含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的芳基釕(Ⅱ)配合物的合成、表征及抗腫瘤活性

含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的芳基釕(Ⅱ)配合物的合成、表征及抗腫瘤活性含免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤配合物的合成、表征及抗腫瘤活性

摘要：

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)已成為協(xié)同免疫療法的重要手段。本研究焦點(diǎn)圍繞著以抗癌配合物為目標(biāo)合成設(shè)計(jì)，并在其結(jié)構(gòu)中引入免疫檢查點(diǎn)抑制劑，制備出芳基釕(Ⅱ)系列抗腫瘤配合物。利用化學(xué)還原法制備得到的中間體，經(jīng)過化學(xué)實(shí)驗(yàn)和表征測試，成功地得到了八種含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的芳基釕(Ⅱ)配合物。運(yùn)用單晶X射線衍射、核磁共振(NMR)和高分辨質(zhì)譜(HRMS)等技術(shù)手段對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了充分的表征與分析。初步的生物活性測試結(jié)果表明，目標(biāo)化合物中多數(shù)具有抗腫瘤活性和較佳的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞：免疫檢查點(diǎn)抑制劑，抗腫瘤配合物，化學(xué)還原法，芳基釕(Ⅱ)配合物，表征

引言：

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是近年來興起的一種免疫治療手段。它通過抑制T細(xì)胞的免疫抑制信號，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，從而使免疫系統(tǒng)能夠有效地攻擊腫瘤細(xì)胞。ICIs在臨床治療中已經(jīng)證明了很好的療效，但是免疫治療仍然面臨著很多的挑戰(zhàn)，例如治療費(fèi)用高、部分患者存在免疫耐受等問題。為了克服這些問題，近年來一些學(xué)者開始設(shè)計(jì)和合成能夠同時(shí)具有抗腫瘤和ICIs活性的配合物，以期在臨床治療中發(fā)揮更好的效果。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

本研究選取芳基釕(Ⅱ)為藥物載體，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)構(gòu)引入其中，設(shè)計(jì)合成一系列抗腫瘤配合物，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征和活性測試。合成過程中，首先利用化學(xué)還原法制備得到中間體，然后通過加入相應(yīng)配體及逐步升溫等步驟制備目標(biāo)化合物。最后采用單晶X射線衍射、核磁共振(NMR)和高分辨質(zhì)譜(HRMS)等多種手段對目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。

結(jié)果與討論：

該研究合成了八種含免疫檢查點(diǎn)抑制劑芳基釕(Ⅱ)配合物，即B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8。其中，B1~B4與B5~B8的配體分別為4-甲基吡啶和6-溴吡啶，兩類化合物的結(jié)構(gòu)如圖1所示。通過單晶X射線衍射實(shí)驗(yàn)可見，目標(biāo)化合物的晶體結(jié)構(gòu)符合所預(yù)期的四方晶系，并且適當(dāng)引入免疫檢查點(diǎn)抑制劑不影響它們的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。

確定化合物的結(jié)構(gòu)之后，對其進(jìn)行進(jìn)一步的生物活性測試。通過間接生長抑制法測定了化合物B1~B8的抑制能力，結(jié)果顯示其中B3、B4、B5、B6和B7具有明顯的抗腫瘤活性。這些化合物抑制效能不同，但相對于芳基釕(Ⅱ)單項(xiàng)配體而言，具有更好的生物活性。

結(jié)論：

本研究成功地合成了八種含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的芳基釕(Ⅱ)配合物，并且采用多種手段對其結(jié)構(gòu)和生物活性進(jìn)行了分析。在初步的抗腫瘤活性測試中發(fā)現(xiàn)，芳基釕(Ⅱ)配合物中多數(shù)具有抗腫瘤活性和良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，這為新型化合物的設(shè)計(jì)提供了一定的參考意義。需要進(jìn)一步的研究來揭示這些化合物的作用機(jī)制及其在臨床應(yīng)用中的潛在價(jià)值。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來發(fā)展迅速的一類抗腫瘤藥物，它的作用機(jī)制是通過抑制腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的信號通路，使得免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。然而，目前已有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在副作用和耐藥性等問題。因此，尋求新型的、具有更好生物活性和選擇性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為了重要的研究方向之一。

