發(fā)育及環(huán)境應(yīng)答的基因表達(dá)調(diào)控

發(fā)育及環(huán)境應(yīng)答的基因表達(dá)調(diào)控1第1頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

主要內(nèi)容

什么是基因表達(dá)調(diào)控？基因表達(dá)調(diào)控的層次原核生物的基因表達(dá)調(diào)控真核生物的基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控的生物學(xué)意義第2頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

基因表達(dá)

是指生物體基因組種結(jié)構(gòu)基因所攜帶的遺傳信息經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄及翻譯等一系列過(guò)程，合成特定的蛋白質(zhì)，進(jìn)而發(fā)揮其特定生物學(xué)功能的全過(guò)程。

基因表達(dá)調(diào)控對(duì)這個(gè)過(guò)程的調(diào)節(jié)。第3頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三基因表達(dá)的特異性和表達(dá)方式

時(shí)間特異性空間特異性組成性表達(dá)誘導(dǎo)和阻遏表達(dá)協(xié)調(diào)表達(dá)

第4頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三基因表達(dá)的多級(jí)調(diào)控

基因結(jié)構(gòu)活化

DNA水平

轉(zhuǎn)錄起始轉(zhuǎn)錄后加工轉(zhuǎn)錄后水平轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)翻譯調(diào)控翻譯水平翻譯后加工第5頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三原核生物的基因表達(dá)調(diào)控DNA水平的調(diào)控

☆DNA重組☆啟動(dòng)子序列轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控

☆轉(zhuǎn)錄起始階段：不同的σ因子、操縱子模型☆轉(zhuǎn)錄終止階段：抗終止作用、RNA開(kāi)關(guān)翻譯水平的調(diào)控☆反義RNA的正負(fù)調(diào)控☆翻譯控制☆自體調(diào)控☆mRNA的穩(wěn)定性☆應(yīng)急反應(yīng)6第6頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三在DNA水平的調(diào)控DNA重組

DNA重組可以改變控制基因與受控基因之間的距離和方向，因而可以調(diào)控基因表達(dá)。啟動(dòng)子序列：不同類型的啟動(dòng)子與基因表達(dá)的關(guān)系組成型啟動(dòng)子弱啟動(dòng)子強(qiáng)啟動(dòng)子一般與一致序列相同或相近缺乏一個(gè)或多個(gè)一致序列元件與一致序列相同或接近恒定的轉(zhuǎn)錄速率低轉(zhuǎn)錄速率高轉(zhuǎn)錄速率可能不受其它形式的調(diào)控經(jīng)常需要激活蛋白經(jīng)常受到阻遏7第7頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三轉(zhuǎn)錄起始階段的調(diào)控不同σ因子的選擇使用例一：幾個(gè)熱激基因的轉(zhuǎn)錄例二：SPO1噬菌體在不同時(shí)期基因表達(dá)操縱子模型乳糖操縱子色氨酸操縱子8第8頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三σ因子的選擇性使用與熱激基因的表達(dá)調(diào)控9第9頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三σ因子的級(jí)聯(lián)與SPO1噬菌體不同時(shí)期基因表達(dá)之間的關(guān)系10第10頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

乳糖操縱子調(diào)節(jié)機(jī)制控制區(qū)信息區(qū)結(jié)構(gòu)基因(S)操縱序列（O）啟動(dòng)序列（P）調(diào)節(jié)基因（I）CPA第11頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三（一）阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)作用I阻遏蛋白

無(wú)乳糖存在時(shí)，結(jié)構(gòu)基因受阻遏第12頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

有乳糖存在時(shí)，結(jié)構(gòu)基因表達(dá)第13頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2CAPCAP位點(diǎn)

阻遏蛋白

操縱序列RNA聚合酶無(wú)葡萄糖，無(wú)乳糖②無(wú)葡萄糖有乳糖③有葡萄糖，無(wú)乳糖④有葡萄糖，有乳糖

啟動(dòng)序列cAMPmRNA5'（二）CAP的正性調(diào)節(jié)作用③①②④第14頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三當(dāng)培養(yǎng)基中乳糖濃度降低而葡萄糖濃度升高時(shí)

細(xì)胞中cAMP濃度降低

缺乏乳糖與阻遏蛋白結(jié)合

CAP失活

阻遏蛋白與操縱基因結(jié)合

CAP及RNA聚合酶不能與啟動(dòng)基因結(jié)合

基因轉(zhuǎn)錄被阻遏

阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)第15頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

當(dāng)培養(yǎng)基中乳糖濃度升高而葡萄糖濃度降低時(shí)

細(xì)胞中cAMP濃度升高

乳糖作為誘導(dǎo)劑與阻遏蛋白結(jié)合

cAMP與CRP結(jié)合并使之激合

促使阻抑蛋白與操縱基因分離

CRP與啟動(dòng)基因結(jié)合并促使RNA聚合酶與啟動(dòng)基因結(jié)合

基因轉(zhuǎn)錄激活

CAP的正性調(diào)節(jié)第16頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三O阻遏蛋白（無(wú)活性）mRNAtrpRPtrpEtrpDtrpCtrpBtrpA前導(dǎo)trpL衰減子

