病理生理學(xué) 應(yīng)激

12023/3/31應(yīng)激

概述應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn)應(yīng)激時(shí)機(jī)體機(jī)能代謝的變化應(yīng)激的生物學(xué)意義主要講述內(nèi)容22023/3/31Introduction

第一節(jié)概述32023/3/31

機(jī)體對(duì)各種刺激產(chǎn)生的全身性非特異性反應(yīng)稱為應(yīng)激(stress)或應(yīng)激反應(yīng)(stressresponse)

一、應(yīng)激的概念

42023/3/31二、應(yīng)激原(Stressor)

-刺激因素

外環(huán)境因素

內(nèi)環(huán)境因素

心理社會(huì)環(huán)境因素

一種因素要成為應(yīng)激原必須有一定的強(qiáng)度，而且不一定是單一因素起作用的。52023/3/31

三、應(yīng)激反應(yīng)：是一種十分原始的、普遍的適應(yīng)保護(hù)反應(yīng)！原核或真核單細(xì)胞生物受環(huán)境刺激可產(chǎn)生一系列基因表達(dá)、代謝活動(dòng)，以及細(xì)胞損傷。當(dāng)其進(jìn)化成多細(xì)胞生物和哺乳動(dòng)物后，某些最原始的抗損傷機(jī)制得以保留。人類的應(yīng)激反應(yīng)可以表現(xiàn)在基因、細(xì)胞、器官、全身及精神活動(dòng)等多個(gè)水平。62023/3/31

分類根據(jù)對(duì)機(jī)體的影響分：

生理性應(yīng)激病理性應(yīng)激→應(yīng)激性疾病根據(jù)應(yīng)激原的性質(zhì)分：

軀體應(yīng)激心理應(yīng)激：良性應(yīng)激劣性應(yīng)激72023/3/31應(yīng)激反應(yīng)的特性

1）普遍性與非特異性2）防御性與損傷性

應(yīng)激的主要意義是抗損傷。有助于機(jī)體在緊急狀態(tài)下的格斗或逃避82023/3/31全身適應(yīng)綜合征

(Generaladaptationsyndrome,GAS)

Selye于1946年提出

定義應(yīng)激原持續(xù)作用于機(jī)體，產(chǎn)生一個(gè)動(dòng)態(tài)的連續(xù)過程并最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病。

應(yīng)激反應(yīng)的基本過程：92023/3/31抵抗期

Resistancestage

警覺期

Alarmstage

衰竭期

Exhaustionstage反應(yīng)出現(xiàn)迅速，持續(xù)時(shí)間短

以交感腎上腺髓質(zhì)興奮為主機(jī)體處于“臨戰(zhàn)狀態(tài)”保護(hù)防御機(jī)制的快速動(dòng)員期

交感腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)逐漸減弱，腎上腺皮質(zhì)激素分泌逐漸增多再度出現(xiàn)警告反應(yīng)期的癥狀；

皮質(zhì)激素分泌持續(xù)增高，但受體數(shù)目減少機(jī)體的防御儲(chǔ)備能力逐漸被消耗；適應(yīng)、抵抗能力增強(qiáng)。機(jī)體抵抗能力耗竭，內(nèi)環(huán)境紊亂，出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)疾病。CharacteristicSignificance分期102023/3/31(一)

警覺期

(Thealarmstage)

保護(hù)防御機(jī)制的快速動(dòng)員期

交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮、腎上腺皮質(zhì)激素↑

有利于機(jī)體增強(qiáng)抵抗或回避損傷的能力112023/3/31(二)

抵抗期

(Theresistancestage)警覺反應(yīng)逐步消退

出現(xiàn)以腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多為主的適應(yīng)反應(yīng)

適應(yīng)、抵抗能力增強(qiáng)

對(duì)其他應(yīng)激原的非特異抵抗力↓

122023/3/31

(三)

衰竭期

(Theexhaustionstage)抵抗能力耗竭

腎上腺皮質(zhì)激素持續(xù)↑，但受體的數(shù)量和親和力↓

內(nèi)環(huán)境紊亂

出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)的疾病132023/3/31(Manifestationsofstressresponse)

第二節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn)142023/3/31應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)急性期反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)152023/3/31交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)應(yīng)激原急性期反應(yīng)蛋白熱休克蛋白神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)細(xì)胞體液反應(yīng)功能代謝變化162023/3/31藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元/交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(LC/NE)應(yīng)激原交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺分泌

LC/NE主要參與調(diào)控機(jī)體應(yīng)激的急性反應(yīng)！一、應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)：172023/3/31LC/NE

基本組成單元

去甲腎上腺素能神經(jīng)元交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)

182023/3/31192023/3/31基本效應(yīng)

中樞效應(yīng)：興奮、警覺，緊張、焦慮等情緒反應(yīng)

外周效應(yīng)：

應(yīng)激時(shí)：腎上腺素↑4-6倍，去甲腎上腺素↑10-45倍。

兒茶酚胺↑→α受體，抑制RI分泌

→β受體，胰高血糖素分泌↑血糖↑喚起狀態(tài)202023/3/31生理意義:

促進(jìn)多種激素的分泌（胰高血糖素、ADH、醛固酮↑）

支氣管擴(kuò)張→供氧量

血液重分布→保證心、腦、骨骼肌的供血

增強(qiáng)心功能→組織供血

糖原、脂肪分解

→能量供應(yīng)——機(jī)體緊急動(dòng)員，處于喚起狀態(tài)(arousal)212023/3/31持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)對(duì)機(jī)體的不利影響:心肌缺血、耗氧量應(yīng)激性心功能異常外周血管持續(xù)收縮應(yīng)激性高血壓,組織缺血(腹腔內(nèi)臟)分解代謝能量過度消耗促進(jìn)血栓形成、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)222023/3/31下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)(Hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem，HPA)232023/3/31

應(yīng)激原室旁核及其他內(nèi)分泌細(xì)胞CRHACTH糖皮質(zhì)激素(GC)CRH(促皮質(zhì)素釋放激素)；ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)CRH是應(yīng)激最核心的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，HPA軸激活的關(guān)鍵環(huán)節(jié)242023/3/31252023/3/31中樞效應(yīng)——

CRH、ACTH分泌增多情緒行為反應(yīng)促進(jìn)內(nèi)啡肽的釋放促進(jìn)LC/NE活性焦慮，抑郁，厭食，學(xué)習(xí)、認(rèn)知能力下降262023/3/31生理意義:

提高抵抗力外周效應(yīng)——

GC分泌增多

促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、糖異生和脂肪動(dòng)員

→血糖↑

抑制炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的生成與釋放

提高心血管系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺的敏感性正常成人GC：25-37mg/日，應(yīng)激時(shí)可增加3-5倍；GC分泌增多是應(yīng)激最重要的反應(yīng)！

穩(wěn)定溶酶體膜272023/3/31糖皮質(zhì)激素增多的不利影響

負(fù)氮平衡：抑制組織再生，傷口愈合等

免疫功能抑制：易感染

抑制其他激素分泌：

生長(zhǎng)激素、性腺軸、甲狀腺軸受抑

行為改變：抑郁癥、異食癖、自殺傾向

應(yīng)激性胃粘膜病變282023/3/31β內(nèi)啡肽↑：

鎮(zhèn)痛，興奮，欣快抑制交感腎上腺髓質(zhì)過度興奮，抑制ACTH及GC的過度分泌。胰高血糖素↑：

糖原分解↑、糖異生↑，使血糖↑。胰島素↓：糖原合成↓，使血糖↑。醛固酮、ADH↑：有利于應(yīng)激時(shí)血容量保存。其它激素：292023/3/31

各種應(yīng)激原可迅速誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生以防御為主的非特異反應(yīng)，如體溫↑、血糖↑、分解代謝增強(qiáng)、負(fù)氮平衡及血漿某些蛋白質(zhì)濃度升高等。二、急性期反應(yīng)

(Acutephaseresponse)302023/3/31急性期反應(yīng)蛋白

(Acutephaseprotein,AP)

應(yīng)激時(shí)由于感染、炎癥或組織損傷等原因使血漿中某些蛋白質(zhì)濃度迅速升高，這些蛋白質(zhì)被稱為急性期反應(yīng)蛋白，屬于分泌型蛋白。AP的概念312023/3/31AP的主要來源及構(gòu)成

來源

主要由肝細(xì)胞合成，單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞也可產(chǎn)生少量AP。322023/3/31

構(gòu)成

1）應(yīng)激時(shí)升高1000倍以上

C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A2）升高數(shù)倍

1-酸性糖蛋白、1-抗糜蛋白酶

1-抗胰蛋白酶，結(jié)合珠蛋白、纖維蛋白原等

3）升高50％左右

銅藍(lán)蛋白、補(bǔ)體C3332023/3/31AP的生物學(xué)功能C反應(yīng)蛋白－清除異物和壞死組織蛋白酶抑制劑－抑制蛋白酶對(duì)組織細(xì)胞損傷。補(bǔ)體－抗感染、抗損傷

銅藍(lán)蛋白－抑制自由基產(chǎn)生、結(jié)合Cu2+。

結(jié)合珠蛋白、血紅素結(jié)合蛋白－結(jié)合、運(yùn)輸功能凝血蛋白類－增強(qiáng)機(jī)體的抗出血能力。342023/3/31

APP不利影響：

代謝紊亂，貧血，生長(zhǎng)遲緩，惡病質(zhì)，繼發(fā)性淀粉樣變等。352023/3/31三、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)

(Cellularresponsesinstress)熱休克蛋白

(Heatshockprotein,HSP)362023/3/31

熱休克蛋白

(Heatshockprotein,HSP)

應(yīng)激反應(yīng)時(shí)細(xì)胞新合成或合成增加的一類高度保守的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，屬非分泌型蛋白。

