常見基因缺陷

常見基因缺陷第1頁/共54頁遺傳代謝性疾病的病理生理改變特征代謝途徑的某些終末產(chǎn)物缺乏受累代謝途徑中間和或旁路代謝產(chǎn)物大量蓄積由于代謝連徑受阻而導致對肝、腦、肌肉等蛆織能量供應不足一、代謝性疾病的特征及基因診斷策略

返回節(jié)第2頁/共54頁第3頁/共54頁遺傳代謝性疾病的發(fā)病特點父母雙方或者某一方攜帶著致病基因。多在新生兒期、幼兒或兒童期發(fā)病，有些雖然在成人期發(fā)病，但在兒童期已有潛在病變。臨床表現(xiàn)無特異性，多為胃腸道、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、代謝性酸中毒。家族史中往往有同樣病情的先證者存在，而且往往因為飲食和應激等因素而發(fā)病。

返回節(jié)第4頁/共54頁代謝性疾病的基因診斷策略檢測已知的能產(chǎn)生某種特定功能蛋白的基因檢測與某種遺傳標志連鎖的致病基因檢測表型克隆基因

返回節(jié)第5頁/共54頁二、苯丙酮酸尿癥(PKU)氨基酸代謝障礙屬常染色體隱性遺傳我國發(fā)病率約為1/16,500

返回節(jié)第6頁/共54頁病因是由于人類肝細胞內(nèi)苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺乏或活性降低所致。上述酶的缺乏或活性降低直接導致體內(nèi)來源于食物的苯丙氨酸不能正常轉(zhuǎn)化為酪氨酸，從而使苯丙氨酸在體內(nèi)異常蓄積，并打破大腦氨基酸的平衡而導致PKU。

返回節(jié)第7頁/共54頁臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：以智力發(fā)育落后為主的障礙。外貌：患兒在出生數(shù)月后因黑色素合成不足，毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。其他：嘔吐和皮膚濕疹常見；尿和汗液有鼠尿臭味。

返回節(jié)第8頁/共54頁

基因診斷PAH基因定位于12號染色體的長臂上，即12q24.1，包括13個外顯子和12個內(nèi)含子，編碼451個氨基酸的酶單體。PAH基因除了缺失突變外，大多是點突變。由于PKU是第一個可以用飲食控制治療的遺傳病，因此，對PKU產(chǎn)前診斷的研究是非常有意義的。

返回節(jié)第9頁/共54頁第10頁/共54頁三、同型胱氨酸尿癥(HCU)

是蛋氨酸先天代謝障礙所致的氨基酸代謝缺陷性疾病。常染色體隱性遺傳病?；静∫蚴请琢蛎押铣擅?CBS)缺乏或活性降低導致尿中的同型胱氨酸和蛋氨酸增高。

返回節(jié)第11頁/共54頁病因胱硫醚合成酶缺乏型(簡稱“合成酶型”)，是由同型胱氨酸變?yōu)殡琢蛎训拇x途徑發(fā)生阻滯,本型最為多見。甲基四氨葉酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型(簡稱“甲基轉(zhuǎn)移酶型”)，是同型半胱氨酸變?yōu)榈鞍彼岬拇x途徑發(fā)生紊亂。5,10-N-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏型(簡稱“還原酶型”)。

返回節(jié)第12頁/共54頁臨床表現(xiàn)典型的癥狀見于胱硫醚合成酶缺乏型的病例,患兒初生時正常，5～9個月間起病,主要癥狀是骨骼異常、晶體脫位、血栓形成、智力發(fā)育落后、驚厥等?！凹谆D(zhuǎn)移酶缺乏型”癥狀較輕，可有骨骼畸形，體格和智力發(fā)育遲緩?！斑€原酶缺乏型”以神經(jīng)系統(tǒng)狀為主，如驚厥、智力低下、精神分裂癥狀、肌病等。

返回節(jié)第13頁/共54頁基因診斷目前的基因診斷主要集中于分析胱硫醚合成酶的基因型。可通過絨毛膜絨毛取樣(CVS)和羊水診斷來對已有HCU患兒的家庭中的其他成員進行產(chǎn)前診斷。

返回節(jié)第14頁/共54頁

返回節(jié)第15頁/共54頁四、酪氨酸血癥

芳香族氨基酸代謝缺陷病常染色體隱性遺傳發(fā)病率約為1/10,000特征是血液中的酪氨酸水平增高

返回節(jié)第16頁/共54頁病因酪氨酸在其分解代謝途徑中需要一系列酶的參與，當這些酶缺乏時會導致酪氨酸在組織和器官的堆積，從而使血液的酷氨酸水平增高，并最終導致一系列的臨床癥狀。

返回節(jié)第17頁/共54頁分型酪氨酸血癥I型:延胡索酸酰乙酰乙酸水解酶缺乏酪氨酸血癥II型:酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏酪氨酸血癥III型:對羥苯基丙酮酸雙氧化酶缺乏

