垂體生長激素瘤的診斷與治療

垂體生長激素瘤的診斷與治療第1頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥的診治進(jìn)展

第2頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容:

1、生長激素的調(diào)控

2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征

3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析

4、肢端肥大癥的治療選擇

5、肢端肥大癥的隨訪策略第3頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四

NENGLJMED2006;355:2558-73JCI2009;119(11):3189-3202生長激素的調(diào)控第4頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202第5頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四

NENGLJMED2006;355:2558-73生長激素異常分泌第6頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202生長激素瘤發(fā)生的分子機(jī)制第7頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202生長激素瘤發(fā)生的相關(guān)基因第8頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容:

1、生長激素的調(diào)控

2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征

3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析

4、肢端肥大癥的治療選擇

5、肢端肥大癥的隨訪策略

第9頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202第10頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥流行病學(xué)發(fā)病率：3/百萬人年（MelmedS，2006）

3-4/百萬人年（CookDM，2004）患病率：60/百萬

>95%為生長激素瘤

MelmedS.NENGLJMED2006,355;24:2558-2573COOKDM,etal.ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第11頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥流行病學(xué)延誤診斷7-10年診斷科室:內(nèi)科醫(yī)生40%

眼科口腔科婦科風(fēng)濕科呼吸科NENGLJMED2006;355:2558-73第12頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥的危害高致病率和致死率

生長激素（GH）過度分泌導(dǎo)致的代謝后果生長激素瘤體直接壓迫作用第13頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥的危害高致病率頭顱局部受壓：頭痛、視野缺失、顱神經(jīng)麻痹（80%）骨骼畸形：大關(guān)節(jié)和骨關(guān)節(jié)病(70%)心臟結(jié)構(gòu)和功能變化：心律失常、高血壓、瓣膜病（60%）呼吸功能障礙：睡眠呼吸暫停綜合征（50%）腫瘤：有爭議患結(jié)腸癌風(fēng)險增加2倍NENGLJMED2006;355:2558-73第14頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥的危害高致死率1.48高血壓高血糖或糖尿病心臟病睡眠呼吸暫停高GH（>2-2.5ug/L)、大齡、長病程、高血壓死亡率高高IGF-1死亡率高獨(dú)立預(yù)測因素：GH>IGF-1NENGLJMED2006;355:2558-73第15頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥臨床特征

NENGLJMED2006;355:2558-73第16頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥診斷顯著的臨床特征生長激素異常分泌所致生化改變病變定位第17頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容:

1、生長激素的調(diào)控

2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征

3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析

4、肢端肥大癥的治療選擇

5、肢端肥大癥的隨訪策略

第18頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生化診斷指標(biāo)生長激素（GH）正常人脈沖式分泌，晝夜節(jié)律

0.6ng/ml~60ng/ml肢端肥大癥患者多數(shù)顯著升高,節(jié)律缺失范圍大1ng/ml~>100ng/ml部分患者GH水平低，但I(xiàn)GF-1水平仍高，提示腫瘤存在術(shù)后1/3患者最低GH≤1ng/ml，IGF-1水平高GH﹤0.04ug/L(0.04ng/ml)可除外肢端肥大癥

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment。JCI2009;119(11):3189-3202中國肢端肥大癥診治規(guī)范中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會第19頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生長激素測定影響因素生長激素脈沖式分泌的特性及對睡眠的敏感性年齡和營養(yǎng)狀態(tài)的影響生長激素測定方法的差異、缺乏統(tǒng)一的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性差方法間差異大推薦用重組的人生長激素作為校正的參照

NENGLJMED2006;355:2558-73第20頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生化診斷指標(biāo)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)篩選肢端肥大癥的敏感指標(biāo)同性別、年齡段正常人群水平做標(biāo)準(zhǔn)絕大部分肢端肥大癥患者升高，不升高者罕見穩(wěn)定、與24小時平均GH水平顯著相關(guān)

GH高到一定水平（20ug/L）呈現(xiàn)平臺預(yù)后觀察的有效指標(biāo)

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment。JCI2009;119(11):3189-3202第21頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生化診斷指標(biāo)口服葡萄糖抑制GH試驗(yàn)(75gOGTT)應(yīng)用40余年，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)口服75g葡萄糖

0，30，60，90，120分鐘采血測定GH水平

判定標(biāo)準(zhǔn)：有爭議

常用GH>1ng/ml提示肢端肥大癥需結(jié)合IGF-1水平

GH應(yīng)<0.3ug/L(0.3ng/ml),否則漏診25%MelmedS.NENGLJMED2006,355;24:2558-2573COOKDM,etal.ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第22頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生化診斷指標(biāo)其他試驗(yàn)

TRH興奮GH試驗(yàn)

GHRH興奮GH試驗(yàn)

