全身型原發(fā)性肉堿缺陷詳解

（優(yōu)選）全身型原發(fā)性肉堿缺陷現(xiàn)在是1頁\一共有75頁\編輯于星期六由于SLC22A5基因突變(位于染色體5q31.1)導(dǎo)致細(xì)胞膜有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2（OCTN2）缺陷造成多個(gè)組織受累包括骨骼肌、心肌、腦和腎臟等組織內(nèi)肉堿濃度不足以支持長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與氧化。在腎小管回吸收障礙，90%~95%腎小球?yàn)V過的肉堿隨尿排出，導(dǎo)致血漿肉堿水平極低。CDSP發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在是2頁\一共有75頁\編輯于星期六

肉堿 脂肪酸酰基肉堿 細(xì)胞外

SLC22A5基因突變有機(jī)陽離子 長(zhǎng)鏈脂肪酸 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCTN2）?；o酶A 脂肪酸

肉堿棕櫚酰?；o酶A 線粒體外膜 轉(zhuǎn)移酶1合成酶

肉堿酰基肉堿 線粒體內(nèi)膜 肉堿-?；鈮A轉(zhuǎn)位酶肉堿棕櫚酰 轉(zhuǎn)移酶2 ?；鈮A?；o酶A氧化輔酶A肉堿CDSP發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在是3頁\一共有75頁\編輯于星期六常染色體隱性遺傳現(xiàn)在是4頁\一共有75頁\編輯于星期六臨床特征發(fā)病多在2歲以內(nèi)，以空腹誘導(dǎo)的低酮性低血糖癥（復(fù)發(fā)性）、肝臟增大（脂肪沉積）、高氨血癥，血清轉(zhuǎn)氨酶增高為特征，部分病例伴有心肌病和/或骨骼肌無力，亦可表現(xiàn)為Reye樣綜合征（可伴DCM）。常見病例發(fā)病較晚（2~7歲），表現(xiàn)為單純性心肌病，包括DCM和心力衰竭（進(jìn)行性），常伴骨骼肌無力，但無低血糖。少數(shù)患兒可發(fā)生心臟性猝死，可能由于心律失常所致。 現(xiàn)在是5頁\一共有75頁\編輯于星期六實(shí)驗(yàn)室檢查血漿總?cè)鈮A和游離肉堿水平極低（典型病例低于正常的10%），而無二羧酸尿癥?；驒z測(cè)：SLC22A5（OCTN2）基因突變可確診。突變類型，以錯(cuò)義突變、無義突變和缺失突變多見。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群中CDSP患兒的SLC22A5熱點(diǎn)突變?yōu)镽254X?，F(xiàn)在是6頁\一共有75頁\編輯于星期六基因檢測(cè)：

SLC22A5突變現(xiàn)在是7頁\一共有75頁\編輯于星期六基因檢測(cè)：

SLC22A5突變現(xiàn)在是8頁\一共有75頁\編輯于星期六SLC22A5基因

突變類型n=111現(xiàn)在是9頁\一共有75頁\編輯于星期六現(xiàn)在是10頁\一共有75頁\編輯于星期六脂肪酸代謝缺陷（表型：低酮低血糖）診斷流程現(xiàn)在是11頁\一共有75頁\編輯于星期六表型：DCM--CDSP（超聲心動(dòng)圖）現(xiàn)在是12頁\一共有75頁\編輯于星期六表型DCM（CDSP）病例3歲，男性；肌張力下降，呼吸急促查體：奔馬律，心尖部2/6級(jí)收縮期雜音X線檢查：CTI0.66ECG：竇性心律，T波異常UCG：顯著LV擴(kuò)張伴L(zhǎng)VEF0.43和中度二尖瓣關(guān)閉不全心臟MRI：未顯示心肌炎血漿肉堿：游離肉堿3umol/L（N：18-48）；總?cè)鈮A5umol/L（N：29-70）基因檢測(cè)：SLC22A5基因突變治療：200mg/(kg*d)治療3周癥狀減輕，LV內(nèi)徑大小正常，LVEF0.62現(xiàn)在是13頁\一共有75頁\編輯于星期六孕婦，34歲，第4胎妊娠24周；既往健康，無肝病、心臟病等慢性疾病史；青春期時(shí)易疲勞，厭油膩食物及豬肉；24歲時(shí)第1次妊娠，宮外孕，手術(shù)；27歲時(shí)第2次妊娠，宮外孕，手術(shù)；30歲時(shí)經(jīng)試管嬰兒技術(shù)輔助第3次妊娠， 孕期順利。 男嬰，足月自然分娩，Apgar評(píng)分良好。

