免疫缺陷與移植免疫

一、概述

免疫缺陷病（immunodeficiencydisease,IDD）：

是由于遺傳因素或其他多種原因造成免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損傷而導(dǎo)致免疫成分缺失，免疫功能障礙所引起的臨床綜合征

第一頁，共58頁。第二頁，共58頁。第三頁，共58頁。分類：病因原發(fā)性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）獲得性免疫缺陷?。╝cquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）

第四頁，共58頁。IDD特點(diǎn)：感染：反復(fù)、慢性和難以控制的感染體液免疫缺陷者常對細(xì)菌，特別是化膿菌易感。細(xì)胞免疫缺陷患者對病毒、真菌和胞內(nèi)寄生菌原蟲易感。自身免疫、超敏反應(yīng)和炎癥性病腫瘤：

100-300倍

淋巴系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率極高遺傳傾向性：

1/3左右為常染色體隱性遺傳，1/5為X性聯(lián)隱性遺傳第五頁，共58頁。原發(fā)性免疫缺陷病

（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）

PIDD又稱為先天性免疫缺陷?。╟ongenitalimmunodeficiencydisease,CIDD）,是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異常或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。

第六頁，共58頁。干細(xì)胞髓樣祖細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞粒細(xì)胞前體細(xì)胞吞噬細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞成熟B細(xì)胞成熟T細(xì)胞漿細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞網(wǎng)狀組織發(fā)育不全白細(xì)胞黏附缺陷慢性肉芽腫病Chediak-Higashi綜合征過氧化物酶缺陷X連鎖無丙種球蛋白血癥DiGeorge綜合征重癥聯(lián)合免疫缺陷Wiskott-Aldrich綜合征X連鎖高IgM選擇性高IgA缺陷cd3g,e

鏈缺乏IL-2R缺乏第七頁，共58頁。一、T、B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷性疾病干細(xì)胞髓樣祖細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞粒細(xì)胞前體細(xì)胞吞噬細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞成熟B細(xì)胞成熟T細(xì)胞漿細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞cd3g,e

鏈缺乏IL-2R缺乏第八頁，共58頁。一、T、B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷性疾病干細(xì)胞髓樣祖細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞粒細(xì)胞前體細(xì)胞吞噬細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞成熟B細(xì)胞成熟T細(xì)胞重癥聯(lián)合免疫缺陷網(wǎng)狀組織發(fā)育不全粒細(xì)胞前體細(xì)胞成熟T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞干細(xì)胞髓樣祖細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞吞噬細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞成熟B細(xì)胞漿細(xì)胞第九頁，共58頁。二、以抗體缺陷為主的免疫缺陷病干細(xì)胞髓樣祖細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞粒細(xì)胞前體細(xì)胞吞噬細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞成熟B細(xì)胞成熟T細(xì)胞漿細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞X連鎖無丙種球蛋白血癥患兒血清中各類Ig皆很低或測不出。第十頁，共58頁。二、以抗體缺陷為主的免疫缺陷病干細(xì)胞髓樣祖細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞粒細(xì)胞前體細(xì)胞吞噬細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞成熟B細(xì)胞成熟T細(xì)胞漿細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞X連鎖高IgM選擇性高IgA缺陷常見的低丙種球蛋白血癥，患者體內(nèi)IgG和IgA水平降低，IgM正常，伴有B細(xì)胞正常。患者反復(fù)感染、自身免疫病、淋巴組織增生和肉芽腫病。第十一頁，共58頁。三、吞噬細(xì)胞干細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞成熟B細(xì)胞成熟T細(xì)胞漿細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞髓樣祖細(xì)胞粒細(xì)胞前體細(xì)胞吞噬細(xì)胞白細(xì)胞黏附缺陷慢性肉芽腫病Chediak-Higashi綜合征過氧化物酶缺陷第十二頁，共58頁。四、補(bǔ)體缺陷特點(diǎn)：病因明確，補(bǔ)體系統(tǒng)固有成分、調(diào)節(jié)蛋白和受體異常免疫復(fù)合物沉積第十三頁，共58頁。遺傳性血管神經(jīng)水腫特點(diǎn)：皮膚和粘膜水腫C1INH（絲氨酸蛋白酶抑制劑）基因異常C1INH缺失第十四頁，共58頁。編碼糖基磷脂酰肌醇基因PIGA缺失陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿：DAF缺陷DAF缺失紅細(xì)胞破壞X第十五頁，共58頁。編碼糖基磷脂酰肌醇基因PIGA缺失陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿：MIRL缺陷MIRL缺陷紅細(xì)胞破壞X第十六頁，共58頁。獲得性免疫缺陷病

（acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）AIDD是后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾?。┓歉腥拘砸蛩貝盒阅[瘤障礙。營養(yǎng)不良：醫(yī)源性免疫缺陷感染

人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）對人類危害最大的是感染HIV后繼發(fā)的獲得性免疫缺陷綜合征（acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS）。

第十七頁，共58頁。HIV結(jié)構(gòu)第十八頁，共58頁。2、HIV的致病機(jī)制（1）HIV入侵免疫細(xì)胞機(jī)制：CD4+T、單核/巨噬、DC、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞gp120與CD4結(jié)合，形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4復(fù)合物。暴露出被其掩蓋的gp41。gp41與細(xì)胞膜相互作用使病毒核心進(jìn)入靶細(xì)胞第十九頁，共58頁。(2)HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制CD4+T細(xì)胞：HIV直接殺傷靶細(xì)胞：病毒囊膜糖蛋白插入細(xì)胞膜或病毒顆粒以出芽方式從細(xì)胞釋放抑制細(xì)胞膜磷脂合成，影響細(xì)胞膜功能；感染HIV的CD4+T細(xì)胞表面表達(dá)gp120分子,與周圍未感染細(xì)胞的CD4分子結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞融合或形成多核巨細(xì)胞，加速細(xì)胞死亡；病毒增殖時產(chǎn)生大量未整合的病毒DNA及核心蛋白分子在胞質(zhì)內(nèi)大量積聚，HIV感染并損傷骨髓CD34+前體細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞第二十頁，共58頁。HIV間接殺傷靶細(xì)胞：HIV誘導(dǎo)感染細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性細(xì)胞因子，并抑制正常細(xì)胞生長因子的作用HIV誘生特異性CTL或抗體，通過特異性細(xì)胞毒作用或ADCC效應(yīng)殺傷HIV感染的CD4細(xì)胞HIV編碼產(chǎn)物有超抗原樣作用，可引起表達(dá)TCRV鏈的CD4+T細(xì)胞死亡HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：激活鈣通道而使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，gp120與CD4分子交聯(lián)，促使靶細(xì)胞表達(dá)Fas分子，HIV附屬基因編碼的tat蛋白可增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞對Fas/FasL效應(yīng)的敏感性第二十一頁，共58頁。B細(xì)胞：多種自身抗體及及Th細(xì)胞對B細(xì)胞的輔助能力降低巨噬細(xì)胞：損傷其趨化、黏附和殺菌功能，減少細(xì)胞表面MHCII類分子表達(dá)，使其抗原提呈能力下降樹突狀細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞是HIV感染的重要靶細(xì)胞和病毒的庇護(hù)所NK細(xì)胞：分泌IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子的能力下降第二十二頁，共58頁。(3)HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制表位序列變異與免疫逃逸：HIV抗原表位可頻繁發(fā)生變異，樹突狀細(xì)胞與免疫逃逸：樹突狀細(xì)胞表面的DC-SIGN高親和力地與gp120結(jié)合，使樹突狀細(xì)胞能完整地包裹病毒顆粒潛伏感染與免疫逃逸：可不斷復(fù)制，也可進(jìn)入潛伏狀態(tài)（表面并不表達(dá)HIV蛋白）第二十三頁，共58頁。HIV感染過程及免疫反應(yīng)第二十四頁，共58頁。HIV感染過程及免疫反應(yīng)第二十五頁，共58頁。3、HIV誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制體液免疫應(yīng)答：中和抗體、抗P24殼抗體、抗gp120抗體細(xì)胞免疫應(yīng)答CD8+Ｔ細(xì)胞：CTL效應(yīng)CD4+Ｔ細(xì)胞：分泌細(xì)胞因子、參與體液、細(xì)胞免疫第二十六頁，共58頁。AIDS臨床特點(diǎn)機(jī)會感染：它是病人致死的重要原因之一。惡性腫瘤：這也是艾滋病病人常見的死亡原因。神經(jīng)系統(tǒng)異常：約有1/3的AIDS患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾免疫學(xué)檢測：核心抗原p24、抗HIV抗體和CD4計數(shù)和CD4/CD8比例第二十七頁，共58頁。免疫缺陷病的治療原則抗感染免疫重建:干細(xì)胞移植基因治療：導(dǎo)入外源性基因序列免疫制劑：Ig、CK

