垂體生長(zhǎng)激素瘤的診斷與治療

垂體生長(zhǎng)激素瘤的診斷與治療第1頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥的診治進(jìn)展

第2頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容:

1、生長(zhǎng)激素的調(diào)控

2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征

3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析

4、肢端肥大癥的治療選擇

5、肢端肥大癥的隨訪策略第3頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

NENGLJMED2006;355:2558-73JCI2009;119(11):3189-3202生長(zhǎng)激素的調(diào)控第4頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202第5頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

NENGLJMED2006;355:2558-73生長(zhǎng)激素異常分泌第6頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202生長(zhǎng)激素瘤發(fā)生的分子機(jī)制第7頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202生長(zhǎng)激素瘤發(fā)生的相關(guān)基因第8頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容:

1、生長(zhǎng)激素的調(diào)控

2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征

3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析

4、肢端肥大癥的治療選擇

5、肢端肥大癥的隨訪策略

第9頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202第10頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥流行病學(xué)發(fā)病率：3/百萬人年（MelmedS，2006）

3-4/百萬人年（CookDM，2004）患病率：60/百萬

>95%為生長(zhǎng)激素瘤

MelmedS.NENGLJMED2006,355;24:2558-2573COOKDM,etal.ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第11頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥流行病學(xué)延誤診斷7-10年診斷科室:內(nèi)科醫(yī)生40%

眼科口腔科婦科風(fēng)濕科呼吸科NENGLJMED2006;355:2558-73第12頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥的危害高致病率和致死率

生長(zhǎng)激素（GH）過度分泌導(dǎo)致的代謝后果生長(zhǎng)激素瘤體直接壓迫作用第13頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥的危害高致病率頭顱局部受壓：頭痛、視野缺失、顱神經(jīng)麻痹（80%）骨骼畸形：大關(guān)節(jié)和骨關(guān)節(jié)病(70%)心臟結(jié)構(gòu)和功能變化：心律失常、高血壓、瓣膜?。?0%）呼吸功能障礙：睡眠呼吸暫停綜合征（50%）腫瘤：有爭(zhēng)議患結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加2倍NENGLJMED2006;355:2558-73第14頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥的危害高致死率1.48高血壓高血糖或糖尿病心臟病睡眠呼吸暫停高GH（>2-2.5ug/L)、大齡、長(zhǎng)病程、高血壓死亡率高高IGF-1死亡率高獨(dú)立預(yù)測(cè)因素：GH>IGF-1NENGLJMED2006;355:2558-73第15頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥臨床特征

NENGLJMED2006;355:2558-73第16頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四肢端肥大癥診斷顯著的臨床特征生長(zhǎng)激素異常分泌所致生化改變病變定位第17頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容:

1、生長(zhǎng)激素的調(diào)控

2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征

3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析

4、肢端肥大癥的治療選擇

5、肢端肥大癥的隨訪策略

第18頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生化診斷指標(biāo)生長(zhǎng)激素（GH）正常人脈沖式分泌，晝夜節(jié)律

0.6ng/ml~60ng/ml肢端肥大癥患者多數(shù)顯著升高,節(jié)律缺失范圍大1ng/ml~>100ng/ml部分患者GH水平低，但I(xiàn)GF-1水平仍高，提示腫瘤存在術(shù)后1/3患者最低GH≤1ng/ml，IGF-1水平高GH﹤0.04ug/L(0.04ng/ml)可除外肢端肥大癥

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment。JCI2009;119(11):3189-3202中國(guó)肢端肥大癥診治規(guī)范中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第19頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生長(zhǎng)激素測(cè)定影響因素生長(zhǎng)激素脈沖式分泌的特性及對(duì)睡眠的敏感性年齡和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響生長(zhǎng)激素測(cè)定方法的差異、缺乏統(tǒng)一的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性差方法間差異大推薦用重組的人生長(zhǎng)激素作為校正的參照

NENGLJMED2006;355:2558-73第20頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生化診斷指標(biāo)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)篩選肢端肥大癥的敏感指標(biāo)同性別、年齡段正常人群水平做標(biāo)準(zhǔn)絕大部分肢端肥大癥患者升高，不升高者罕見穩(wěn)定、與24小時(shí)平均GH水平顯著相關(guān)