生后3天時(shí)嬰兒猝死病例原發(fā)性肉堿缺乏癥致新生兒猝死現(xiàn)在是14頁\一共有75頁\編輯于星期六心臟： 心肌肥厚，脂肪貯積性心肌??； 蒲肯野氏纖維脂肪變性；肝臟： 脂肪肝；骨骼肌：脂肪貯積性肌肉?。荒c道： 平滑肌脂肪變性……尸檢結(jié)CDSP猝死病理解剖現(xiàn)在是15頁\一共有75頁\編輯于星期六脂肪性貯積心肌病蒲肯野氏纖維脂肪變性現(xiàn)在是16頁\一共有75頁\編輯于星期六脂肪肝現(xiàn)在是17頁\一共有75頁\編輯于星期六CDSP猝死病例（患兒父母）血清游離肉堿（umol/L）總?cè)鈮A（umol/L）患兒母10.422.6患兒父13.819.6正常值42.3±6.854.4±8.4現(xiàn)在是18頁\一共有75頁\編輯于星期六Bath綜合征

（BTHS）現(xiàn)在是19頁\一共有75頁\編輯于星期六X連鎖隱性遺傳現(xiàn)在是20頁\一共有75頁\編輯于星期六是X連鎖隱性遺傳疾病，位于X染色體Xq28上編碼Tafazin蛋白的G4·5

(TAZ)基因突變導(dǎo)致磷脂生物合成異常和心磷脂(cardiolipin，線粒體內(nèi)膜脂中占10%以上)缺陷。心磷脂缺陷造成線粒體結(jié)構(gòu)（重構(gòu)）和呼吸鏈酶異常。BTHS發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在是21頁\一共有75頁\編輯于星期六BTHS：心磷脂功能現(xiàn)在是22頁\一共有75頁\編輯于星期六臨床特征多為男性（X連鎖隱性遺傳）以DCM、骨骼肌病、血中性粒細(xì)胞減少和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（身材矮小）為特征?，F(xiàn)在是23頁\一共有75頁\編輯于星期六骨骼肌病反復(fù)肌無力運(yùn)動(dòng)不耐受（產(chǎn)能和需能不平衡所致）現(xiàn)在是24頁\一共有75頁\編輯于星期六骨骼肌病肌萎縮現(xiàn)在是25頁\一共有75頁\編輯于星期六BTHS心肌病主要表型為DCM，常伴有一定程度的心肌肥厚（肥厚型DCM），亦可伴有LVNC（Nugent,7/8,88%;Spercer,1/5,20%）和/或伴EFE?，F(xiàn)在是26頁\一共有75頁\編輯于星期六Bath綜合征

（超聲心動(dòng)圖）DCM伴L(zhǎng)VNC現(xiàn)在是27頁\一共有75頁\編輯于星期六Bath綜合征

（心臟MRI）現(xiàn)在是28頁\一共有75頁\編輯于星期六歸因于caspase-3活化和加速骨髓原始細(xì)胞凋亡BTHS：血中性粒細(xì)胞減少現(xiàn)在是29頁\一共有75頁\編輯于星期六BTHS：

血中性粒細(xì)胞減少

90%BTHS患兒呈周期性、間歇性或持續(xù)性，輕~重度血中性粒細(xì)胞減少?，F(xiàn)在是30頁\一共有75頁\編輯于星期六尿中3甲基戊烯二酸（3MG）排出增多。采用HPLC-MG/MG法測(cè)定血心磷脂（cardiolipin,CL）水平降低，單溶心磷脂（monolysocardiolipin,MLCL）水平增加（積聚作用），MLCL/CL比值>0.40有助于BTHS診斷（Kulik，2008）。骨骼肌和皮膚成纖維細(xì)胞出現(xiàn)線粒體異?；蚓€粒體呼吸鏈復(fù)合體活性降低，TAZ基因突變分析可診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是31頁\一共有75頁\編輯于星期六血MLCL/CL比值(Kulic,2008)現(xiàn)在是32頁\一共有75頁\編輯于星期六TAZ基因突變分析現(xiàn)在是33頁\一共有75頁\編輯于星期六TAZ基因突變分析現(xiàn)在是34頁\一共有75頁\編輯于星期六Pompe病

