多重耐藥現(xiàn)狀及重癥患者抗菌治療策略

感染性疾病始終是人類健康面臨的一大挑戰(zhàn)自20世紀80年代首次報道產(chǎn)ESBL-內(nèi)酰胺酶的病原菌以來，多重耐藥已成為全球關(guān)注的話題現(xiàn)在是1頁\一共有27頁\編輯于星期四當前，全球多重耐藥菌檢出率呈現(xiàn)顯著增加趨勢檢出率(%)時間(年)隨著廣譜抗菌藥物的大量使用，由MDR*引起的感染或醫(yī)院感染呈逐年上升趨勢檢出率(%)N=921例我國由MDR*菌感染檢出率同樣呈逐年上升趨勢1.Jaggietal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012,1:23.2.殷紅蓮等.檢驗醫(yī)學與臨床.2012;9(19):2422-2423,2425.時間(年)*多重耐藥菌，主要指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌現(xiàn)在是2頁\一共有27頁\編輯于星期四入院患者中2-3%為重癥患者，重癥患者免疫功能相對低下，致使感染發(fā)生率高多重耐藥菌感染易導致患者病情嚴重且治療困難，僅對少數(shù)抗菌藥物敏感常見患者類型有：重癥膿毒癥和膿毒癥休克重癥肺炎重癥腹腔感染重癥尿路感染嚴重皮膚軟組織感染……多重耐藥菌感染易發(fā)生于重癥患者1.MargaritaRetal.RespirCare2012;57(6):979–990.2.吳安華.中華急診醫(yī)學雜志.2011;3(20):334-336.現(xiàn)在是3頁\一共有27頁\編輯于星期四多重耐藥菌感染危害嚴重MDR菌感染顯著增加患者死亡率MDR菌感染顯著增加患者經(jīng)濟負擔治療費用(美元)百分比P<0.001P=0.003P<0.0011.TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22.2.TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-52.現(xiàn)在是4頁\一共有27頁\編輯于星期四我國多重耐藥感染以腸桿菌科為主我國多重耐藥菌感染以腸桿菌科為主，多重耐藥鮑曼不動桿菌有增多的趨勢多重耐藥菌構(gòu)成比(%)張學蘭等.醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-97.一項來自四川自貢市第一人民醫(yī)院的研究，選取2010-2011年該院收治患者中發(fā)生多重耐藥菌感染的321例患者作為研究對象，了解多重耐藥現(xiàn)狀，總結(jié)感染多重耐藥菌患者狀況，分析原因，進而提出有效的康孔措施現(xiàn)在是5頁\一共有27頁\編輯于星期四產(chǎn)ESBL腸桿菌在ICU相關(guān)的感染*中檢出率高ICU發(fā)生的多重耐藥菌感染中，產(chǎn)ESBL腸桿菌(大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌)的檢出率高達47.69%，其次為多重耐藥鮑曼不動桿菌賈會學等.中國感染控制雜志.2012;11(4):261-265.一項來自北京某醫(yī)院的研究，對2007年7月1日-2010年12月31日確診感染MRSA、VRE、產(chǎn)ESBL大腸埃希菌、產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌和多重耐藥鮑曼不動桿菌患者進行調(diào)查，共104例次(ICU相關(guān)的感染65例次，非ICU相關(guān)的趕熱鬧39例次)*ICU相關(guān)的感染：入住ICU超過48小時發(fā)生的感染檢出率(%)19/6512/6520/6513/651/6547.69%現(xiàn)在是6頁\一共有27頁\編輯于星期四下呼吸道是多重耐藥菌的主要感染部位多重耐藥菌感染部位以下呼吸道為主，其次為上呼吸道、胃腸道等張學蘭等.醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-97.一項來自四川自貢市第一人民醫(yī)院的研究，選取2010-2011年該院收治患者中發(fā)生多重耐藥菌感染的321例患者作為研究對象，了解多重耐藥現(xiàn)狀，總結(jié)感染多重耐藥菌患者狀況，分析原因，進而提出有效的康孔措施多重耐藥菌感染部位構(gòu)成比(%)現(xiàn)在是7頁\一共有27頁\編輯于星期四ICU是院內(nèi)多重耐藥菌感染最主要科室院內(nèi)眾多科室中，ICU多重耐藥菌檢出率最高，且有上升趨勢張學蘭等.醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-97.多重耐藥菌感染檢出率(%)一項來自四川自貢市第一人民醫(yī)院的研究，選取2010-2011年該院收治患者中發(fā)生多重耐藥菌感染的321例患者作為研究對象，了解多重耐藥現(xiàn)狀，總結(jié)感染多重耐藥菌患者狀況，分析原因，進而提出有效的康孔措施現(xiàn)在是8頁\一共有27頁\編輯于星期四ICU患者感染發(fā)病率呈逐年增加趨勢*INICC國際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會發(fā)病率/1000裝置天數(shù)(%)(N=155,358)ICU患者病情重、抵抗力低，有許多侵入性操作；此外，在ICU環(huán)境中，容易有多重耐藥的細菌定植和生長；因此ICU患者院內(nèi)感染及耐藥菌感染發(fā)生率更高INICC*對2003-2008年，全球173家綜合醫(yī)院ICU中155,358例患者院內(nèi)感染進行監(jiān)測，結(jié)果顯示：ICU患者院內(nèi)感染在全球呈顯著上升趨勢InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010,2(38):95-104.現(xiàn)在是9頁\一共有27頁\編輯于星期四ICU院內(nèi)感染發(fā)生率高37-51.2%入住ICU的患者接受抗感染治療20%以上的院內(nèi)感染發(fā)生在ICUICU耐藥形式嚴峻多重耐藥(MDR)致病菌是導致ICU院內(nèi)感染的主要致病菌如何管理ICU多重耐藥致病菌感染？PetrosilloNetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2010;8(3):289–302.現(xiàn)在是10頁\一共有27頁\編輯于星期四重癥感染患者抗感染治療策略álvarez-LermaF,

