環(huán)孢素腎毒性的理性思考演示文稿

環(huán)孢素腎毒性的理性思考演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期五（優(yōu)選）環(huán)孢素腎毒性的理性思考現(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素腎毒性:歷史Calne等于1978年首次在腎移植患者的臨床研究中提出環(huán)孢素存在腎毒性TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)現(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素作用機制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導的T淋巴細胞增殖抗原提呈細胞T輔助細胞CD4供體HLAIL-1IL-2T輔助細胞CD4T輔助細胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細胞B細胞CD4CD8B細胞補體激活腎臟免疫反應的激活和擴增細胞免疫體液免疫IL-21)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細胞產(chǎn)生和釋放IL-22)環(huán)孢素抑制細胞毒性T細胞增殖3)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細胞/細胞毒性T細胞表面IL-2受體的表達，從而抑制兩種T淋巴細胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-317現(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素腎毒性機制環(huán)孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制密切相關(guān)環(huán)孢素親合素環(huán)孢素＋鈣調(diào)神經(jīng)蛋白活性－活化T細胞核因子(NFAT)去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子進入細胞核活化、轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因:IL-2、IL-2受體、干擾素γ、腫瘤壞死因子等等－－－免疫抑制療效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)環(huán)孢素還可以影響其他基因的轉(zhuǎn)錄，例如NO合成酶、TGF-?、內(nèi)皮素1等等，導致其腎毒性現(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素腎毒性概述特征改變腎小動脈改變，尤其是入球小動脈腎小管間質(zhì)改變分類急性毒性慢性毒性TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138S現(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素急性腎毒性定義腎小球濾過率、腎血流量可逆性降低，呈劑量依賴性原因環(huán)孢素強效收縮入球小動脈環(huán)孢素激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS）臨床特征開始治療后早起出現(xiàn)一過性血清肌酐升高高血壓減低劑量或停藥后迅速恢復正常由下列因素介導內(nèi)皮素活性增強血管緊張素II水平升高內(nèi)皮合成、分泌NO的減少TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S現(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素慢性腎毒性血流動力學改變導致結(jié)構(gòu)改變非劑量依賴性不可逆可以導致腎功能異常和ESRF由下列細胞因子介導轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-?)血小板生長因子(PDGF)成纖維細胞生長因子(FGF)腫瘤壞死因子α(TNF-α)TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S現(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素腎毒性組織學改變急性腎毒性功能性 無結(jié)構(gòu)改變腎小管毒性 腎小管空泡改變腎小動脈毒性 腎小動脈平滑肌細胞凋亡、早期透明樣變慢性腎毒性腎小管間質(zhì)纖維化 腎小管纖維化和萎縮慢性腎小動脈病變 透明樣組織代替小動脈平滑肌現(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期五目錄什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:

獲益>風險發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的危險因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用現(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期五在腎毒性和免疫抑制療效之間:如何權(quán)衡?腎毒性免疫抑制功效的收益?現(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素的收益:器官移植領(lǐng)域環(huán)孢素誕生后器官移植存活率提高20-30%全球超過50萬器官移植患者依靠環(huán)孢素健康生活現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素的收益:器官移植領(lǐng)域羅馬LaSapienza大學腎移植存活率：環(huán)孢素前時代vs.環(huán)孢素后時代環(huán)孢素顯著提高腎移植患者存活率P<0.05TransplantationProceedings,36(Suppl2S),158S162S(2004)生存率(%)現(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素的收益:其他領(lǐng)域環(huán)孢素治療各型腎病綜合征,實現(xiàn)安全性和療效的完美平衡有效使蛋白尿得到緩解，并長期維持緩解腎毒性危險很低研究環(huán)孢素n環(huán)孢素療效腎病綜合征緩解率％腎功能腎間質(zhì)纖維化Ghiggeri,20045536%療效持續(xù)81個月↓ESRF%腎功能無進行性惡化未發(fā)生*Cattran,19992626周：70%104周：40%4年時，ESRF危險↓70%－Alexopoulos2006初始治療5185%腎功能無進行性惡化－維持治療26全部患者均保持緩解腎功能無進行性惡化－Cattran,20012826周：75%78周：40%腎功能無進行性惡化－Matsumoto200412-CsA12-CsA/PMT75%100%腎功能無進行性惡化未發(fā)生**Husseini2005117兒童87%腎功能無進行性惡化4.4%#現(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期五免疫抑制劑安全性比較:環(huán)孢素vs.