返回節(jié)第18頁/共54頁基因診斷酪氨酸血癥的基因診斷主要依靠對FAH、HPD和TAT基因的突變篩選。研究者已經(jīng)確認了可導致酪氨酸血癥I型的40種FAH突變，這些突變可導致該酶的不穩(wěn)定或失活，從而導致使該酶的活性降低或缺失。研究者已經(jīng)確認了10種以上的TAT基因突變，而且，幾乎所有的TAT基因突變可導致酪氨酸血癥II型。研究者已確認HPD基因的一些突變可導致酪氨酸血癥III型，其中一些突變影響該酶的正確組裝。

返回節(jié)第19頁/共54頁五、半乳糖血癥

是一種糖代謝紊亂性疾病。常染色體隱性遺傳。發(fā)病率大約為1/60,000。機體無法處理半乳糖而導致1-磷酸半乳糖的沉積而致病。

返回節(jié)第20頁/共54頁病因

返回節(jié)

半乳糖代謝途徑中酶的遺傳性缺陷所造成的代謝性疾病。半乳糖半乳糖-1-磷酸GAKL1(2)UDP-葡萄糖UDP-半乳糖葡萄糖-1-磷酸GALE(3)GALT(1)第21頁/共54頁臨床表現(xiàn)半乳糖-l-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GALT)缺乏型(最常見，病情最重)。半乳糖激酶(GALK1)缺乏型。尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶(GALE)缺乏型半乳糖血癥。

返回節(jié)第22頁/共54頁基因診斷GALT位于9p13,GALT基因的大部分突變可導致GALT酶活性急劇降低或完全缺失。GALK1位于17q24，GALK1基因的大部分突變可導致半乳糖激酶氨基酸序列的改變。GALE位于人類染色體的1p36～p35，GALE基因突變可導致兩種亞型的尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏型半乳糖血癥，分別是良性和惡性。

返回節(jié)第23頁/共54頁六、糖原累積癥

是一組較少見的嬰幼兒先天性隱性遺傳性糖原代謝紊亂性疾病。常染色體隱性遺傳。常見于男性，多在嬰兒期發(fā)病，兒童期死亡，少數(shù)可活到成年。尚無特效療法，主要是對癥處理。

返回節(jié)第24頁/共54頁病因與臨床表現(xiàn)GSD多數(shù)是由于糖原代謝酶的缺陷而導致糖原分解或合成障礙，從而產(chǎn)生不同組織器官中糖原或異型糖原的過多累積。主要受累的臟器有肝、腎、肌肉、腦和小腸等。

返回節(jié)第25頁/共54頁

返回節(jié)第26頁/共54頁分型GSD依其所缺陷的酶可分為11種亞型。又可根據(jù)糖原貯積的主要器官分為肝型、心型、肌型。其中以肝型較多見，肝型包括I型、III型、IV型、VI型、VIII型；心型為II型；肌型為V型及VII型。

返回節(jié)第27頁/共54頁基因診斷可通過各型缺陷酶編碼基因的突變來分析和預測是否存在糖原累積病。如對GSDII型，α-1,4-葡萄糖苷酶的已知的100多個突變位點與GSDII型的發(fā)病有關。

返回節(jié)第28頁/共54頁七、果糖不耐癥

糖代謝紊亂疾病常染色體隱性遺傳

返回節(jié)第29頁/共54頁病因果糖不耐癥是由于果糖二磷酸醛縮酶缺陷所致。由于缺乏果糖二磷酸醛縮酶，使機體不能使用果糖的一種疾病，其結(jié)果是果糖的副產(chǎn)品——果糖1-磷酸半乳糖在體內(nèi)累積，而妨礙了糖原的形成和糖原轉(zhuǎn)化成葡萄糖作為能量使用。

返回節(jié)第30頁/共54頁

基因診斷果糖二磷酸醛縮酶的分子量為160000，由4個亞單位組成。根據(jù)其催化活性、免疫特征和在不同組織中的分布情況，又可分為A、B、C三型同功酶。肝、腎和小腸中以B型果糖二磷酸醛縮酶為主。歐洲資料表明：A149p、174D和N334k三種點突變是導致果糖不耐癥的最主要原因。

返回節(jié)第31頁/共54頁八、家族性高脂蛋白血癥

高脂蛋白血癥指的是血清脂蛋白濃度升高。高脂蛋白血癥分類方法很多，按病因清楚與否分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。繼發(fā)性高脂蛋白血癥是指由其他已知疾病引起的高脂蛋白血癥。原發(fā)性高脂蛋白血癥又分為家族性高脂蛋白血癥和散發(fā)性，前者的家族成員可出現(xiàn)本病；后者無遺傳因素，也無繼發(fā)因素。

返回節(jié)第32頁/共54頁病因與臨床表現(xiàn)I型高脂蛋白血癥是脂蛋白脂肪酶或脂肪酶活化蛋白apoC-II缺乏所導致的一種較為少見的家族遺傳性疾病，表現(xiàn)為血液中的乳糜微粒和VLDL甘油三酯的清除障礙，其特征是血液中的乳糜微粒和TG水平增高，常于幼年發(fā)病。