結(jié)構(gòu)基因

調(diào)控區(qū)色氨酸操縱子的調(diào)節(jié)機(jī)制

色氨酸合成的酶蛋白第17頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三轉(zhuǎn)錄終止階段的調(diào)控RNA開(kāi)關(guān)許多細(xì)菌內(nèi)存在一些特殊的雙功能mRNA，在非編碼區(qū)含有特定代謝物的特異性結(jié)合位點(diǎn)，充當(dāng)基因表達(dá)的開(kāi)關(guān)，代謝物的結(jié)合會(huì)改變mRNA的構(gòu)象：

-提高轉(zhuǎn)錄的終止效率

-降低翻譯的效率

-影響到mRNA的后加工從而改變一個(gè)基因的表達(dá)。RNA開(kāi)關(guān)（也稱核開(kāi)關(guān)）就是指這一類特殊的mRNA。18第18頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三核酶核開(kāi)關(guān)的調(diào)控機(jī)制19第19頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三轉(zhuǎn)錄終止階段的調(diào)控抗終止子轉(zhuǎn)錄的終止依賴于終止子，不同終止子的作用有強(qiáng)弱之分。有的蛋白質(zhì)因子能作用于終止子序列，減弱或取消終止子的作用，稱為抗終止作用，這些蛋白因子就稱為抗終止因子；也有一些蛋白質(zhì)因子能夠促進(jìn)終止子的作用。兩種情況都可以用來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。20第20頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三BglG蛋白的抗終止作用21第21頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三翻譯水平上的調(diào)控反義RNA的正負(fù)調(diào)控翻譯控制自體調(diào)控mRNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性對(duì)翻譯的調(diào)控SOS反應(yīng)22第22頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三反義RNA的負(fù)調(diào)控和正調(diào)控

23第23頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三翻譯控制

翻譯控制是指轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物本身的結(jié)構(gòu)控制其翻譯的過(guò)程mRNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性mRNA是翻譯的模板，延長(zhǎng)它的穩(wěn)定性也必然會(huì)使翻譯的效率提高24第24頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三自體調(diào)控自體調(diào)控是指一個(gè)基因產(chǎn)物對(duì)自己的基因表達(dá)產(chǎn)生激活或抑制的現(xiàn)象。它既可以在轉(zhuǎn)錄水平上，也可以在翻譯水平上進(jìn)行。25第25頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三應(yīng)急反應(yīng)細(xì)菌細(xì)胞在氨基酸饑餓的時(shí)候，胞內(nèi)發(fā)生各種變化：rRNA和tRNA合成量的急劇下降（10倍-20倍）；mRNA合成下降（約3倍）；蛋白質(zhì)降解加強(qiáng)；核苷酸、碳水化合物和脂的合成下降。應(yīng)急反應(yīng)的意義在于使細(xì)胞“勒緊褲帶”，節(jié)省能量，以渡過(guò)難關(guān)。26第26頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三原核生物基因表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)

主要在轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行調(diào)節(jié)1）σ因子的特異啟動(dòng)作用

2）操縱子調(diào)控機(jī)制具有普遍性3）阻遏蛋白阻遏轉(zhuǎn)錄具有普遍性27第27頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

真核生物的基因表達(dá)調(diào)控RegulationofGeneExpressioninEukaryotes28第28頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三真核生物與原核生物在

調(diào)控機(jī)制上的主要差異調(diào)控的原因調(diào)控的層次：調(diào)控的手段：29第29頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三真核生物基因表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)真核生物表達(dá)調(diào)控與原核生物的不同：（1）染色體結(jié)構(gòu)不同,存在特有的染色質(zhì)水平調(diào)節(jié)；（2）真核生物目前已知的主要是正調(diào)控；（3）真核生物的轉(zhuǎn)錄和翻譯在時(shí)空上是分開(kāi)的；（4）真核生物是多細(xì)胞的，在生物的個(gè)體發(fā)育過(guò)程中其基因表達(dá)在時(shí)間和空間上具有特異性，即細(xì)胞特異性或組織特異性表達(dá)。30第30頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三多層次調(diào)控31第31頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三染色體水平的調(diào)控

一個(gè)基因在表達(dá)前后，其所在位置的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生重塑或重建。

組蛋白調(diào)控非組蛋白調(diào)控基因缺失基因擴(kuò)增基因重排32第32頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三組蛋白對(duì)基因活性的影響機(jī)制占先模型（pre-emptivemodel）動(dòng)態(tài)模型（dynamicmodel）33第33頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三34第34頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三組蛋白的修飾與染色質(zhì)構(gòu)象變化的關(guān)系

