yè)，共53頁(yè)。聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。但不合理的聯(lián)合用藥，不僅不能達(dá)到上述目的，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。第43頁(yè)，共53頁(yè)。

(1)聯(lián)合用藥的指征①病因不明的嚴(yán)重感染，用單一藥物難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染等。③長(zhǎng)期使用一種抗菌藥，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥者如治療結(jié)核病常用鏈霉素＋異煙肼。第44頁(yè)，共53頁(yè)。④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時(shí)如：青霉素＋SD治療流行性腦脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹諾酮類(lèi)治療骨髓炎。⑤單一抗菌藥不能有效控制的感染如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染。第45頁(yè)，共53頁(yè)。⑥為了防止二重感染在使用廣譜抗生素的同時(shí)常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機(jī)會(huì)。⑦為了減少不良反應(yīng)如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯(lián)合治療深部真菌感染時(shí)，可使前者用量減少，從而減少毒性反應(yīng)。第46頁(yè)，共53頁(yè)。(2)聯(lián)合用藥的注意事項(xiàng)①聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意藥物之間的理化性質(zhì)、藥效學(xué)，藥動(dòng)學(xué)之間的配伍禁忌與相互作用②聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，且一般二藥聯(lián)合