（又稱糖原貯積癥Ⅱ型，屬溶酶體貯積癥）現(xiàn)在是35頁\一共有75頁\編輯于星期六是一種常染色體隱性遺傳病。由于位于染色體17q23-25上編碼酸性-α-葡萄糖苷酶（GAA）基因突變，造成溶酶體中GAA缺乏，導(dǎo)致糖原分解障礙并過度沉積在很多器官，主要是在心臟（心臟顯著肥厚）、骨骼肌和肝臟。Pompe病病因和發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在是36頁\一共有75頁\編輯于星期六現(xiàn)在是37頁\一共有75頁\編輯于星期六現(xiàn)在是38頁\一共有75頁\編輯于星期六Pompe病病理現(xiàn)在是39頁\一共有75頁\編輯于星期六Pompe?。▼雰盒停叟R床特征］患者絕大多數(shù)在生后1個(gè)月左右出現(xiàn)肌無力、肌張力低下、喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、呼吸窘迫、舌體增大和肝臟增大心臟受累主要表現(xiàn)為進(jìn)行性心肌肥厚和心律失常風(fēng)險(xiǎn)。15%~23%患兒的首發(fā)癥狀為心力衰竭和心律失?，F(xiàn)在是40頁\一共有75頁\編輯于星期六臨床特征現(xiàn)在是41頁\一共有75頁\編輯于星期六臨床特征：舌體增大現(xiàn)在是42頁\一共有75頁\編輯于星期六臨床特征：舌體增大現(xiàn)在是43頁\一共有75頁\編輯于星期六ECG顯示PR間期縮短及QRS電壓顯著增高。超聲心動(dòng)圖顯示左室或雙側(cè)心室心肌肥厚或伴左室流出道梗阻血清CK、AST、ALT、LDH水平升高。尿液四糖寡聚物（Glc4）排出顯著增多外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中酶學(xué)（GAA活性）檢測(cè)和基因突變分析可確定診斷。對(duì)患者GAA基因檢測(cè)，目前已超過100個(gè)基因突變報(bào)道實(shí)驗(yàn)室檢查現(xiàn)在是44頁\一共有75頁\編輯于星期六Pompe病X線檢查心電圖現(xiàn)在是45頁\一共有75頁\編輯于星期六超聲心動(dòng)圖：心室肥厚現(xiàn)在是46頁\一共有75頁\編輯于星期六超聲心動(dòng)圖：心室肥厚現(xiàn)在是47頁\一共有75頁\編輯于星期六Pompe病

超聲心動(dòng)圖A心尖四腔；B長(zhǎng)軸；IVS-T7.5mm（N：<5mm）；LVPW-T9mm（N：<5mm）；LVEDd35mm（N：<24mm）；LVEF30%；LVmass98.5g（N：<28g）；LVmass/m2339g/m2（N：<96g/m2）現(xiàn)在是48頁\一共有75頁\編輯于星期六基因檢測(cè)GAA突變現(xiàn)在是49頁\一共有75頁\編輯于星期六PRKAG2心臟綜合征常染色體顯性遺傳病，由于編碼AMP激活蛋白激酶（AMPK）γ2調(diào)節(jié)亞基的基因（PRKAG2）突變，導(dǎo)致AMPK活性異常，使心肌細(xì)胞內(nèi)糖原貯積（糖原貯積癥）?，F(xiàn)在是50頁\一共有75頁\編輯于星期六AMPK功能現(xiàn)在是51頁\一共有75頁\編輯于星期六PRKAG2心臟綜合征病理現(xiàn)在是52頁\一共有75頁\編輯于星期六臨床特征典型表現(xiàn)為心室預(yù)激（約50%呈典型預(yù)激，不典型預(yù)激包括短P-R，無δ波或預(yù)激伴正常P-R間期），進(jìn)展性傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙（竇房結(jié)功能障礙、高度房室傳導(dǎo)阻滯）及心肌肥厚。部分患者僅有一種或兩種臨床特征出現(xiàn)，大部分患者無心臟外表現(xiàn)，部分患者有骨骼肌病。10%的PRKAG2心臟綜合癥患者（<40歲）發(fā)生心源性猝死，可能由于快速室上性心律失常演變?yōu)槭翌澦隆，F(xiàn)在是53頁\一共有75頁\編輯于星期六WPW旁道徑路現(xiàn)在是54頁\一共有75頁\編輯于星期六WPW旁道徑路現(xiàn)在是55頁\一共有75頁\編輯于星期六PRKAG2心臟綜合征ECG現(xiàn)在是56頁\一共有75頁\編輯于星期六基因診斷：PRKAG2突變基因（PRKAG2）突變檢測(cè)可確定診斷。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)11種PRKAG2基因突變與本病有關(guān)，10種錯(cuò)義突變和1種移碼突變?，F(xiàn)在是57頁\一共有75頁\編輯于星期六PRKAG2