35第35頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三組蛋白的乙酰化-去乙?；纳锕δ埽航M蛋白乙酰化是許多轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白相互作用的一種“識(shí)別信號(hào)”，如H4組蛋白的乙?；饔脜⑴c了指示和吸引TFIID到相應(yīng)的啟動(dòng)子上，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物的裝配；36第36頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三非組蛋白（NHP)

非組蛋白大多數(shù)是磷蛋白，以磷酸化/去磷酸化修飾的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)、增殖和變異等，并能在核內(nèi)接受外來(lái)信號(hào)，構(gòu)成核內(nèi)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，形成一條調(diào)節(jié)基因表達(dá)的重要途徑。37第37頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三基因的丟失：不可逆某些真核生物隨細(xì)胞的分化丟失了染色體上的某些DNA片段的現(xiàn)象稱為基因丟失，基因擴(kuò)增：增加基因的拷貝數(shù)非洲爪蟾卵母細(xì)胞rRNA基因卵裂時(shí)，擴(kuò)增2000倍，達(dá)1012個(gè)核糖體。藥物：誘導(dǎo)抗藥性基因的擴(kuò)增；腫瘤細(xì)胞：原癌基因拷貝數(shù)異常增加。基因重排(generearrangement)：如免疫球蛋白基因重排，多樣性。38第38頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三DNA水平上的調(diào)控DNA甲基化（DNAMethylation)啟動(dòng)子的選擇使用DNA印記

39第39頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三DNA甲基化與轉(zhuǎn)錄抑制甲基化(methylated)程度高，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄抑制的調(diào)控能力越強(qiáng)。去甲基化(undermethylated)：基因轉(zhuǎn)錄激活40第40頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三甲基化以兩種方式調(diào)控基因的表達(dá)（1）甲基化增強(qiáng)或減弱DNA與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)之間的相互作用；例如活性基因和管家基因CpG島的區(qū)別（2）甲基化改變DNA的正常構(gòu)型。

例如DNA甲基化與X染色體失活41第41頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三42第42頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三啟動(dòng)子的選擇使用某些真核生物的基因不止一個(gè)啟動(dòng)子，例如，抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白有8個(gè)啟動(dòng)子，通過(guò)使用不同的啟動(dòng)子可轉(zhuǎn)錄出不同長(zhǎng)度的mRNA，它們經(jīng)過(guò)翻譯可產(chǎn)生不同性質(zhì)或功能的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。43第43頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三DNA印記基因組印記：哺乳動(dòng)物的某些等位基因性狀的表達(dá)由于基因的來(lái)源不同而呈現(xiàn)出差異，甚至只表達(dá)單一親系來(lái)源（父源或母源）的基因版本。如人類的亨延頓氏舞蹈病，其基因突變是來(lái)自父源或母源基因的甲基化。44第44頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三真核基因轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控

順式作用元件(cis-actingelement）

反式作用因子(trans-actingFactor)45第45頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三46第46頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三真核生物在轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行基因表達(dá)調(diào)控的主要方式47第47頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三反式作用因子的結(jié)構(gòu)與功能（1）通用或基本轉(zhuǎn)錄因子—RNA聚合酶結(jié)合啟動(dòng)子所必需的一組蛋白因子。如：TFⅡA、TFⅡB、TFⅡD、TFⅡE等。（2）特異轉(zhuǎn)錄因子(specialtranscriptionfactors)—個(gè)別基因轉(zhuǎn)錄所必需的轉(zhuǎn)錄因子.如：OCT-2：在淋巴細(xì)胞中特異性表達(dá)，識(shí)別Ig基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子。48第48頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三反式作用因子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（1）三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA-bindingdomain)；轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域(transcriptionalactivationdomain)；二聚化結(jié)構(gòu)域。（2）能識(shí)別并結(jié)合順式作用元件(cis-actingelement)（3）正調(diào)控與負(fù)調(diào)控49第49頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三選擇性加尾可變剪接(alternativesplicing)RNA干擾真核基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控

50第50頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三選擇性加尾很多真核生物基因的3′-端含有2個(gè)或2個(gè)以上的加尾信號(hào)，使用不同的加尾信號(hào)將導(dǎo)致產(chǎn)生不同長(zhǎng)度或不同性質(zhì)的mRNA。選擇性加尾可能會(huì)改變編碼區(qū)的長(zhǎng)度，也可能會(huì)保留或去除位于3′-UTR內(nèi)影響mRNA穩(wěn)定性的特定信號(hào)。前一種情形是導(dǎo)致一個(gè)基因編碼不同的多肽產(chǎn)物的另外一種途徑，有時(shí)它與選擇性剪接組合使用可進(jìn)一步擴(kuò)大蛋白質(zhì)的多樣性。生物信息學(xué)研究表明，高等生物約25%的基因可能發(fā)生選擇性加尾。51第51頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期三可變剪接它是指一種mRNA前體在剪接反應(yīng)中某些區(qū)段的序列可能被保留，也可能被排除，從而得