環(huán)磷酰胺Immunosuppressiveagentsinchildhoodnephroticsyndrome:Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials免疫抑制劑治療兒童腎病綜合征:隨機、對照臨床研究薈萃分析KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期五研究設計17項隨機對照研究(1966-1999)631例兒童腎病綜合征患者涉及免疫抑制劑環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥環(huán)孢素KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927現(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期五腎毒性并不是環(huán)孢素常見的不良反應環(huán)孢素最常見的不良反應為牙齦增生和多毛患者比例(%)KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927現(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素的常見不良反應更加輕微環(huán)孢素不引起骨髓抑制、感染等嚴重不良反應CTX最常見的不良反應為白細胞減少和血小板減少環(huán)磷酰胺環(huán)孢素研究數(shù)量不良反應發(fā)生率研究數(shù)量不良反應發(fā)生率感染71%(2/203)白細胞減少<5000/mm3632%(57/176)由于白細胞減少停藥69%(17/182)血小板減少42%(3/143)脫發(fā)414%(26/188)膀胱炎44%(7/188)牙齦增生228%(13/56)多毛234%(19/56)高血壓24%(2/56)肌酐水平升高29%(5/56)KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1919–1927現(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期五小結(jié)對于器官移植領(lǐng)域環(huán)孢素顯著降低移植物丟失危險，提高存活率對于腎病綜合征環(huán)孢素有效緩解蛋白尿，腎毒性發(fā)生率很低與其他免疫抑制劑比較環(huán)孢素最常見的不良反應更加輕微應用環(huán)孢素的收益>>風險現(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期五目錄什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:獲益>風險發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的危險因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用現(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期五危險因素分析:研究1Riskfactorsforcyclosporine-inducedtubulointerstitiallesionsinchildrenwithminimalchangenephroticsyndromeKidneyInternational2002:1801–1805現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期五研究設計研究目的確定兒童MCD腎病綜合征患者長期接受中等劑量環(huán)孢素發(fā)生腎毒性的危險因素研究對象37例兒童腎病綜合征患者激素依賴型28例 激素抵抗型9例MCNS29例 FSGS3例 MCD3例KidneyInternational2002;61:1801–1805現(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素用法環(huán)孢素劑量起始劑量3mg/kg維持谷濃度100-150ng/ml環(huán)環(huán)孢素療程至少18個月(平均30.3個月)KidneyInternational2002;61:1801–1805現(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素腎毒性vs.各方面因素個項因素環(huán)孢素誘導小管間質(zhì)改變P值陽性(N=13)陰性(N=24)男/女11/218/6ns起始激素治療反應(依賴/抵抗)8/520/4ns起始腎臟病理分型(MCNS/其他)8/421/2ns開始環(huán)孢素治療的年齡8.37.7ns環(huán)孢素治療期間腎病綜合征復發(fā)次數(shù)/年0.950.61ns環(huán)孢素療程(月)37.926.10.003環(huán)孢素療程>24個月(是/否)11/28/160.006環(huán)孢素治療期間重度蛋白尿持續(xù)時間(天)5925.70.024環(huán)孢素治療期間重度蛋白尿>30天(是/否)9/45/190.006開始環(huán)孢素治療時的血清肌酐(mg/dL)0.390.42ns環(huán)孢素治療結(jié)束時的血清肌酐(mg/dL)0.510.46ns血清肌酐最大增長幅度%35.822.2ns平均環(huán)孢素谷濃度ng/mL11095ns開始環(huán)孢素治療時的尿?2微球蛋白ug/L136148ns環(huán)孢素治療結(jié)束時的尿?2微球蛋白ug/L11095ns發(fā)病年齡(歲)4.85.4ns發(fā)病－開始環(huán)孢素治療的時間(年)2.42.1ns現(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期五重度蛋白尿持續(xù)時間vs.環(huán)孢素腎毒性重度蛋白尿持續(xù)時間>30天，發(fā)生腎毒性危險增加重度蛋白尿持續(xù)時間環(huán)孢素誘導的腎小管間質(zhì)損害發(fā)生率(%)KidneyInternational2002;61:1801–1805現(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素療程vs.