返回節(jié)第33頁/共54頁II型高脂蛋白血癥家族性高膽固醇血癥：

病因是細胞的LDL受體缺如或缺乏，導致LDL清除延遲而導致血漿LDL水平增高。家族復合性高脂血癥：

病因是肝細胞產(chǎn)生apo-B過多。家族性載脂蛋白B缺陷癥：

病因是apo-B基因突變導致apo-B蛋白(LDL的主要蛋白)難于或不能被LDL受體識別，其LDL水平代于家族性高膽固醇血癥。

返回節(jié)第34頁/共54頁III型高脂蛋白血癥幾乎總是有載脂蛋白E的異常和血漿VLDL的轉(zhuǎn)化和清除缺陷。

返回節(jié)第35頁/共54頁IV型高脂蛋白血癥是較常見的家族性疾病，常具有家族性分布，其特征是血液中富含VLDL的TG呈不同水平的增高，有易感動脈硬化癥的可能性，常于青春期或成人期早期發(fā)病。

返回節(jié)第36頁/共54頁V型高脂蛋白血癥是一種較為少見的家族性疾病，其病因是內(nèi)源性和外源性TG的清除功能存在缺陷，其特征是血液乳糜微粒和TG水平增高，而LDL和HDL水平降低，常于兒童或成年發(fā)病，易于發(fā)生危及生命的胰腺炎。

返回節(jié)第37頁/共54頁基因診斷除III型高脂蛋白血癥是常染色體隱性遺傳外，其他型別的高脂蛋白血癥均是常染色體顯性遺傳。常規(guī)診斷主要依靠血液脂類水平確定高脂血癥的類型。對于家族性高脂蛋白血癥疑似患者，還需要對其父母、子女和兄弟姐妹在內(nèi)的一級親屬進行相應的檢測。基因診斷才剛開始應用于家族性高脂蛋白血癥，如已確認了位于人類染色體11q23的APOA5的基因突變可導致V型高脂蛋白血癥。

返回節(jié)第38頁/共54頁九、肝豆狀核變性是一種少見的常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙疾病，家族性多發(fā)，患者多為兒童及青少年。特征是肝臟不能將銅排入膽汁，從而導致銅在肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等臟器聚集并對其造成損傷。

返回節(jié)第39頁/共54頁肝豆狀核變性的病因是位于人類染色體13q14.3～q21.1的ATP7B基因。研究者已確認了可導致肝豆狀核變性的200多個ATP7B基因突變位點，其中，約半數(shù)的突變導致ATP7B蛋白單個氨基酸的錯誤替換。

返回節(jié)第40頁/共54頁十、先天性甲狀腺功能低下

甲狀腺功能低下是由于甲狀腺激素分泌減少所致的疾病先天性甲狀腺功能低下的病因是患兒的甲狀腺先天性缺陷，表現(xiàn)為甲狀腺發(fā)育或功能異常。DUOX2、PAX8、SLC5A5、TG、TPO、TSHB、TSHR基因的突變可導致先天性甲狀腺功能低下。

返回節(jié)第41頁/共54頁十一、溶酶體病

機體由于基因缺陷，可使溶酶體中缺少某種水解酶，致使相應作用物不能降解而積蓄在溶酶體中，造成細胞代謝障阻，形成溶酶體貯積病，又稱為溶酶體病。

返回節(jié)第42頁/共54頁

返回節(jié)

先天性溶酶體病是由于溶酶體酶缺陷而引起的遺傳性疾病，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有四十幾種先天性溶酶體病是由于溶酶體缺乏某些酶而引起的，由于溶酶體缺乏某些酶，相應的作用底物不能被分解而積累于溶酶體內(nèi)，表現(xiàn)為溶酶體過載現(xiàn)象，而導致疾病的發(fā)生。第43頁/共54頁十二、線粒體病

線粒體是生物體內(nèi)從食物獲取能量的主要裝置

返回節(jié)第44頁/共54頁氧化磷酸化是指線粒體呼吸鏈電子傳遞過程中ADP生成ATP的過程。線粒體呼吸鏈由5個酶多聚雜合復合體(I～V)組成，這些復合體均埋入線粒體內(nèi)膜。5個呼吸鏈復合體中，有4個復合體同時含有nDNA和mtDNA編碼的多肽鏈，它們分別是復合體I、III、IV和V。

返回節(jié)第45頁/共54頁

返回節(jié)第46頁/共54頁

病因當線粒體呼吸鏈復合體亞單位的mtDNA和nDNA編碼基因出現(xiàn)突變時，可導致氧化磷酸化異常，從而出現(xiàn)一系列在臨床上表現(xiàn)為復雜多樣的癥狀，這些疾病統(tǒng)稱為線粒體病，又稱為線粒體細胞病。由于遺傳因素引起的線粒體疾病稱為原發(fā)性線粒體病，是遺傳代謝性疾病中常見的疾病類型，人群患病率約為1/8,500。

返回節(jié)第47頁/