第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥

第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥第一頁，共六十一頁，2022年，8月28日1一、簡介第二頁，共六十一頁，2022年，8月28日21、疼痛定義：1.1、許多疾病的常見癥狀1.2、作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映。1.3、一種保護性警覺功能。第三頁，共六十一頁，2022年，8月28日3劇烈疼痛：使病人感覺痛苦引起血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克而危機生命第四頁，共六十一頁，2022年，8月28日42、鎮(zhèn)痛藥定義：鎮(zhèn)痛藥是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性的減輕劇烈銳痛或鈍痛，但并不影響意識，不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，不影響觸覺及聽覺等的藥物。它們通過與體內(nèi)的阿片受體結(jié)合而發(fā)揮作用又叫阿片樣鎮(zhèn)痛劑（opioidagents)。因為有麻醉作用及成癮性本類藥物又稱麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥。被列為管制藥物。第五頁，共六十一頁，2022年，8月28日53、鎮(zhèn)痛藥分類3.1、按藥理作用分類可分為：3.1.1、阿片受體激動劑；3.1.2、阿片受體部分激動劑（混合型）3.1.3、阿片受體拮抗劑。第六頁，共六十一頁，2022年，8月28日63.2、按來源分類3.2.1、嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）包括阿片生物堿中的主要成分嗎啡3.2.2、合成鎮(zhèn)痛藥對嗎啡進行結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)簡化發(fā)展的合成鎮(zhèn)痛藥；3.2.3、體內(nèi)存在的具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì)，例如腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽及其合成類似物。第七頁，共六十一頁，2022年，8月28日7二、嗎啡第八頁，共六十一頁，2022年，8月28日8嗎啡的來源1、阿片罌粟科植物罌粟未成熟的蒴果的漿汁2、阿片中至少含有25種生物堿，而Morphine含量最高，可達20%左右，是主要鎮(zhèn)痛成分。第九頁，共六十一頁，2022年，8月28日9發(fā)展第十頁，共六十一頁，2022年，8月28日10工藝過程第十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日1117-甲基-3-羥基-4，5 a-環(huán)氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6a醇1、結(jié)構(gòu)和命名第十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日12嗎啡的結(jié)構(gòu)特點部分氫化菲核五個環(huán)組成的剛性分子。整個分子呈T型。第十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日13光學(xué)活性天然存在的Morphine為左旋體。C-5、6、9、13、14五個手性碳第十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日14環(huán)的并合B/C環(huán)呈順式C/D環(huán)呈反式C/E環(huán)呈順式。第十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日15左旋嗎啡：含有5個手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，C／E環(huán)呈順式；質(zhì)子化狀態(tài)時的構(gòu)象成三維的“T”形。第十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日162、理化性質(zhì)酸堿性還原性脫水及分子重排鑒別反應(yīng)第十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日172、理化性質(zhì)2.1、酸堿性嗎啡為兩性物質(zhì)，具有酸堿性第十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日182.2、還原性：易被氧化氧、日光、和紫外線、鐵離子可促進此反應(yīng)，并與溶液pH值有關(guān)，pH4時最穩(wěn)定，配制嗎啡注射液時注意。第十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日19N-氧化嗎啡甲胺第二十頁，共六十一頁，2022年，8月28日20第二十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日212.3、脫水及分子重排，生成阿樸嗎啡第二十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日222.4、鑒別反應(yīng)：鐵氰化鉀+三氯化鐵作用中性三氯化鐵試液甲醛硫酸試液鉬酸銨硫酸試液第二十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日232.4.1、鐵氰化鉀試液可氧化嗎啡為雙嗎啡，本身被還原為亞鐵氰化鉀再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成藍(lán)色的亞鐵氰化鐵。區(qū)別可待因。第二十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日242.4.2、與三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍(lán)色第二十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日253、吸收與代謝本品口服自胃腸道吸收肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射。60-70%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合第二十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日26代謝1%脫甲基變成去甲基嗎啡，去甲基嗎啡活性低，毒性大20%為游離型，主要經(jīng)腎臟排出第二十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日274、應(yīng)用：μ受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強。中小劑量可用于減輕持續(xù)性鈍痛，中至大劑量可減輕創(chuàng)傷或內(nèi)臟引起的銳痛，同時還有鎮(zhèn)靜作用?？梢饑I吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)，連續(xù)使用可成癮產(chǎn)生耐受性和依賴性，一旦停藥可產(chǎn)生戒斷癥狀。5、解救：使用過量可用納洛酮解救第二十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日28三、嗎啡的結(jié)構(gòu)改造第二十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日29嗎啡具有較強的鎮(zhèn)痛作用，但有成癮性、耐受性、呼吸抑制、嘔吐、便秘以及產(chǎn)生欣快幻覺等副作用。增強其鎮(zhèn)痛作用專屬性，降低其副作用，特別是成癮性，是嗎啡構(gòu)效研究的主要目的。第三十頁，共六十一頁，2022年，8月28日30左旋嗎啡：含有5個手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，C／E環(huán)呈順式；質(zhì)子化狀態(tài)時的構(gòu)象成三維的“T”形。第三十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日31第三十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日32第三十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日33嗎啡C環(huán)結(jié)構(gòu)上的改變導(dǎo)致活性增強，成癮性也增大嗎啡分子中14位羥基的引入通常增加受體激動性質(zhì)而減少鎮(zhèn)咳活性第三十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日34第三十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日35第三十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日36第三十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日37第三十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日38第三十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日39第四十頁，共六十一頁，2022年，8月28日40哌啶類代表藥鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁。1、結(jié)構(gòu)和命名第四十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日412、理化性質(zhì)2.2、水解性（酯）在酸催化下容易水解。第四十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日422.3、鑒別反應(yīng)：其水溶液與苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反應(yīng)，生成黃色哌替啶苦味酸鹽沉淀。