HSP又稱為應(yīng)激蛋白（stressprotein,SP）

HSP的概念細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)372023/3/31

特點(diǎn)：

誘導(dǎo)的非特異性，存在的廣泛性，結(jié)構(gòu)的保守性，細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，屬非分泌型蛋白質(zhì)。382023/3/31HSP的基本組成和功能

結(jié)構(gòu)型HSP

為細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白，正常時(shí)即存在于細(xì)胞內(nèi)

“分子伴娘”（molecularchaperone）－－幫助新生肽鏈的正確折疊，穩(wěn)定新生蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)和正確移位

誘生型HSP

由各種應(yīng)激原誘導(dǎo)生成－－修復(fù)、清除受損蛋白質(zhì)392023/3/31HSP70的結(jié)構(gòu)示意圖ATP酶結(jié)構(gòu)域（高度保守）

基質(zhì)識(shí)別區(qū)域（可變區(qū)）蛋白酶敏感位點(diǎn)N-450氨基酸殘基

200氨基酸殘基

-CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相對(duì)可變的基質(zhì)識(shí)別序列，與受損蛋白的疏水區(qū)結(jié)合。

受損蛋白恢復(fù)正確折疊消耗ATP402023/3/31第三節(jié)

應(yīng)激時(shí)機(jī)體的機(jī)能代謝變化

412023/3/31（一）代謝變化：

分解代謝增加，合成代謝下降，代謝率明顯升高。

糖代謝：糖原的分解及糖異生↑，血糖↑。

蛋白質(zhì)代謝：分解代謝增強(qiáng)，出現(xiàn)負(fù)氮平衡。

脂肪代謝：脂肪分解增加，游離脂肪酸、甘油三酯和酮體增加。

422023/3/311.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

(Centralnervoussystem,CNS)去甲腎上腺素↑適度緊張，專注程度升高過度焦慮、害怕、憤怒HPA興奮適度維持良好的認(rèn)知、學(xué)習(xí)能力和良好的情緒過度或不足抑郁、厭食、自殺傾向（二）功能變化：432023/3/312.免疫系統(tǒng)

(Immunesystem)外周吞噬細(xì)胞，補(bǔ)體，C反應(yīng)蛋白急性應(yīng)激GC和兒茶酚胺抑制免疫功能，誘發(fā)自身免疫病過強(qiáng)過久或慢性應(yīng)激應(yīng)激時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化對(duì)免疫系統(tǒng)有重要的調(diào)控作用！442023/3/31

作用：感受應(yīng)激——免疫細(xì)胞受體調(diào)控應(yīng)激——免疫細(xì)胞釋放激素和細(xì)胞因子

應(yīng)激時(shí)免疫系統(tǒng)也對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有反向的調(diào)節(jié)和影響！452023/3/31應(yīng)激與免疫功能障礙自身免疫病

心理應(yīng)激誘發(fā)：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘等

免疫抑制462023/3/313.心血管系統(tǒng)

(Cardiovascularsystem)

基本變化

HR,心肌收縮力,心輸出量,BP

機(jī)制

交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，兒茶酚胺釋放

代償意義

維持循環(huán)血量和BP

保證心,腦等重要器官的血液供應(yīng)472023/3/31情緒心理因素：原發(fā)性高血壓、心肌梗塞、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管意外等。高血壓：

交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮；糖皮質(zhì)激素分泌增加，使平滑肌對(duì)兒茶酚胺敏感性增高。這些可引起外周阻力增加，心輸出量增加，水、鈉潴留而使血壓升高。應(yīng)激與心血管疾病482023/3/314.消化系統(tǒng)

(Digestivesystem)

應(yīng)激時(shí)交感-腎上腺髓質(zhì)興奮，導(dǎo)致：

胃腸血管收縮、血流量

胃腸粘膜缺血，導(dǎo)致胃粘膜糜爛、潰瘍、出血(應(yīng)激性潰瘍)492023/3/31(一)

概念

病人在遭受各類重傷、重病和其他應(yīng)激情況下，出現(xiàn)胃、十二指腸粘膜的急性病變，主要表現(xiàn)為胃、十二指腸粘膜的糜爛、淺潰瘍、滲血等，少數(shù)潰瘍可較深或穿孔。臨床發(fā)病率約75％－100％。應(yīng)激性潰瘍

(Stressulcer)502023/3/31(二)

發(fā)生機(jī)制胃十二指腸粘膜缺血（基本條件）：兒茶酚胺↑→缺血→

HCO3-、粘液生成↓→粘膜屏障破壞胃腔內(nèi)H+向黏膜內(nèi)的反向彌散（必要條件）：粘膜內(nèi)PH的下降程度主要取決于胃腔內(nèi)H+反向彌散量/胃粘膜血流量

其它：酸中毒、膽汁逆流；GC作用（抑制胃粘液的合成和分泌，粘膜屏障功能削弱）512023/3/31

5.血液系統(tǒng)

(Hemicsystem)急性應(yīng)激

白細(xì)胞、血小板數(shù)目及粘附力，凝血因子等→抗感染、抗損傷及抗出血；凝血過度可形成