GH高到一定水平（20ug/L）呈現(xiàn)平臺(tái)預(yù)后觀察的有效指標(biāo)

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment。JCI2009;119(11):3189-3202第21頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生化診斷指標(biāo)口服葡萄糖抑制GH試驗(yàn)(75gOGTT)應(yīng)用40余年，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)口服75g葡萄糖

0，30，60，90，120分鐘采血測(cè)定GH水平

判定標(biāo)準(zhǔn)：有爭(zhēng)議

常用GH>1ng/ml提示肢端肥大癥需結(jié)合IGF-1水平

GH應(yīng)<0.3ug/L(0.3ng/ml),否則漏診25%MelmedS.NENGLJMED2006,355;24:2558-2573COOKDM,etal.ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第22頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生化診斷指標(biāo)其他試驗(yàn)

TRH興奮GH試驗(yàn)

GHRH興奮GH試驗(yàn)

GHRH水平測(cè)定對(duì)異位原因有益特異性50%COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第23頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四定位診斷目的：了解垂體GH瘤的大小和腺瘤與鄰近組織的關(guān)系增強(qiáng)核磁共振(MRI):垂體病變（﹥2mm）計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT):肺部、腹部等異位病變核素標(biāo)記的奧曲肽掃描：異位病變PET-CT:轉(zhuǎn)移的惡性病變第24頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四病理診斷病理類型：致密顆粒型＞50歲成人多見、生長(zhǎng)緩慢稀疏顆粒型青少年多見生長(zhǎng)激素和泌乳素混合細(xì)胞瘤（25%）嗜酸干細(xì)胞腺瘤多激素分泌細(xì)胞腺瘤NENGLJMED2006;355:2558-73中國(guó)肢端肥大癥診治規(guī)范中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第25頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

NENGLJMED2006;355:2558-73第26頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四治療目的將血清GH水平控制到隨機(jī)GH2.5ug/L,口服葡萄糖負(fù)荷后血清GH≤1ug/L;使血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi);消除或者縮小垂體瘤并防止其復(fù)發(fā);消除或減輕臨床癥狀及并發(fā)癥,特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面的紊亂；盡可能地保留垂體內(nèi)分泌功能，已有腺垂體功能減退的患者應(yīng)做相應(yīng)靶腺激素的替代治療。中國(guó)肢端肥大癥診治規(guī)范中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第27頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容:

1、生長(zhǎng)激素的調(diào)控

2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征

3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析

4、肢端肥大癥的治療選擇

5、肢端肥大癥的隨訪策略

第28頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四治療方式手術(shù)治療首選經(jīng)蝶竇：經(jīng)鼻、經(jīng)唇常用開顱少用藥物治療一線方案生長(zhǎng)抑素類似物（或生長(zhǎng)抑素受體配體，SRL）生長(zhǎng)激素受體拮抗劑多巴胺受體激動(dòng)劑放射治療二線方案第29頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----目的恢復(fù)正常GH分泌和IGF-1水平解除壓迫，恢復(fù)受累神經(jīng)功能：如視神經(jīng)受壓和頭痛緩解合并癥，如睡眠呼吸暫停、心肌病變、高血壓、關(guān)節(jié)炎保留垂體功能，恢復(fù)腫瘤導(dǎo)致的垂體功能減退預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)獲取組織用于病理和學(xué)術(shù)研究COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第30頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----優(yōu)勢(shì)迅速降低GH水平可能“治愈”垂體腫瘤對(duì)于浸潤(rùn)性或威脅重要器官不能緩解的腫瘤,手術(shù)可使瘤體縮小、解除壓迫,為下一步放射治療和藥物治療打下基礎(chǔ)可獲取組織,用免疫組化、微結(jié)構(gòu)分析和其他神經(jīng)分子病理技術(shù)，明確病變的性質(zhì)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第31頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----不利麻醉的風(fēng)險(xiǎn)可能損傷腦部重要器官和血供視力損傷、腦脊液漏、腦膜炎手術(shù)后垂體功能低下（3-10%）COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第32頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----預(yù)后影響因素腫瘤體積非侵襲性微腺瘤手術(shù)前GH的水平小于45ng/ml手術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)及其手術(shù)團(tuán)隊(duì)經(jīng)常全程實(shí)施手術(shù)者合格的垂體外科醫(yī)生的標(biāo)準(zhǔn)曾經(jīng)實(shí)施100例以上垂體手術(shù)每年實(shí)施20例以上垂體手術(shù)手術(shù)團(tuán)隊(duì)包括來自內(nèi)分泌、神經(jīng)病理和腫瘤放療方面的專家COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第33頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----適應(yīng)人群有視力喪失和復(fù)視等嚴(yán)重壓迫癥狀者，需急診手術(shù)藥物治療效果不佳者，手術(shù)可能增加藥物療效初始伴有氣道阻塞、心肌病、嚴(yán)重高血壓、未控制的糖尿病等不能耐受手術(shù)情況，經(jīng)過藥物控制病情穩(wěn)定，適合手術(shù)者COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第34頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四手術(shù)治療----技術(shù)和方法的進(jìn)步新的器械更好視野和操控性的手術(shù)內(nèi)窺鏡影像介導(dǎo)和定位儀器：高分辨率MRI

以計(jì)算機(jī)定位為基礎(chǔ)的MRI或CT手術(shù)前時(shí)時(shí)追蹤模擬系統(tǒng)術(shù)中MRI手術(shù)方法微創(chuàng)：經(jīng)唇或經(jīng)鼻COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第35頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生長(zhǎng)抑素類似物作用機(jī)制NENGLJMED2006;355:2558-73第36頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物治療—生長(zhǎng)抑素類似物JCI2009;119(11):3189-3202第37頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生長(zhǎng)抑素類似物---有效性和副作用有效性

短效制劑（>3次/日皮下注射）最大抑制作用在2小時(shí)內(nèi)，持續(xù)6小時(shí)50-70%患者GH和IGF-1水平下降

41-67%患者IGF-1水平恢復(fù)正常

長(zhǎng)效制劑（1次/14-28天肌肉注射）作用與短效相似，更穩(wěn)定，順應(yīng)性提高奧曲肽對(duì)致密顆粒型生長(zhǎng)激素瘤效果更佳COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第38頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生長(zhǎng)抑素類似物---有效性和副作用葡萄糖抑制后GH<1ng/ml，IGF-1水平正常1年后隨訪改善受損的心臟功能，未完全恢復(fù)部分患者前列腺縮小睡眠呼吸暫停改善肢端肥大癥癥狀改善頭痛、出汗、關(guān)節(jié)痛75%垂體腫瘤縮小30-50%

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225垂體術(shù)后未緩解用藥控制腫瘤首選？第39頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生長(zhǎng)抑素類似物---適應(yīng)人群手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)者手術(shù)、放療后有腫瘤殘留，血GH、IGF-1高術(shù)前用藥，緩解代謝癥狀，減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與放射治療同時(shí)使用并發(fā)癥治療中國(guó)肢端肥大癥診治規(guī)范中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第40頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生長(zhǎng)抑素類似物---有效性和副作用不良反應(yīng)短暫的腹部部痙攣吸收不良性腹瀉膽囊淤積或膽囊結(jié)石價(jià)格昂貴注射前需要meticulousreconstitution？需要醫(yī)師-護(hù)理團(tuán)隊(duì)的監(jiān)護(hù)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第41頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生長(zhǎng)激素受體拮抗劑作用機(jī)制NENGLJMED2006;355:2558-73第42頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物治療—生長(zhǎng)激素受體拮抗劑Prgvisomant—培維索孟阻礙了GH受體形成二聚體和信號(hào)傳導(dǎo)減少了IGF-1的合成

90%患者IGF-1水平恢復(fù)正常對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)及合并癥影響有待研究推薦用于