環(huán)孢素腎毒性環(huán)孢素療程>24個月，發(fā)生腎毒性危險增加環(huán)孢素療程環(huán)孢素誘導的腎小管間質(zhì)損害發(fā)生率(%)KidneyInternational2002;61:1801–1805現(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素腎毒性的獨立危險因素發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的獨立危險因素包括環(huán)孢素療程>24月環(huán)孢素治療期間，重度蛋白尿持續(xù)>30天KidneyInternational2002;61:1801–1805相對危險P環(huán)孢素療程>24月12.390.013環(huán)孢素治療期間重度蛋白尿持續(xù)>30天9.690.015現(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期五危險因素分析:研究2Riskfactorsforcyclosporine-inducednephropathyinpatientswithautoimmunediseases.InternationalKidneyBiopsyRegistryofCyclosporineinAutoimmuneDiseasesNEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60現(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期五研究設計192例自身免疫病患者成人129例兒童63例疾病種類1型糖尿病葡萄膜炎牛皮癬干燥綜合征多軟骨炎環(huán)孢素用法起始劑量:8.2mg/kg/天療程:4-39月NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60現(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素腎毒性發(fā)生情況41例患者發(fā)生環(huán)孢素誘導的腎病成人37例兒童4例環(huán)孢素腎病定義至少中度局灶性間質(zhì)纖維化合并腎小管萎縮、腎小動脈改變NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60現(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素劑量vs.環(huán)孢素腎毒性發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者，其環(huán)孢素起始劑量高于未發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者環(huán)孢素起始劑量(mg/kg/天)NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60現(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期五血清肌酐水平升高最大幅度vs.環(huán)孢素腎毒性發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者，其血清肌酐水平較基線升高的最大幅度高于未發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者血清肌酐較基線時升高的最大比例(%)NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60現(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期五患者年齡vs.環(huán)孢素腎毒性發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者，其年齡大于未發(fā)生環(huán)孢素腎病的患者患者年齡NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60現(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期五環(huán)孢素腎毒性的危險因素多變量回歸分析現(xiàn)實,環(huán)孢素腎毒性危險因素包括高齡環(huán)孢素起始劑量過大血清肌酐升高幅度大下列因素不是環(huán)孢素腎毒性危險因素血清肌酐升高的時間血壓升高NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60現(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期五研究結(jié)論下列措施可以將環(huán)孢素腎毒性的可能性降至最低劑量<5mg/kg/天避免血清肌酐較基線升高>30%NEnglJMed.1992Jun18;326(25):1654-60現(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期五小結(jié)環(huán)孢素腎毒性的危險因素環(huán)孢素療程>24月環(huán)孢素治療期間，重度蛋白尿持續(xù)>30天高齡環(huán)孢素起始劑量過大血清肌酐升高幅度大現(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期五目錄什么是環(huán)孢素腎毒性全面分析環(huán)孢素腎毒性的臨床影響:獲益>風險發(fā)生環(huán)孢素腎毒性的危險因素安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用現(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期五安全的雙重保障:理性選擇,規(guī)范使用選擇正確用法選擇正確劑型低劑量、持續(xù)治療新山地明?

－微乳化環(huán)孢素療效、安全性的平衡現(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期五小劑量環(huán)孢素抑制腎小管凋亡大鼠缺血/再灌注誘導腎小管凋亡模型研究環(huán)孢素治療組的凋亡細胞顯著低于未治療組每高倍視野下凋亡細胞數(shù)目(/HPF)ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854*P<0.001**現(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期五小劑量環(huán)孢素抑制腎小管凋亡環(huán)孢素治療組的凋亡細胞顯著低于未治療組皮質(zhì)外髓層內(nèi)髓層無環(huán)孢素治療組環(huán)孢素治療組ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2002;29:852–854現(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期五小劑量環(huán)孢素未引起明顯腎毒性臨床研究證實:持續(xù)、低劑量環(huán)孢素治療，未引起腎毒性，保護腎功能研究環(huán)孢素n環(huán)孢素劑量環(huán)孢素谷濃度環(huán)孢素療程腎功能腎間質(zhì)纖維化Ghiggeri,2004555mg/kg/天50-100ng/ml>4年顯著降低ESRF%腎功能無進行性惡化未發(fā)生*Cattran,1999263-5mg/kd/天125-225ng/ml26周4年時，ESRF危險↓70%－*療程>4年的患者,每5年進行腎活檢；FSGS臨床研究現(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期五小劑量環(huán)孢素未引起明顯腎毒性臨床研究證實:持續(xù)、低劑量環(huán)孢素治療，未引起腎毒性，保護腎功能研究環(huán)孢素n環(huán)孢素劑量環(huán)孢素谷濃度環(huán)孢素療程腎功能腎間質(zhì)纖維化Alexopoulos2006起始治療512-3mg/kd/天100-200ng/ml12月腎功能無進行性惡化－維持治療261-1.5mg/kg/天－繼續(xù)治療18-26月腎功能無進行性惡化