口服降糖藥物臨床評(píng)價(jià)

口服降糖藥物臨床評(píng)價(jià)第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四00.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人數(shù)（億）糖尿病流行情況（全球）糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病患者人數(shù)最多的三個(gè)國家

糖尿病人數(shù)（百萬）第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病及糖尿病前期的診斷第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四

糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)任意血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）或空腹血糖≥7.0mmol/L（126mg/dl）或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）時(shí)2小時(shí)血糖

≥11.1mmol/L（200mg/dl）。

有臨床癥狀者，符合上述條件之一即可診斷為糖尿病。符合上述標(biāo)準(zhǔn)之一且無癥狀的患者，在不同日復(fù)查仍符合三條標(biāo)準(zhǔn)之一者即可診斷為糖尿病。注意：手指毛細(xì)血管血糖不能做診斷第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四IFHCHIFG

IFG+IGT

IPH

孤立性負(fù)荷后高血糖IGTFPG(mmol/l)2hrPPG(mmol/l)7.06.17.811.1

糖耐量異常的診斷---根據(jù)FPG和2h-PG孤立性空腹高血糖CombinedHyperglycemiaEuglycemiaIsolatedImpairedFastingGlucose5.6CGI復(fù)合型糖代謝受損

IGR(糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病前期):IFG和/或IGT 1第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病的臨床分期

階段

臨床階段

高血糖

正常糖耐量糖耐量低減和/或

空腹血糖異常類型 不需胰島素需胰島素控制需胰島素生存病因類型 1型糖尿病2型糖尿病*其他特殊類型*妊娠糖尿病*

ADA治療建議（2003）糖尿病第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病的治療第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病治療的五項(xiàng)原則糖尿病人教育飲食控制體育運(yùn)動(dòng)降糖藥物血糖監(jiān)測(cè)口服降糖藥胰島素第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病口服降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物的作用機(jī)制(一)刺激胰島素分泌降低肝糖生成肝臟血糖控制增加葡萄糖攝取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物的作用機(jī)制(二)第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四治療—幾種常用磺脲類降糖藥的特點(diǎn)格列本脲（優(yōu)降糖）：降糖作用強(qiáng)；半衰期長（10小時(shí)）易發(fā)生低血糖反應(yīng)格列吡嗪（美吡噠）：半衰期短（4小時(shí)）降餐后血糖效果好格列齊特（達(dá)美康）：半衰期長抑制血小板聚集格列喹酮（糖適平）：肝膽排泄，半衰期短合并糖尿病腎病適用第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物的不良反應(yīng)低血糖：最常見、嚴(yán)重體重增加消化道不適：1-3％皮膚及血液學(xué)反應(yīng)：<0.1％肝功異常，膽汁淤積性黃疸第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類口服降糖藥的臨床評(píng)價(jià)T2DM中應(yīng)用范圍廣，為一線治療藥物早期、肥胖、血漿胰島素高者一般不首選曾用于IGT干預(yù)處理，但效果不佳1型糖尿病以及合并嚴(yán)重感染/大手術(shù)/肝腎功能不全/糖尿病合并妊娠不能應(yīng)用第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四非磺脲類胰島素促分泌劑作用特點(diǎn)促進(jìn)胰島素分泌，作用快而短暫（2~4小時(shí)內(nèi)）快速降低餐后血糖藥物：苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）氨基酸衍生物（那格列奈，Nateglinide）第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四那格列奈恢復(fù)

生理性胰島素分泌方式基線=

–1

周胰島素AUC從基線的變化(0–12小時(shí))p<0.05格列苯脲及那格列奈與安慰劑比較p<0.05格列苯脲和那格列奈比較300250200150100500–50Δ胰島素(pmol/l)時(shí)間(小時(shí))0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12那格列奈120mg(n=51)格列苯脲10mg(n=50)HollanderPAetal.Diabetes2000;49(Suppl1):449-P(StudyB355)雙盲，安慰劑對(duì)照，平行分組，152名NIDDM患者，共治療8周安慰劑(n=51)第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四非磺脲類胰島素促分泌劑

餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑適應(yīng)癥：2型糖尿病禁用于1型糖尿病服用方法：餐時(shí)服用肝功能異常者慎用,糖尿病腎病者可使用副作用：低血糖、胃腸道反應(yīng)第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病口服降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類藥物作用機(jī)制胰島素分泌減少減少肝糖輸出肝臟控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類降糖藥適應(yīng)癥肥胖的2型糖尿病與磺脲類降糖藥合用，改善繼發(fā)失效與胰島素合用，減少胰島素用量使用方法起始劑量500mgbid,每2周增加500mg/天隨餐服用使用前檢查腎功能第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類藥物的副作用