第二十八頁，共58頁?！窘虒W(xué)目的與要求】1.掌握免疫缺陷病的概念、類型和主要特點(diǎn)2.熟悉主要的免疫缺陷?。?.了解免疫缺陷病的治療原則。第二十九頁，共58頁。移植免疫（Transplantationimmunity）第三十頁，共58頁。概述移植(transplantation)是應(yīng)用異體或自體正常細(xì)胞、組織或器官置換病變的或功能缺陷的細(xì)胞、組織、器官，維持和重建機(jī)體生理功能。類型自體移植(autologousgraft)：

移植物取自受者自身。同系移植/同基因移植(syngeneicgraft)：

遺傳基因完全相同的兩個個體間移植。同種異基因移植(allogeneicgraft)：

同種內(nèi)遺傳基因不同個體間的移植異種移植(xenogeneicgraft)不同種屬個體間的移植第三十一頁，共58頁。同種異體器官移植排斥機(jī)制同種移植排斥反應(yīng)的抗原主要組織相容性抗原（MHA，majorhistocompatibilityantigen）:引起強(qiáng)烈排斥反應(yīng)的抗原．HLA-I類Ag：HLA-A、HLA-B、HLA-CHLA-II類Ag：HLA-DR、DQ、DP次要組織相容性抗原（mHA，minorhistocompatibilityantigen）:引起較弱排斥反應(yīng)的抗原．與性別相關(guān)的mH抗原：Y染色體基因編碼產(chǎn)物，表達(dá)精子，表皮細(xì)胞和腦細(xì)胞常染色體編碼的mH抗原：HA-1~HA-5第三十二頁，共58頁。③其他參與排斥反應(yīng)發(fā)生的抗原ABO、血型Ag

組織特異性Ag：獨(dú)立于HLA抗原和ABO血型抗原之外的特異性地表達(dá)于某一器官、組織或細(xì)胞表面的一類抗原系統(tǒng)。如內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）和皮膚的SK抗原第三十三頁，共58頁。T細(xì)胞識別同種抗原的機(jī)制供者受者第三十四頁，共58頁。第三十五頁，共58頁。T細(xì)胞識別同種抗原的機(jī)制直接識別—受者的T細(xì)胞直接識別供者APC表面抗原肽-供者的同種MHC分子復(fù)合物（pMHC），并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。臨床上主要引起急性排斥反應(yīng)。間接識別-指供者移植物的脫落細(xì)胞或MHC抗原經(jīng)受者APC攝取、加工、處理，以供者M(jìn)HC來源的抗原肽-受者M(jìn)HC分子復(fù)合物的形式提呈給受者T細(xì)胞，使其識別并活化。間接識別在急性排斥反應(yīng)中晚期和慢性排斥反應(yīng)中起重要作用第三十六頁，共58頁。移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)的機(jī)制：受者免疫細(xì)胞（1）針對移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)Th1細(xì)胞釋放多種炎性細(xì)胞因子(如IFN-γ、IL-2等)，聚集單核/巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥CD8+CTL直接殺傷移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞Th17細(xì)胞釋放IL-17招募中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎性損傷第三十七頁，共58頁。（2）針對移植物的體液免疫應(yīng)答：分泌針對同種異型抗原的特異性抗體激活補(bǔ)體ADCC調(diào)理作用免疫粘附第三十八頁，共58頁。（3）參與移植排斥反應(yīng)的固有免疫應(yīng)答性效應(yīng)機(jī)械性損缺血和缺氧氧自由基

