利尿劑在心衰中應用

Contents利尿劑在心力衰竭中的地位1利尿劑的種類及作用機制2利尿劑的用藥原則3利尿劑用藥的特殊情況及注意事項4下載自管理資源吧第一頁，共49頁。心力衰竭是指心輸出量的下降導致組織灌注減低，從而引發(fā)的一系列臨床綜合癥。主要表現之一是體內水鈉潴留、組織的水腫。利尿劑，可減輕或消除水腫，是心衰治療的重要環(huán)節(jié)。下載自管理資源吧第二頁，共49頁。眾所周知，心衰治療由“強心、利尿、擴血管”針對血液動力學的治療進展為針對神經內分泌改變的治療是心衰治療具有時代意義的大飛躍，但利尿劑在心衰治療中的位置仍然需要強調：盡管不能單獨用于心衰，要聯(lián)合其他治療心衰的有效藥物（β受體阻滯劑，ACEI和醛固酮受體拮抗劑），但利尿劑改善癥狀最快，起到的作用可謂是“基石”樣作用。

利尿劑在心力衰竭中的地位下載自管理資源吧第三頁，共49頁。1．袢利尿劑：主要作用于髓袢升支粗段髓質部和皮質部，包括呋噻米、布美他尼、托拉塞米等。2．噻嗪類利尿劑：主要作用于遠曲小管近端，包括氫氯噻嗪、環(huán)戊甲噻嗪、氯噻酮等。3．保鉀利尿劑：主要作用于近曲小管和集合管，包括螺內酯、氨苯喋啶、阿米洛力等。4．滲透性利尿劑：包括甘露醇、低分子右旋糖酐、山梨醇、尿素、高滲葡萄糖等5．碳酸酐酶抑制劑：包括乙酰唑胺、甲醋唑胺、雙氯磺酰胺等。利尿劑的種類下載自管理資源吧第四頁，共49頁。利尿劑在心衰中應用并不像血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑一樣可以降低心衰終點事件及死亡率的發(fā)生。但是，由于利尿劑的作用機制主要為增加尿鈉排泄、減輕液體潴留；降低頸靜脈壓、肺淤血、外周水腫和體重，從而改善心功能、癥狀和運動耐量，所以利尿劑可用于所有心衰患者。有液體潴留的證據或原先有過液體潴留者，均應給予利尿劑，且應在出現水鈉潴留的早期應用。收縮性心衰患者應用利尿劑的目的是在監(jiān)測電解質變化的基礎上應用最適劑量持續(xù)保持心衰患者的“干體重”。下載自管理資源吧第五頁，共49頁。要達到上述目的，在臨床工作中需要注意應用利尿劑的方法，如應用何種利尿劑？何時應用何種劑量？采用靜脈還是口服？出現利尿劑抵抗時如何應用等等。回答上述問題首先要了解各種利尿劑的作用機制。下載自管理資源吧第六頁，共49頁。利尿劑的作用機制下載自管理資源吧第七頁，共49頁。利尿劑的作用機制下載自管理資源吧第八頁，共49頁。所有心力衰竭患者,有液體潴留的證據或原先有過液體潴留者,均應給予利尿劑。NYHA心功能Ⅰ級患者一般不需應用利尿劑。應用利尿劑后心力衰竭癥狀得到控制,臨床狀態(tài)穩(wěn)定,亦不能將利尿劑作為單一治療。利尿劑在心衰中的適應證下載自管理資源吧第九頁，共49頁。襻利尿劑應作為首選噻嗪類僅適用于輕度液體潴留、伴高血壓和腎功能正常的心衰患者（Ⅰ類，B級）藥物選擇下載自管理資源吧第十頁，共49頁。袢利尿劑：（1）呈劑量依賴性地增加排出15%-25%鈉濾過排泄（噻嗪類為5－10％）（2）增加自由水的清除（噻嗪類傾向于減少自由水的清除）；（3）肌酐清除率CrCI<30－40時，噻嗪類利尿劑無效，而速尿療效降低，布美他尼（丁尿胺）仍然有效。袢利尿劑是心衰的一線用藥下載自管理資源吧第十一頁，共49頁。因此，髓袢利尿劑是優(yōu)選應用于多數心力衰竭患者的利尿劑。噻嗪類利尿劑可以優(yōu)選應用于高血壓性心力衰竭合并輕度液體潴留的患者，因為噻嗪類利尿劑可以加強抗高血壓作用。噻嗪類作為利尿劑在心衰領域的地位通常是作為在袢大劑量利尿劑無效的情況下聯(lián)合使用的藥物。袢利尿劑是心衰的一線用藥下載自管理資源吧第十二頁，共49頁。利尿劑的選擇輕度液體潴留而腎功能正常伴有高血壓者明顯液體潴留伴有腎功能受損噻嗪類（100mg達最大效應）襻利尿劑（劑量與效應呈線形關系）下載自管理資源吧第十三頁，共49頁。門診病人，應從小劑量開始，逐步加量直至尿量排出增加和體重下降，通常使體重每日下降0.5-1kg左右。利尿治療的目標是消除體液潴留的癥狀和體征（頸靜脈怒張、肺部羅音和周圍水腫消失）。體液潴留消除后，應當堅持使用利尿劑以預防容量過多的發(fā)生。利尿劑的開始和維持治療下載自管理資源吧第十四頁，共49頁。