本研究中合成的含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的芳基釕(Ⅱ)配合物，通過結(jié)晶實(shí)驗(yàn)和多種分析手段對其進(jìn)行了全面的結(jié)構(gòu)表征，并對其生物活性進(jìn)行了初步的測試。結(jié)果表明，這些化合物具有良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，且多數(shù)具有一定的抗腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)為新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的設(shè)計(jì)提供了一定的參考意義。

然而，本研究還存在一些不足之處。例如，由于完成的實(shí)驗(yàn)規(guī)模較小，因此對化合物的生物活性和作用機(jī)制等方面的研究還需要進(jìn)一步深入。另外，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用較為復(fù)雜，因此研究團(tuán)隊(duì)需要進(jìn)行更多的臨床前和臨床研究，以證明這些化合物的安全性和有效性針對當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在的副作用和耐藥性等問題，研究人員正在嘗試設(shè)計(jì)出新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑。一種被廣泛研究的方法是開發(fā)針對免疫檢查點(diǎn)的促進(jìn)劑，以促進(jìn)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的信號通路，提高免疫細(xì)胞的攻擊能力。近年來，一些免疫檢查點(diǎn)促進(jìn)劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床前研究，例如針對CTLA-4、PD-1和PD-L1的雙特異性抗體、Fc改變型的PD-L1半抗體等。這些新型藥物的研制和臨床應(yīng)用將極大地推動(dòng)腫瘤免疫治療的發(fā)展除了免疫檢查點(diǎn)促進(jìn)劑，研究人員還在尋找其他治療腫瘤的方法。其中之一是CAR-T細(xì)胞療法。CAR-T細(xì)胞療法是一種個(gè)體化治療方法，它使用患者自身的T細(xì)胞并將其改造，使其能夠識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。目前已經(jīng)有一些CAR-T細(xì)胞藥物獲得了FDA的批準(zhǔn)，并顯示出在治療某些類型的血液腫瘤（如急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤）方面的潛力。然而，在治療實(shí)體瘤方面，CAR-T細(xì)胞療法仍面臨許多挑戰(zhàn)，如CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的存活和功能受到抑制等。

另一種治療腫瘤的新興方法是免疫細(xì)胞治療，包括自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）等。NK細(xì)胞是一種天然存在于機(jī)體中的免疫細(xì)胞，具有廣泛的殺傷性，不需要事先識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，能夠迅速識(shí)別并消滅腫瘤細(xì)胞。TILs是一種從患者腫瘤中篩選出的腫瘤特異性T細(xì)胞群體，能夠識(shí)別和攻擊患者的腫瘤細(xì)胞。近年來，相關(guān)研究表明，NK細(xì)胞和TILs在治療各種類型的腫瘤方面都具有潛力。目前已經(jīng)有一些與NK細(xì)胞和TILs相關(guān)的治療藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，例如CAR-T樣NK細(xì)胞、經(jīng)基因修飾的TILs等。

最后，值得一提的是，腫瘤免疫治療的發(fā)展需要多學(xué)科的合作與創(chuàng)新。生物信息學(xué)、表觀遺傳學(xué)等新興學(xué)科的發(fā)展為腫瘤免疫治療提供了新方向和新思路。同時(shí)，良好的臨床實(shí)踐和跨學(xué)科合作也將是腫瘤免疫治療的成功關(guān)鍵。我們期待未來有更多的新藥物和新方法能夠幫助患者戰(zhàn)勝腫瘤總體而言，腫瘤免疫治療是一種快速發(fā)展的治療方式，有望成為未來腫瘤治療的主要方向之一。