手術(shù)治療、多巴胺受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素類似物效果不佳生長(zhǎng)抑素類似物不耐受

IGF-1水平極度高（>900ng/ml）生長(zhǎng)抑素類似物治療后糖代謝紊亂加重COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第43頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四多巴胺受體激動(dòng)劑作用機(jī)制NENGLJMED2006;355:2558-73第44頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物治療—多巴胺受體激動(dòng)劑Cabergoline—卡麥角林35%患者IGF-1水平下降300ng/ml合并泌乳素高分泌者效果更佳，50%IGF-1水平低于300ng/ml半數(shù)患者腫瘤顯著縮小作用效果較生長(zhǎng)抑素類似物和GH受體拮抗劑弱與生長(zhǎng)抑素類似物合用較單藥好不良反應(yīng)：

胃腸道不適體位性低血壓

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225國(guó)內(nèi)只有溴隱亭可供第45頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四治療藥物特征比較COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第46頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四放射治療垂體瘤術(shù)后常規(guī)治療方法常規(guī)治療顯效時(shí)間10-20年近年熱點(diǎn)---立體聚焦放射治療伽碼刀(Gammaknife)

質(zhì)子束(protonbeam)

直線加速器(Linearaccelerator)缺乏不同方法間比較，但聚焦放射治療較常規(guī)放療生化緩解時(shí)間早COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第47頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四放射治療—適應(yīng)癥垂體GH瘤術(shù)后，殘留瘤體組織者與藥物聯(lián)用，控制GH和IGF-1生成

注意：每6-12個(gè)月停藥物，評(píng)估GH分泌（IGF-1、OGTT）及垂體功能COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第48頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四放射治療—注意的問題非一線治療方法依據(jù)殘存瘤體的體積和位置立體聚焦發(fā)射治療不適用于腫瘤距離視交叉或視神經(jīng)5mm以內(nèi)者放射治療可能影響生育治療前患者知情同意

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第49頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四放射治療—方式選擇缺乏相應(yīng)的比較研究（常規(guī)Vs立體聚焦）立體聚焦放療較常規(guī)分割放療緩解早常規(guī)分割放療評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)欠統(tǒng)一

以往GH<5-10ng/ml，現(xiàn)在GH≤

1ng/mlIGF-1正常

15年GH<5ng/ml77%(87例)5年GH<2.5ng/ml25%(28例)6.8年IGF-1正常2%(38例)

伽碼刀(Gammaknife)

2年IGF-1正常45%(31例)3.5年IGF-1正常42%(26例)2.2年IGF-1正常36%(64例)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第50頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四放射治療—國(guó)內(nèi)資料伽碼刀(Gammaknife)2005-200841例(同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)

癥狀改善90.9%(30/33)GH正常(正常范圍)48.4%(16/33)GH下降36.3%(12/33)

問題:

觀察平均時(shí)間

GH正常標(biāo)準(zhǔn)

IGF-1未列入觀測(cè)指標(biāo)林偉標(biāo),等.立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志2009;22(2):94-97第51頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四放射治療—并發(fā)癥、復(fù)發(fā)預(yù)防可能的并發(fā)癥垂體功能低下常規(guī)分割放療長(zhǎng)期隨訪100%

伽碼刀新發(fā)28%（63例）失明放射性壞死放射區(qū)域內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)防？復(fù)發(fā)率2-14%。若手術(shù)完整切除，不用放療預(yù)防復(fù)發(fā)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225第52頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四NENGLJMED2006;355:2558-73不同治療方法特點(diǎn)比較第53頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四JCI2009;119(11):3189-3202第54頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225治療流程第55頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四監(jiān)測(cè)與隨訪目的:

嚴(yán)格控制生化指標(biāo)(GH和IGF-1)以降低并發(fā)癥,減少死亡率時(shí)間及項(xiàng)目:術(shù)后1天及出院時(shí)，測(cè)定GH和IGF-1水平生化和臨床顯示疾病非進(jìn)展者復(fù)查生化功能試驗(yàn)和垂體MRI1次/年生化顯示疾病進(jìn)展，臨床無進(jìn)展者開始