胃腸道反應(yīng)：主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉發(fā)生在服藥早期，輕度、短暫、可自行消失與食物同服或飯后服用可減輕乳酸酸中毒發(fā)生率極低,僅為0.03‰/年多發(fā)生在有腎功能損害的患者中當(dāng)排除有禁忌征的病人時(shí)，發(fā)生率接近于零第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類降糖藥禁忌癥腎功能不全,Scr>1.4mg/dl嚴(yán)重心功能衰竭肝功能損害或酗酒者缺氧性疾病靜脈使用造影劑當(dāng)天第23頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四其他注意事項(xiàng)長期應(yīng)用VitB12可降低，葉酸吸收可降低；需注意血象，必要時(shí)補(bǔ)充；補(bǔ)鈣可減輕B12吸收不足少數(shù)皮膚過敏反應(yīng)極少數(shù)血管炎伴局限性肺炎第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四UKPDS:二甲雙胍在超重患者中研究的結(jié)論對(duì)超重2型糖尿病患者以二甲雙胍為初始治療進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制治療超過10年后，HbA1c

降低仍達(dá)0.6%降低糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)危險(xiǎn)下降*P

值32%0.002342%0.01736%0.011所有糖尿病相關(guān)終點(diǎn)糖尿病相關(guān)死亡所有原因?qū)е碌乃劳鲂墓?9%0.01基于上述研究二甲雙胍為治療2型糖尿病的首選藥物第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四任何糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)糖尿病相關(guān)的死亡↓42%0.017↓20%NS任何原因死亡↓36%0.011↓8%NS心肌梗塞↓39%0.01↓21%NS微血管病變↓29%NS↓16%NS

UKPDS：超重病人中二甲雙胍的研究結(jié)果二甲雙胍磺脲類/胰島素

強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療危險(xiǎn)性改變*p值危險(xiǎn)性改變*p值↓32%0.0023↓7%NS*與常規(guī)治療相比UKPDS組：Lancet1998;352:854-865第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病口服降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）作用機(jī)制刺激細(xì)胞核過氧化物酶增殖激活受體

（PPAR-），增加胰島素的利用,改善胰島素抵抗藥物羅格列酮、吡格列酮第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四羅格列酮通過激活脂肪中的PPAR減輕肝臟和肌肉中的胰島素抵抗胰島素抵抗減輕正常血糖脂肪組織提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和GLUT-4脂溶解減少+-減少葡萄糖輸出血漿FFA水平降低文迪雅胰腺

-細(xì)胞

胰島

-細(xì)胞顆粒化提高胰島素含量PPARgTNFa第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四噻唑烷二酮類降糖藥適應(yīng)癥單獨(dú)應(yīng)用與磺脲類降糖藥合用與雙胍類降糖藥合用與磺脲類和雙胍類降糖藥合用（三聯(lián)）大劑量應(yīng)用胰島素者，減少胰島素用量第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四噻唑烷二酮類降糖藥4周顯效，8-12周達(dá)到最大療效定期檢查肝功能監(jiān)測(cè)血紅蛋白、體重和水腫心功能不全病人慎用第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四PROACTIVE研究：歐洲17個(gè)國家，

5328例2型糖尿病患者平均隨訪時(shí)間3年沒能證明改善胰島素抵抗，可以降低心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)引起心衰的危險(xiǎn)受到關(guān)注

5328例2型糖尿病患者中減少心血管事件58例增加心衰115例增加非心衰的水腫221例第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病口服降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四葡萄糖酐酶抑制劑作用機(jī)制抑制小腸上皮細(xì)胞葡萄糖酐酶抑制或減少飲食中碳水化合物吸收藥物阿卡波糖（拜糖平）：不溶性來格列醇（倍欣）：水溶性第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理正常糖吸收的模式糖吸收延遲的模式十二指腸空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速的消化吸收緩慢的消化吸收糖糖飯后血糖不升得過高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收血糖血糖飯后急驟的血糖升高時(shí)間時(shí)間糖第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理糖吸收障礙的模式十二指腸空腸回腸大腸未吸收的糖糖由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體產(chǎn)生氧氣(02)產(chǎn)生有機(jī)酸→PH降低

滲透壓增高→水份貯留排氣、腹部鼓脹、腹瀉時(shí)間第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖苷酶抑制劑主要用于2型糖尿病，輕中度，可與飲食治療配合應(yīng)用可與其它降糖藥聯(lián)合使用，減少其它藥物劑量，有助于控制餐后血糖，減少血糖波動(dòng)1型糖尿病，減少胰島素劑量，減少血糖波動(dòng)第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四-糖苷酶抑制劑評(píng)價(jià)降糖作用特點(diǎn)