利尿劑的劑量應當根據病人的每天記錄的尿量和體重加以調整，如體重增加超過0.5kg/d，則可能要增加利尿劑的劑量，特別是在1－3天內體重增加2kg，則要問病人是否喝水過多？或尿量減少？而分別加以處理。利尿劑的應用下載自管理資源吧第十五頁，共49頁。利尿劑的使用劑量藥物起始每日劑量最大每日劑量袢利尿劑呋塞米20mg~40mgqd或bid120mg~160mg托拉塞米10mg~20mgqd100mg布美他尼0.5mg~1mgqd或bid10mg噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪12.5mg~25mg100mg吲達帕胺2.5mg5mg保鉀利尿劑阿米洛利2.5mg/5mg20mg氨苯喋啶25mg/50mg200mg下載自管理資源吧第十六頁，共49頁。有一組研究對嚴重心衰病人進行24h連續(xù)靜脈給藥或1天2次靜脈推注給藥，結果，兩組的利尿效果一致，神經激活程度無明顯差別，兩種方法是等效的。分次給藥VS連續(xù)靜脈給藥下載自管理資源吧第十七頁，共49頁。另有研究表明，在嚴重心衰病人中應用大劑量速尿比較（單次靜推或20％總劑量靜推后給予8小時連續(xù)靜脈給藥）的療效和副作用，結果連續(xù)給藥組效果利尿效果比單次靜推組好，而且未發(fā)現有聽力喪失的病人，而單次靜推引起5例聽力的喪失（5/20）。認為連續(xù)靜脈給藥比單次靜推速尿的療效好，副作用小。分次給藥VS連續(xù)靜脈給藥下載自管理資源吧第十八頁，共49頁。PivacN等報道20例嚴重心衰病人比較兩種方法的結果表明，在難治性心衰病人中連續(xù)靜脈給藥比傳統(tǒng)的間斷靜推速尿療效好，尤其在高劑量，需較長療程的病人中效果更好。分次給藥VS連續(xù)靜脈給藥下載自管理資源吧第十九頁，共49頁。一旦病情控制（肺部啰音消失、水腫消退、體重穩(wěn)定）,即以最小有效量長期維持。在長期維持期間，仍應根據液體潴留情況隨時調整劑量（Ⅰ類，B級）每日體重的變化是最可靠的檢測利尿劑效果和調整利尿劑劑量的指標（Ⅰ類，C級）。長期維持，監(jiān)測體重下載自管理資源吧第二十頁，共49頁。用量不足液體潴留，降低ACEⅠ反應；增加使用β-受體阻滯劑的危險不恰當的大劑量血容量不足低血壓腎功能不全合理使用利尿劑是其他治療心力衰竭藥物取得成功的關鍵因素之一下載自管理資源吧第二十一頁，共49頁。電解質丟失神經內分泌激活低血壓和氮質血癥利尿劑的不良作用下載自管理資源吧第二十二頁，共49頁。利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥，而誘發(fā)心律紊亂，當RAAS高度激活時尤易發(fā)生；并用ACEI，或給予保鉀利尿劑特別是醛固酮受體拮抗劑螺內酯常能預防鉀鹽、鎂鹽的丟失；RALES試驗表明，小劑量螺內酯（25mg/d）與ACEI以及襻利尿劑合用是安全的。電解質丟失下載自管理資源吧第二十三頁，共49頁。缺鈉性低鈉血癥發(fā)生于大量利尿后，屬容量減少性低鈉血癥，患者可有體位性低血壓，尿少而比重高，治療應予補充鈉鹽。稀釋性低鈉血癥又稱難治性水腫，見于心衰進行性惡化者，此時鈉、水有潴留，而水潴留多于鈉潴留，故稱高容量性低鈉血癥，患者尿少而比重低，治療應嚴格限制入水量，并按利尿劑抵抗處理。出現低鈉血癥時下載自管理資源吧第二十四頁，共49頁。利尿劑的使用可激活內源性神經內分泌系統(tǒng)，特別是RAAS，長期激活會促進疾病的發(fā)展，除非患者同時接受神經內分泌抑制劑的治療。因而，利尿劑應與ACEI以及β受體阻滯劑聯(lián)合應用。神經內分泌的激活下載自管理資源吧第二十五頁，共49頁。無液體潴留,且有氮質血癥(利尿劑過量、血容量減少)----應減少利尿劑劑量；有持續(xù)液體潴留(心衰惡化:終末器官灌注不足)-----應繼續(xù)利尿，并可短期使用能增加腎灌注的藥物如多巴胺（Ⅰ類，C級）出現低血壓時下載自管理資源吧第二十六頁，共49頁。取決于藥物濃度和進入尿液的時間輕度心衰對小劑量利尿劑即可反應好，因其從腸道吸收快，到達腎小管的速度也快隨心衰加重(腸管水腫/小腸低灌注)，藥物吸收延遲，且腎血流和腎功減低，藥物轉運受損---需加大利尿劑劑量最終出現利尿劑抵抗對利尿劑的反應下載自管理資源吧第二十七頁，共49頁。長期或反復應用利尿藥后利尿效果下降應用速尿1天后即可出現速尿應用1月后利尿效果下降18%