第三十九頁，共58頁。移植過程的T細(xì)胞應(yīng)答第四十頁，共58頁。移植排斥反應(yīng)類型宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR，hostversusgraftreaction）：宿主免疫系統(tǒng)對移植物發(fā)動攻擊，導(dǎo)致移植物被排斥超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR，graftversehostreaction）:供者移植物中的免疫細(xì)胞識別、攻擊宿主組織細(xì)胞，導(dǎo)致宿主受損急性GVHD慢性GVHD第四十一頁，共58頁。超急性排斥反應(yīng)（hyperacuterejection）宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR)-①原因：移植物與受者血管接通后幾分鐘至24h內(nèi)發(fā)生，受體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原的抗體，如抗供者ABO血型、血小板抗原、MHCⅠ類抗原和血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原的抗體引起第四十二頁，共58頁。②機(jī)制：抗體與移植物的組織相容性抗原結(jié)合激活補(bǔ)體補(bǔ)體活性片段：增加血管通透性和中性粒細(xì)胞侵潤宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR)-腎臟移植-超急性排斥反應(yīng)第四十三頁，共58頁。急性排斥反應(yīng)（acuterejection）數(shù)天~2周內(nèi)發(fā)生，病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵潤腎臟移植-急性排斥反應(yīng)第四十四頁，共58頁。發(fā)生機(jī)制移植物血管損傷針對血管內(nèi)皮細(xì)胞表面同種異型抗原的IgG抗體補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害CD4+Th1介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)CD8+Tc直接殺傷表達(dá)同種異型抗原的移植物細(xì)胞第四十五頁，共58頁。慢性排斥反應(yīng)（chronicrejection）3個月后-數(shù)年病理變化:間質(zhì)纖維化，移植物內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞增生，血管硬化腎臟移植-慢性排斥反應(yīng)第四十六頁，共58頁。發(fā)生機(jī)制免疫學(xué)機(jī)制：血管內(nèi)皮損傷CD4+細(xì)胞通過間接途徑識別VEC表面的HLA抗原，Th1介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，Th2輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；反復(fù)發(fā)作，引起移植物內(nèi)血管內(nèi)皮損傷。非免疫學(xué)因素誘發(fā)組織器官的退行性變第四十七頁，共58頁。移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR，graftversehostreaction）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR，graftversehostreaction）:供者移植物中的免疫細(xì)胞識別、攻擊宿主組織細(xì)胞，導(dǎo)致宿主受損。見于骨髓移植影響因素受者與供者間HLA型別不符移植物中含有足夠數(shù)量免疫細(xì)胞，尤其是成熟的T細(xì)胞移植受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)第四十八頁，共58頁。）嚴(yán)重程度供、受者間HLA配合程度次要組織相容性抗原③機(jī)制：供者成熟T細(xì)胞被宿主組織相容性抗原（主要和次要）激活分化為效應(yīng)T細(xì)胞，全身游走CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-g和TNF-a，導(dǎo)致T細(xì)胞進(jìn)一步活化，正反饋環(huán)路過量細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞毒作用激活CTL、M?、NK第四十九頁，共58頁。急性GVHD供受者HLA不相配或未對受者進(jìn)行預(yù)防性處理時移植后數(shù)天，最遲在術(shù)后2個月內(nèi)即可發(fā)生皮膚、肝臟、腸道等多個靶器官上皮細(xì)胞的壞死皮膚瘙癢性斑丘疹、厭食、惡心、腹瀉、血清膽紅素增高等由移植物中成熟T細(xì)胞介導(dǎo)，也可能與NK細(xì)胞有關(guān)第五十頁，共58頁。急性GVHD機(jī)制供者CD4+T細(xì)胞識別宿