主要降低餐后高血糖，HbA1c明顯下降，國內(nèi)報(bào)道HbA1c下降令人滿意，可能與國人碳水化合物攝入量較西方人為多有關(guān)；單獨(dú)應(yīng)用，甚少引起低血糖。第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四-糖苷酶抑制劑評(píng)價(jià)應(yīng)用范圍廣

可用于IGT的干預(yù)（STOP-NIDDM拜唐蘋）；可用于T2DM的各階段；聯(lián)合用藥應(yīng)用廣可與SU、二甲雙胍、胰島素、噻唑烷二酮合用，皆可進(jìn)一步改善糖代謝，尤其是餐后高血糖；

已用多種藥物（SU、二甲雙胍等）糖代謝控制仍不佳者，加用-糖苷酶抑制劑可使HbA1c明顯下降。第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四-糖苷酶抑制劑評(píng)價(jià)胃腸道副反應(yīng)（脹氣，腹瀉）通常小而且呈劑量依賴性連續(xù)服用副作用進(jìn)一步減小不增加體重不引起低血糖依從性好第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四-糖苷酶抑制劑評(píng)價(jià)第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四IDF2003:Diabetes&Metabolism29,4S428CochraneReview：拜唐蘋顯著降低各項(xiàng)糖代謝指標(biāo)薈萃分析空腹負(fù)荷后胰島素(pmol/l)-40.0,-23.01412-41.5HbA1c

(%)-0.93,-0.6395%CI22納入研究數(shù)kg;kg/m2與安慰劑相比-0.8-54.4,-36.6-8.4,7.4空腹負(fù)荷后血糖(mg/dl)2217-27.4,-16.2-21.8-45.6-0.5體重(kg)BMI(kg/m2)-0.48,0.21-0.46,-0.18148-0.32-0.5-0.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl;pmol/l-0.0-0.0-0第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病口服降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病口服藥物治療中的問題首選何種藥物？劑量應(yīng)該如何調(diào)整？希望達(dá)到的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)？單一或聯(lián)合用藥？何時(shí)開始聯(lián)合治療？如何聯(lián)合？安全性？有效性？第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病治療新趨勢(shì)1重視對(duì)糖尿病前期的篩查和干預(yù)治療第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四一級(jí)防治—降低T2DM患病率重點(diǎn)對(duì)T2DM高危人群進(jìn)行干預(yù)二級(jí)防治目的—減少糖尿病并發(fā)癥提高醫(yī)療水平，全面控制心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素三級(jí)防治—積極治療并發(fā)癥改善生活質(zhì)量，提高生存率糖尿病三級(jí)防治：強(qiáng)調(diào)一級(jí)預(yù)防第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病的一級(jí)預(yù)防

——預(yù)防糖尿病的發(fā)生在一般人群宣傳糖尿病防治知識(shí)在重點(diǎn)人群開展糖尿病篩查在高危人群如糖調(diào)節(jié)受損患者中減少糖尿病的發(fā)病率提倡健康的生活方式適當(dāng)開展藥物預(yù)防第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四在一般人群大力開展公眾健康防病教育1992年WHO提出健康4大基石合理的飲食適量的運(yùn)動(dòng)戒煙限酒心理平衡第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四10年后在歐美一等發(fā)達(dá)國家高血壓55%

腦卒中75%

糖尿病50%

腫瘤30%

平均壽命延長了10年第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四重點(diǎn)人群為：年齡≥45歲體重≥正常體重的115％或體重質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25／kg／M2者有糖尿病家族史者以往有IGT或IFG者有高密度脂蛋白膽固醇降低和/或高甘油三酯血癥者有高血壓和/或心腦血管病變者糖尿病的一級(jí)預(yù)防

——預(yù)防糖尿病的發(fā)生第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四重點(diǎn)人群為：年齡≥30歲的妊娠婦女；有妊娠糖尿病史者；有曾分娩大嬰兒（出生時(shí)體重≥４kg）者；有不能解釋的滯產(chǎn)者有多囊卵巢綜合征的婦女常年不參加體力活動(dòng)者使用一些特殊藥物者，如糖皮質(zhì)激素、利尿劑等糖尿病的一級(jí)預(yù)防