－－僅見于襻利尿劑利尿劑的制動現象下載自管理資源吧第二十八頁，共49頁。流經速尿作用部位的NaCl減少，速尿抑制重吸收的作用下降制動現象機制遠端腎小管重吸收NaCl增多利尿劑制動現象的機制下載自管理資源吧第二十九頁，共49頁。定義：在減輕水腫的治療目標尚未達到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)，其在心衰患者中的發(fā)生率約為1/3。對這種病人需要更積極的強化治療，但是這種病人的死亡率高。常伴有心衰癥狀惡化利尿劑抵抗下載自管理資源吧第三十頁，共49頁。各種原因造成的利尿劑作用下降

*與利尿劑制動現象的區(qū)別

制動現象與利尿劑本身有關

抵抗現象由各種疾病狀態(tài)所致利尿劑抵抗下載自管理資源吧第三十一頁，共49頁。1.藥效學和藥代動力學發(fā)生改變2.遠端腎小管上皮細胞增生3.鈉鹽攝入未嚴格控制：CHF患者如鈉攝入量>100mmol/l，利尿后鈉潴留將完全代償利尿劑使用期間所產生的排尿鈉作用。對水鈉攝入量控制依從性差是利尿劑抵抗的主要原因之一。4.神經體液因素的影響利尿劑抵抗原因下載自管理資源吧第三十二頁，共49頁。5.低鈉血癥：低鈉血癥通常伴有利尿作用下降。低鈉血癥可能是由于利尿劑的應用，尤其是噻嗪類，但更多的時候是由于嚴重心衰導致對渴感的刺激，并且非滲透性刺激血管加壓素系統(tǒng)，使自由水的排出受損。當患者對控制水攝入依從性差時，這個問題尤為突出。利尿劑抵抗原因下載自管理資源吧第三十三頁，共49頁。6.藥物之間相互作用：近端小管將利尿劑分泌至管腔液是呋塞米產生利尿效果的重要步驟，與呋塞米有相同轉運途徑的有機離子（如丙磺舒、青霉素、尿液中的內源性有機酸等）對有機陰離子轉運體的損害使其分泌不足，在Henle’s襻中的濃度不能達到治療所需劑量，這時雖然襻利尿劑的生物學活性沒有發(fā)生改變，但需增加劑量以達利尿目的。