GHRH水平測定對異位原因有益特異性50%COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第23頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四定位診斷目的：了解垂體GH瘤的大小和腺瘤與鄰近組織的關(guān)系增強(qiáng)核磁共振(MRI):垂體病變（﹥2mm）計算機(jī)斷層掃描(CT):肺部、腹部等異位病變核素標(biāo)記的奧曲肽掃描：異位病變PET-CT:轉(zhuǎn)移的惡性病變第24頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四病理診斷病理類型：致密顆粒型＞50歲成人多見、生長緩慢稀疏顆粒型青少年多見生長激素和泌乳素混合細(xì)胞瘤（25%）嗜酸干細(xì)胞腺瘤多激素分泌細(xì)胞腺瘤NENGLJMED2006;355:2558-73中國肢端肥大癥診治規(guī)范中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會第25頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四

NENGLJMED2006;355:2558-73第26頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四治療目的將血清GH水平控制到隨機(jī)GH2.5ug/L,口服葡萄糖負(fù)荷后血清GH≤1ug/L;使血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi);消除或者縮小垂體瘤并防止其復(fù)發(fā);消除或減輕臨床癥狀及并發(fā)癥,特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面的紊亂；盡可能地保留垂體內(nèi)分泌功能，已有腺垂體功能減退的患者應(yīng)做相應(yīng)靶腺激素的替代治療。中國肢端肥大癥診治規(guī)范中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會第27頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容:

1、生長激素的調(diào)控

2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征

3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析

4、肢端肥大癥的治療選擇

5、肢端肥大癥的隨訪策略

第28頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四治療方式手術(shù)治療首選經(jīng)蝶竇：經(jīng)鼻、經(jīng)唇常用開顱少用藥物治療一線方案生長抑素類似物（或生長抑素受體配體，SRL）生長激素受體拮抗劑多巴胺受體激動劑放射治療二線方案第29頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----目的恢復(fù)正常GH分泌和IGF-1水平解除壓迫，恢復(fù)受累神經(jīng)功能：如視神經(jīng)受壓和頭痛緩解合并癥，如睡眠呼吸暫停、心肌病變、高血壓、關(guān)節(jié)炎保留垂體功能，恢復(fù)腫瘤導(dǎo)致的垂體功能減退預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)獲取組織用于病理和學(xué)術(shù)研究COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第30頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----優(yōu)勢迅速降低GH水平可能“治愈”垂體腫瘤對于浸潤性或威脅重要器官不能緩解的腫瘤,手術(shù)可使瘤體縮小、解除壓迫,為下一步放射治療和藥物治療打下基礎(chǔ)可獲取組織,用免疫組化、微結(jié)構(gòu)分析和其他神經(jīng)分子病理技術(shù)，明確病變的性質(zhì)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第31頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----不利麻醉的風(fēng)險可能損傷腦部重要器官和血供視力損傷、腦脊液漏、腦膜炎手術(shù)后垂體功能低下（3-10%）COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第32頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----預(yù)后影響因素腫瘤體積非侵襲性微腺瘤手術(shù)前GH的水平小于45ng/ml手術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)及其手術(shù)團(tuán)隊(duì)經(jīng)常全程實(shí)施手術(shù)者合格的垂體外科醫(yī)生的標(biāo)準(zhǔn)曾經(jīng)實(shí)施100例以上垂體手術(shù)每年實(shí)施20例以上垂體手術(shù)手術(shù)團(tuán)隊(duì)包括來自內(nèi)分泌、神經(jīng)病理和腫瘤放療方面的專家COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第33頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----適應(yīng)人群有視力喪失和復(fù)視等嚴(yán)重壓迫癥狀者，需急診手術(shù)藥物治療效果不佳者，手術(shù)可能增加藥物療效初始伴有氣道阻塞、心肌病、嚴(yán)重高血壓、未控制的糖尿病等不能耐受手術(shù)情況，經(jīng)過藥物控制病情穩(wěn)定，適合手術(shù)者COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第34頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----技術(shù)和方法的進(jìn)步新的器械更好視野和操控性的手術(shù)內(nèi)窺鏡影像介導(dǎo)和定位儀器：高分辨率MRI

以計算機(jī)定位為基礎(chǔ)的MRI或CT手術(shù)前時時追蹤模擬系統(tǒng)術(shù)中MRI手術(shù)方法微創(chuàng)：經(jīng)唇或經(jīng)鼻COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第35頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生長抑素類似物作用機(jī)制NENGLJMED2006;355:2558-73第36頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四藥物治療—生長抑素類似物JCI2009;119(11):3189-3202第37頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生長抑素類似物---有效性和副作用有效性

短效制劑（>3次/日皮下注射）最大抑制作用在2小時內(nèi)，持續(xù)6小時50-70%患者GH和IGF-1水平下降

41-67%患者IGF-1水平恢復(fù)正常

長效制劑（1次/14-28天肌肉注射）作用與短效相似，更穩(wěn)定，順應(yīng)性提高奧曲肽對致密顆粒型生長激素瘤效果更佳COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第38頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生長抑素類似物---有效性和副作用葡萄糖抑制后GH<1ng/ml，IGF-1水平正常1年后隨訪改善受損的心臟功能，未完全恢復(fù)部分患者前列腺縮小睡眠呼吸暫停改善肢端肥大癥癥狀改善頭痛、出汗、關(guān)節(jié)痛75%垂體腫瘤縮小30-50%