——預(yù)防糖尿病的發(fā)生第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四重點(diǎn)人群中預(yù)防糖尿病的措施糖尿病教育，特別是糖尿病危險(xiǎn)因素的控制，如肥胖、活動(dòng)減少、不適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)及生活方式等加強(qiáng)篩查，盡早檢出糖尿病利用分期分批進(jìn)行特殊人群體檢，如干部體檢、單位集中體檢利用其它的體檢方式，如司機(jī)體檢、婚前體檢、出國前體檢通過各級(jí)醫(yī)院門診檢查加強(qiáng)對(duì)非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生的培訓(xùn)，使之能盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病對(duì)于一些因大血管病變、高血脂、肥胖及其他與糖尿病有關(guān)的疾病住院者，進(jìn)行常規(guī)篩查糖尿病的一級(jí)預(yù)防

——預(yù)防糖尿病的發(fā)生第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四生活方式干預(yù)，相對(duì)中等程度地糾正生活方式就會(huì)產(chǎn)生效益主食減少2-3兩/日運(yùn)動(dòng)增加150分鐘/周體重減少5%～7%改變生活方式的目標(biāo)使BMI達(dá)到或接近24，或至少減少5-7%至少減少每日總熱量400～500卡飽和脂肪酸攝入占總脂肪酸攝入的30%以下體力活動(dòng)增加到250～300分鐘/周糖尿病的一級(jí)預(yù)防

——預(yù)防糖尿病的發(fā)生第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四高危人群

如糖調(diào)節(jié)受損的患者中

減少糖尿病的發(fā)病率提倡健康的生活方式適當(dāng)開展藥物預(yù)防：

拜糖平二甲雙胍噻唑烷二酮第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四IFG和IGT臨床特點(diǎn)主要區(qū)別I-IFGI-IGTIFG/IGT年齡25歲-

達(dá)峰隨年齡增加,65歲達(dá)峰隨年齡增加,55歲達(dá)峰肥胖與IGT可比與IFG相當(dāng)在IGR中最高高血壓比NGT增高比IFG/IGT稍低在IGR中最高胰島素抵抗部位肝臟為主肌肉、脂肪為主二者都有代謝綜合征頻率已經(jīng)增高比IFG高在IGR中最高預(yù)測(cè)糖尿病危險(xiǎn)有證據(jù)較弱較強(qiáng)最強(qiáng)預(yù)測(cè)心血管危險(xiǎn)目前沒有證據(jù)有證據(jù)證據(jù)較多第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四餐后血糖與胰島素抵抗和分泌缺陷餐后血糖與心血管并發(fā)癥餐后血糖與動(dòng)脈粥樣硬化餐后血糖與強(qiáng)化血糖控制餐后血糖的重要性第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四拜唐蘋降低IGT人群2型糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7平均治療時(shí)間3.3年以單次OGTT陽性

為標(biāo)準(zhǔn)

以連續(xù)2次OGTT陽性

為標(biāo)準(zhǔn)24.8%(p=0.0015)35.8%(p=0.0017)58STOPNIDDM第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四拜唐蘋?降低心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件59ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOPNIDDM第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四美國糖尿病預(yù)防項(xiàng)目（DPP）的結(jié)果二甲雙胍:糖尿病的發(fā)生絕對(duì)危險(xiǎn)降低7%二甲雙胍:糖尿病的發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)降低31%HHSPressRelease:08/09/01平均隨訪3年后早期發(fā)表(08/08/01)29221405101520253035安慰劑二甲雙胍生活方式糖尿病(%)第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四阿卡波糖干預(yù)對(duì)IGT進(jìn)展為DM的影響阿卡波糖干預(yù)治療使:絕對(duì)危險(xiǎn)下降9%.阿卡波糖治療組發(fā)展為糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)降低33%(p=0.0016)第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四拜唐蘋顯著降低2型糖尿病心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)–70–60–50–40–30–20–100發(fā)病危險(xiǎn)(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-16.P=0.012P=0.0061第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四IGT藥物干預(yù)的原則(?)高危心血管疾病因素患者高胰島素血癥患者胰島功能減退者飲食控制不嚴(yán)格肥胖者餐前低血糖者積極干預(yù)第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病的治療新趨勢(shì)2HbA1C〈7%（UKPDS強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)）HbA1C〈6.5%（中國糖尿病指南）HbA1C〈6.0%，？糖尿病的治療目標(biāo)：安全達(dá)標(biāo),

讓血糖控制在理想狀態(tài)且不出現(xiàn)低血糖,最大限度地接近正常糖代謝狀態(tài)第64頁，共73頁，2023年，2月20日，星期四控制HbA1C對(duì)減少糖尿病并發(fā)癥的影響糖尿病并發(fā)癥/每1000患者-年平均HbA1c02040608010012014056789101135.948.765.574.5103.2124.9UKPDS35.BMJ2000;321:405-12第65頁，共73頁，202