GrauS.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.盡早開始抗菌治療適時“降階梯”治療搶先治療“抗菌循環(huán)”以PK/PD指導抗生素應用現(xiàn)在是11頁\一共有27頁\編輯于星期四指南推薦重癥感染患者盡早開始抗菌治療2012年頒布的《嚴重膿毒癥及膿毒性休克管理國際指南》建議：膿毒性休克確診后1小時之內(nèi),嚴重膿毒血癥無休克者確認后1小時之內(nèi)，盡早開始靜脈使用抗生素11.DellingerRPetal.CritCareMed.2013;41(2):580-637.2.中華醫(yī)學會呼吸病學分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655.2006年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》明確建議：對于危及生命的重癥肺炎，抗生素治療要盡早開始，首劑抗生素治療爭取在診斷CAP后4小時內(nèi)使用2CAP：社區(qū)獲得性肺炎現(xiàn)在是12頁\一共有27頁\編輯于星期四盡早使用抗生素改善患者預后重癥CAP病死率(%)25/10620/50一項來自我國解放軍305醫(yī)院呼吸內(nèi)科的回顧性研究，收集2001年3月至2007年3月間住院的老年重癥CAP患者共156例，根據(jù)入院至首劑抗生素應用時間是否超過4小時分為2組，分析兩組患者病死率與住院時間的差別鄧美玉等.臨床肺科雜志.2010;15(3):323-324.P<0.05*:入院至首劑抗菌素使用時間住院天數(shù)(天)TFAD*<4小時組21.13±18.67TFAD*>4小時組28.58±27.28P值<0.05國內(nèi)已有研究顯示，重癥患者盡早使用抗生素顯著降低病死率現(xiàn)在是13頁\一共有27頁\編輯于星期四指南推薦適時進行“降階梯”治療1.陳柏義.中華內(nèi)科雜志.2011;50(6):453-455.2.蔡少華.中國藥物應用與監(jiān)測.2007;4(2):1-4.3.DellingerRPetal.CritCareMed.2013;41(2):580-637.