第四十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日433、應(yīng)用：

哌替啶為μ激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1／10，作用時間較短，鎮(zhèn)靜作用也比嗎啡小。臨床主要用于創(chuàng)傷，手術(shù)后，癌癥晚期等引起的劇烈疼痛。也用于麻醉前給藥起鎮(zhèn)靜作用。4、作用特點4.1、起效快，作用時間短4.2、常用于分娩疼痛，對新生兒呼吸抑制作用影響較小。4.3、哌替啶不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且具有解痙作用4.4、口服效果較Morphine好，第四十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日44鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽1、結(jié)構(gòu)和命名第四十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日45噴他佐辛（Pentazocine）（鎮(zhèn)痛新）1、結(jié)構(gòu)第四十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日461、作用：1.1、本品為阿片受體部分激動劑，作用于型受體，大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用。1.2、臨床上主要用于鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一，為Pethidine的三倍。副作用小，成癮性小。2、作用特點：口服給藥由于首過效應(yīng)，生物利用度低。臨床用于減輕中度至重度疼痛，成癮性小，為非麻醉藥品。第四十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日47四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)第四十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日48第四十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日49內(nèi)源性阿片樣肽類第五十頁，共六十一頁，2022年，8月28日50Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly20253031強啡肽15101517β-內(nèi)啡肽Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser蛙皮啡肽第五十一頁，共六十一頁，2022年，8月28日51五、阿片受體模型(ModelsoftheOpiodReceptor)第五十二頁，共六十一頁，2022年，8月28日52－a.陰離子受點b.適合芳環(huán)的平坦區(qū)c.凹槽①具有一個堿性中心。此堿性中心在生理pH下部分解離后帶有正電荷，與受體表面的陰離子受點締合。②具有一個平面的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與受體的平坦區(qū)，通過范德華力相互作用。③烴基鏈部分（嗎啡結(jié)構(gòu)中C15／C16）凸出于平面，正好與受體的凹槽相適應(yīng)1、三點結(jié)合的受體模型從受體模型和鎮(zhèn)痛藥分子的構(gòu)效關(guān)系可知至少有以下幾個藥效基團：第五十三頁，共六十一頁，2022年，8月28日53第五十四頁，共六十一頁，2022年，8月28日54第五十五頁，共六十一頁，2022年，8月28日55第五十六頁，共六十一頁，2022年，8月28日56第五十七頁，共六十一頁，2022年，8月28日57單項選擇題

1、鹽酸嗎啡的氧化產(chǎn)物主要是

A.雙嗎啡B.可待因

C.阿樸嗎啡D.苯嗎喃

E.美沙酮

2、嗎啡具有的手性碳個數(shù)為

A.二個B.三個C.四個

D.五個E.六個第五十八頁，共六十一頁，2022年，8月28日58多項選擇題在鹽酸嗎啡的結(jié)構(gòu)改造中,得到新藥的工作有

A.羥基的?；疊.N上的烷基化

C.1位的改造D.羥基的醚化

E.取消哌啶環(huán)下列哪些藥物作用于嗎啡受體

A.哌替啶B.美沙酮C.阿司匹林

D.枸櫞酸芬太尼E.雙氫唉托啡第五十九頁，共六十一頁，2022年，8月28日59比較選擇題A.嗎啡B.哌替啶C.A和B都是D.A和B都不是1.麻醉藥2.鎮(zhèn)痛藥3.常用鹽酸鹽4.與甲醛-硫酸試液顯色5.遇三氯化鐵顯色第六十頁，共六十一頁，2022年，8月28日