利尿劑抵抗原因下載自管理資源吧第三十四頁，共49頁。7.腎功能受損：嚴重心衰患者多有不同程度的腎功能損害。在腎功能衰竭時，由于腎血流量下降和小管輸送利尿劑作用受損，襻利尿劑不得不相應增加劑量以達到管腔內充足的血藥濃度。利尿劑抵抗原因下載自管理資源吧第三十五頁，共49頁。1、避免應用非甾體醇抗炎藥（NSAID），因此類藥可通過影響前列腺素的合成而引起腎濾過率的下降（消炎痛和阿司匹林等）。2、靜脈用利尿劑：心衰病人胃腸道淤血水腫，影響藥物的吸收，導致療效的降低，可以用靜脈用藥以增加療效。利尿劑抵抗的解決對策下載自管理資源吧第三十六頁，共49頁。3、聯(lián)合利尿劑治療(聯(lián)合應用袢利尿劑＋噻嗪類利尿劑，如速尿＋Metolaone）；（速尿＋雙克，應注意電解質紊亂的發(fā)生）4

、聯(lián)合利尿劑和增加腎血流治療：利尿和小劑量多巴胺或多巴酚丁胺（<2或2－5ug/kg/min）利尿劑抵抗的解決對策下載自管理資源吧第三十七頁，共49頁。5、降低腹內壓：腹內壓增高是利尿劑抵抗的重要原因之一。即使沒有腹水，也有約60%的心力衰竭患者存在輕度的腹內壓升高。研究表明，抽除足夠量的腹水可以有效地緩解利尿劑抵抗。

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、對于利尿劑抵抗患者，如果時間允許，還可以給予糖皮質激素。需要指出的是，對糖皮質激素有反應的患者，利尿效果多出現于3d以后，以10d以后效果最為明顯。

利尿劑抵抗的解決對策下載自管理資源吧第三十八頁，共49頁。7、如果采用上述方法仍不能有效增加尿量，則可以靜脈輸注重組人腦利鈉肽（rhBNP）。該藥具有多種有益于心力衰竭治療的作用，可以降低肺動脈楔壓、降低外周循環(huán)阻力、增加腎小球濾過率、抑制腎小管重吸收，從而可以迅速緩解心力衰竭的癥狀、增加尿量；但該藥不增加交感神經張力，并有抑制RAS系統(tǒng)的作用。rhBNP可增加呋塞米的利尿作用，短期應用對腎功能及電解質無影響。

利尿劑抵抗的解決對策下載自管理資源吧第三十九頁，共49頁。8、超濾是利尿劑抵抗的最后殺手锏。2012年歐洲心力衰竭治療指南及2013年美國心力衰竭治療指南均將超濾列為心力衰竭治療的Ⅱb類適應證，而2014年中國心力衰竭診治指南則將超濾列為Ⅱa類適應證，認為對于有容量負荷過重且對利尿劑無反應或抵抗的患者可以采用超濾的方法移除過多的潴留液體。超濾不但可以有效地移除潴留的液體、迅速改善患者心力衰竭相關的癥狀，還可以改善患者對利尿劑的反應。

利尿劑抵抗的解決對策下載自管理資源吧第四十頁，共49頁。

盡管以上列舉了多種改善利尿劑抵抗的策略，但具體采用哪種措施應根據患者的具體情況及主要原因靈活進行選擇，并可聯(lián)合應用多種措施。此外，還應該注意患者服藥的依從性、食物對口服藥物吸收的影響以及患者鈉鹽的攝入情況。多數干預措施應該在早期就應采用，這樣才能夠保證較好的臨床效果。

利尿劑抵抗的解決對策下載自管理資源吧第四十一頁，共49頁。限鈉：<3000mg/d的鈉攝入限水：必要時稱體重：每天，體重表記尿量：其他問題：VitB1缺乏，尤其是呋塞米>100mg/d更易發(fā)生，需要補充。血肌酐高的病人要注意，利尿劑的合理使用利尿劑使用注意事項下載自管理資源吧第四十二頁，共49頁。每日測定體重以早期發(fā)現液體潴留如在3天內體重突然增加2kg以上，應考慮患者已有鈉、水潴留(可為隱性水腫),需加大利尿劑劑量監(jiān)測體重下載自管理資源吧第四十三頁，共49頁。心衰患者的潴鈉能力明顯增強，限鈉攝入很重要要避免成品食物，因這種食物含鈉量較高鈉鹽攝入:輕度心衰2～3g/