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225垂體術(shù)后未緩解用藥控制腫瘤首選？第39頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生長抑素類似物---適應(yīng)人群手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)者手術(shù)、放療后有腫瘤殘留，血GH、IGF-1高術(shù)前用藥，緩解代謝癥狀，減少手術(shù)風(fēng)險與放射治療同時使用并發(fā)癥治療中國肢端肥大癥診治規(guī)范中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會第40頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生長抑素類似物---有效性和副作用不良反應(yīng)短暫的腹部部痙攣吸收不良性腹瀉膽囊淤積或膽囊結(jié)石價格昂貴注射前需要meticulousreconstitution？需要醫(yī)師-護(hù)理團(tuán)隊(duì)的監(jiān)護(hù)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第41頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四生長激素受體拮抗劑作用機(jī)制NENGLJMED2006;355:2558-73第42頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四藥物治療—生長激素受體拮抗劑Prgvisomant—培維索孟阻礙了GH受體形成二聚體和信號傳導(dǎo)減少了IGF-1的合成

90%患者IGF-1水平恢復(fù)正常對于腫瘤生長及合并癥影響有待研究推薦用于

手術(shù)治療、多巴胺受體激動劑、生長抑素類似物效果不佳生長抑素類似物不耐受

IGF-1水平極度高（>900ng/ml）生長抑素類似物治療后糖代謝紊亂加重COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第43頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四多巴胺受體激動劑作用機(jī)制NENGLJMED2006;355:2558-73第44頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四藥物治療—多巴胺受體激動劑Cabergoline—卡麥角林35%患者IGF-1水平下降300ng/ml合并泌乳素高分泌者效果更佳，50%IGF-1水平低于300ng/ml半數(shù)患者腫瘤顯著縮小作用效果較生長抑素類似物和GH受體拮抗劑弱與生長抑素類似物合用較單藥好不良反應(yīng)：

胃腸道不適體位性低血壓

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225國內(nèi)只有溴隱亭可供第45頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四治療藥物特征比較COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第46頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四放射治療垂體瘤術(shù)后常規(guī)治療方法常規(guī)治療顯效時間10-20年近年熱點(diǎn)---立體聚焦放射治療伽碼刀(Gammaknife)

質(zhì)子束(protonbeam)

直線加速器(Linearaccelerator)缺乏不同方法間比較，但聚焦放射治療較常規(guī)放療生化緩解時間早COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第47頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四放射治療—適應(yīng)癥垂體GH瘤術(shù)后，殘留瘤體組織者與藥物聯(lián)用，控制GH和IGF-1生成

注意：每6-12個月停藥物，評估GH分泌（IGF-1、OGTT）及垂體功能COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第48頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四放射治療—注意的問題非一線治療方法依據(jù)殘存瘤體的體積和位置立體聚焦發(fā)射治療不適用于腫瘤距離視交叉或視神經(jīng)5mm以內(nèi)者放射治療可能影響生育治療前患者知情同意

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第49頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四放射治療—方式選擇缺乏相應(yīng)的比較研究（常規(guī)Vs立體聚焦）立體聚焦放療較常規(guī)分割放療緩解早常規(guī)分割放療評估標(biāo)準(zhǔn)欠統(tǒng)一

以往GH<5-10ng/ml，現(xiàn)在GH≤

1ng/mlIGF-1正常

15年GH<5ng/ml77%(87例)5年GH<2.5ng/ml25%(28例)6.8年IGF-1正常2%(38例)

伽碼刀(Gammaknife)

2年IGF-1正常45%(31例)3.5年IGF-1正常42%(26例)2.2年IGF-1正常36%(64例)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第50頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四放射治療—國內(nèi)資料伽碼刀(Gammaknife)2005-200841例(同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)

癥狀改善90.9%(30/33)GH正常(正常范圍)48.4%(16/33)GH下降36.3%(12/33)

問題:

觀察平均時間

GH正常標(biāo)準(zhǔn)

IGF-1未列入觀測指標(biāo)林偉標(biāo),等.立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志2009;22(2):94-97第51頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四放射治療—并發(fā)癥、復(fù)發(fā)預(yù)防可能的并發(fā)癥垂體功能低下常規(guī)分割放療長期隨訪100%

伽碼刀新發(fā)28%（63例）失明放射性壞死放射區(qū)域內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)防？復(fù)發(fā)率2-14%。若手術(shù)完整切除，不用放療預(yù)防復(fù)發(fā)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第52頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四NENGLJMED2006;355:2558-73不同治療方法特點(diǎn)比較第53頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202第54頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225治療流程第55頁，共61頁，2023年，2月20日，星期四監(jiān)測與隨訪目的:

嚴(yán)格控制生化指標(biāo)(GH和IGF-1)以降低并發(fā)癥,減少死亡率時間及項(xiàng)目:術(shù)后1天及出院時，測定GH和IGF-1水平生化和臨床顯示疾病非進(jìn)展者復(fù)查生化功能試驗(yàn)和垂體MRI1次/年生化顯示疾病進(jìn)展，臨床無進(jìn)展者開始