糖尿病治療藥物的新進展

關于糖尿病治療藥物的新進展第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三糖尿病的發(fā)病率越來越高2002年全國營養(yǎng)調(diào)查（18歲以上人口）采用多階段分層整群隨機抽樣法，共測定18歲以上人群血糖52416人，糖尿病診斷參照1999年國際糖尿病聯(lián)盟標準李立明,等.中華流行病學雜志,2005,26:478-484.我國大城市20歲以上人群糖尿病患病率已達6.37%第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三2007年6月~2008年5月中國20歲以上成年人糖尿病患病率已達到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-101第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三中國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學會糖尿病學分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組.1991~2000年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關大血管病變回顧性分析.中國醫(yī)學科學院學報2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三中國2型糖尿病患者HbA1c

達標率中國糖尿病健康管理調(diào)查2004華北、華南、華東、華西和東北5個地區(qū)49家市級中心醫(yī)院參與分析的患者2248例中國糖尿病健康管理調(diào)查2006中國18個城市60家醫(yī)院登記治療超過12個月的糖尿病患者參與分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45潘長玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004達標率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%達標率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三UKPDS：糖尿病相關并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險降低

(P<.0001)1%糖尿病相關死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥截肢或因為外周動脈疾病死亡21%14%37%43%相對危險N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰腺脂肪肌肉肝臟胰島素（β細胞）第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三各類藥物降糖療效NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共識OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三雙胍類：二甲雙胍?優(yōu)點減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)?缺點乳酸酸中毒胃腸道反應達到50%不耐受達到4%禁忌癥：

腎功能損害心衰需要藥物治療缺氧狀態(tài)第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三胰島素增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來提高胰島素的敏感性改善?細胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風險小對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏劑類第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三PPAR激動劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機制增加對胰島素的反應增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細胞分化及線粒體產(chǎn)生有關，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三噻唑烷二酮類：生物效應●加速脂肪細胞分化●增加游離脂肪酸的攝取及儲存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪●降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）●TNF-a表達減少●不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三可能原因TZD的不良反應——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級Ⅰ和Ⅱ級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風險與胰島素聯(lián)合應用可能加重水鈉潴留！血管擴張機制不明直接血管活性效應毛細血管內(nèi)皮細胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運轉(zhuǎn)通道第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀50年代開始用于臨床20世紀60年代開始用于臨床20世紀90年代初期用于臨床20世紀90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三胰島素促泌劑：

磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加基礎/餐后胰島素水平依靠?細胞功能減少糖化血紅蛋白1%-2%用量磺脲類：1—2次/天格列奈類、苯丙氨酸衍生物：3次/天體重增加、過敏、低血糖第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三磺脲類藥物禁忌癥

已知對該藥物有低血糖反應

DKA(酮癥酸中毒)

1型糖尿病推薦的劑量范圍

格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控釋片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次給藥調(diào)整劑量

如有需要每周一次(取決于作用機制)第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三不同長效制劑（一天一次）的劑型特點基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì)表殼劑型不溶解表層可滲透表層動力滲透系統(tǒng)由動力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放普通長

效制劑半衰期長；有活性

代謝產(chǎn)物有效血藥濃度

維持時間延長持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三促分泌劑與SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲

D860格列齊特那格列奈格列吡脲米格列奈BT第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三磺脲類藥物的藥理作用——共性通過胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關閉通道打開K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三瑞格列奈適應癥

單一療法聯(lián)合其他口服藥治療用法用量藥片規(guī)格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始劑量未使用過口服藥：每餐前0.5mg使用過口服藥物：每餐前30分鐘1-2mg1-2周可見最大藥效第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激?細胞分泌胰島素

迅速持續(xù)時間短依賴葡萄糖水平餐時服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風險第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三

α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三a糖苷酶抑制劑延遲CHO消化、吸收餐時碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見）DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三口服降糖藥無法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過體內(nèi)平衡評估（HOMA-B）基于一項為期6個月、重復測量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應胃排空率增加胰島素和胰淀素分泌減少第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治療方法Incretin腸促胰島激素第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腸促胰島激素效應Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠端消化道L細胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動物模型及離體人類胰島中增強細胞增殖和存活由近端消化道K細胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放在胰島細胞系中增強細胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三GLP-1(DPP-4抑制劑

)的作用機制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對葡萄的攝取第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三GLP-1:葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者

胰島素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素當血糖接近正常水平，GLP-1對胰高糖素的分泌抑制作用即減弱當血糖接近正常水平，GLP-1對胰島素的分泌刺激作用即減弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射時間pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三Ca2+胰島素分泌顆粒葡萄糖依賴性促胰島素分泌機制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+電壓依賴性Ca2+

通道KIRVm胰腺?細胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應減弱的腸促胰島激素效應IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應減弱第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三GLP-1在人體中作用當攝取食物時。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長期影響動物實驗證明：促進?細胞增殖和維持?細胞功能第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無活性GLP-1GIP進餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘第三十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三DPP-4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用胰島素釋放具有血糖依耐性減少肝糖生成提高外周組織葡萄糖利用飽腹感

?細胞的保護/再生/恢復第三十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三1.1%基于腸促胰島激素的治療

對實驗動物胰島細胞量的影響非糖尿病

對照H&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病

對照使用西格列汀

處理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白載體或西格列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷凍各組的完整胰腺，并對連續(xù)切片進行H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G）動物實驗研究結(jié)果顯示使細胞與細胞比例正常增加胰島素陽性細胞數(shù)量增加胰腺內(nèi)胰島素含量JamesMuetal.Diabetes.2006;55:1695-1704第三十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三?細胞功能隨著時間推移呈進行性下降第三十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期三ADA/EASD2008共識2型糖尿病治療流程圖

DiabetesCare2008,31(12)第1步一經(jīng)診斷生活方式干預+二甲雙胍第2步生活方式干預+二甲雙胍+基礎胰島素生活方式干預+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干