基因突變

檢測(cè)現(xiàn)在是58頁\一共有75頁\編輯于星期六Danon病X連鎖顯性遺傳的溶酶體病，由于位于染色體Xq24-q25上的LAMP2基因突變導(dǎo)致溶酶體相關(guān)膜蛋白-2（LAMP2）原發(fā)缺陷造成的，不是酶缺陷引起的糖原貯積癥。LAMP2缺陷導(dǎo)致自噬過程或自噬空泡所形成的結(jié)構(gòu)可能對(duì)心臟功能障礙和Danon病的肌肉病例起關(guān)鍵作用?，F(xiàn)在是59頁\一共有75頁\編輯于星期六X連鎖顯性遺傳現(xiàn)在是60頁\一共有75頁\編輯于星期六Danon病解剖

（擬表型HCM）現(xiàn)在是61頁\一共有75頁\編輯于星期六Danon病病理現(xiàn)在是62頁\一共有75頁\編輯于星期六臨床特征主要為肥厚型心肌病（擬表型）、骨骼肌病及智力發(fā)育遲緩。男性患者早期發(fā)生HCM（擬表型）、骨骼肌?。o力、血清CK升高）、智力障礙（70%，輕度）。女性患者多表現(xiàn)為DCM和心力衰竭，病情較輕及預(yù)后較男性好?，F(xiàn)在是63頁\一共有75頁\編輯于星期六Danon病

實(shí)驗(yàn)室檢查ECG可顯示預(yù)激（約占35%）。骨骼?。ɑ蛐募。┙M織學(xué)光鏡下顯示肌細(xì)胞肥大及空泡化改變伴間質(zhì)纖維化，電鏡下顯示肌膜特征的自噬性空泡，免疫組化染色示LAMP2缺乏。LAMP2基因突變檢測(cè)可確定診斷?，F(xiàn)在是64頁\一共有75頁\編輯于星期六黏多糖貯積癥

（mucopolysaccharidosis,MPS）現(xiàn)在是65頁\一共有75頁\編輯于星期六黏多糖貯積癥發(fā)病機(jī)制是由于溶酶體酶（系列酸性水解酶）缺陷造成酸性黏多糖分子（糖胺聚糖）不能降解的異質(zhì)性疾病。不能降解的糖胺聚糖過多沉積于各系統(tǒng)（組織、器官）和尿中排出。MPS的亞型是由于不同的特定的酶缺陷形成，但它們的臨床表現(xiàn)卻有諸多交叉性?，F(xiàn)在是66頁\一共有75頁\編輯于星期六臨床特征面容粗陋和多發(fā)性骨化不全（骨骼和X線檢查異常）尚可有角膜混濁、進(jìn)行性發(fā)育延遲、聽力障礙及嚴(yán)重關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等MPSI（Hurle型）、MPSII重型及MPSIII型有嚴(yán)重智力低下現(xiàn)在是67頁\一共有75頁\編輯于星期六MPSI型（Hurler綜合征）面容粗陋，前額和雙顴突出，眉、毛發(fā)濃密，鼻梁低平，鼻孔大，唇厚現(xiàn)在是68