一旦獲得可靠的細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，即病原體確診后(治療48~72小時后)，應及時換用有針對性的窄譜抗生素。目的為減少耐藥菌的產(chǎn)生，同時減少長時間廣譜抗菌治療引起的不良反應與并發(fā)癥1,22012年頒布的《嚴重膿毒癥及膿毒性休克管理國際指南》推薦：嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者的抗菌治療方案需要每日評估，實施降階梯治療，從而阻止耐藥發(fā)展，降低毒副作用，并減少醫(yī)療支出3現(xiàn)在是14頁\一共有27頁\編輯于星期四重癥感染患者的降階梯治療初始充分治療(重錘猛擊)獲得可靠的細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，考慮及時換用有針對性的窄譜抗菌藥物降階梯治療可降低抗菌藥物的過量使用，減少耐藥的發(fā)生抗菌治療應盡早開始適當治療和充分治療：采取強效廣譜抗生素經(jīng)驗性治療，盡量覆蓋可能的致病菌，同時考慮患者病情、區(qū)域微生物學和細菌耐藥模式、藥代動力學和藥效學、聯(lián)合治療等因素選擇用藥；抗生素劑量充足，保證最大療效用藥48-72小時后降階梯靶向治療現(xiàn)在是15頁\一共有27頁\編輯于星期四目前碳青霉烯在重癥感染中廣泛應用，然而仍存在局限1.álvarez-LermaF,

GrauS.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.2.馬小軍.中國醫(yī)學論壇報.2011.4.14.抗菌藥物不合理使用導致耐藥菌株產(chǎn)生，導致惡性循環(huán)2第三代頭孢菌素大量使用勢必導致產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL，特別是腸桿菌科)細菌的出現(xiàn)隨著耐藥性不斷產(chǎn)生和廣泛傳播，醫(yī)生很多時候被迫選擇碳青霉烯類藥物作為這類細菌感染的治療選擇最終，不合理使用抗菌藥物帶來的后果形成惡性循環(huán)抗菌藥物使用率(%)時間(年份)2001年至2010危重病人抗菌藥物使用的變化近年來，碳青霉烯類藥物使用愈加頻繁1現(xiàn)在是16頁\一共有27頁\編輯于星期四碳青霉烯類抗生素的臨床應用受到威脅研究顯示：既往碳青霉烯類使用是導致泛耐藥菌株產(chǎn)生的獨立危險因素，機械通氣及抗菌藥物使用時間等均會增加細菌耐藥風險陳海紅等.中國感染與化療雜志.2010;10(2):94-99.一項2006年-2008年6月入住復旦大學附屬中山醫(yī)院ICU診斷為Ab醫(yī)院獲得性肺炎的Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示*CRAb泛耐藥菌株；#分離出Ab前14d內(nèi)碳青霉烯類抗生素治療危險因素OROR置信區(qū)間P值使用過碳青霉烯類抗菌藥物#6.2291.356-28.4230.018APACHEⅡ評分≥204.5721.093-19.1260.037機械通氣時間過長1.1701.010-1.3540.036抗生素使用時間1.0671.000-1.1390.049現(xiàn)在是17頁\一共有27頁\編輯于星期四關(guān)注產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性菌(CPGNs)近年來，產(chǎn)碳青霉烯酶菌檢出率不斷增加，CPGNs在某些國家和地區(qū)（歐洲南部、美國東北部、印度）甚至出現(xiàn)過暴發(fā)常見的CPGNs多屬于腸桿菌科，包括：大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者對碳青霉烯類抗生素的耐藥率有上升趨勢，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趨勢更加明顯AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.歐洲南部印度美國東北部現(xiàn)在是18頁\一共有27頁\編輯于星期四國內(nèi)CPGNs檢出率逐年升高HuF,etal.JMedMicrobiol.2012;61(Pt1):132-6.碳青霉烯類耐藥比例(%)2002-2009年間碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌檢出率0005651182567362500549602528564637肺炎克雷伯菌株總數(shù)：碳青霉烯類耐藥菌株數(shù)：現(xiàn)在是19頁\一共有27頁\編輯于星期四CPGNs感染顯著增加患者死亡率碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌感染患者死亡率高達51.2%-95%碳青霉烯類耐藥大腸桿菌（CRE）感染患者死亡率為18.9%-48.0%碳青霉烯類耐藥（MIC*

>4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）顯著高于碳青霉烯類敏感（MIC≤4mg/L）VPKP感染（18.9%）AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.*MIC：最低抑菌濃度#VPKP：產(chǎn)VIM-I型酶肺炎克雷伯菌51.2%-95%18.9%-48.0%42.9%現(xiàn)在是20頁\一共有27頁\編輯于星期四面對CPGNs感染日益嚴重的現(xiàn)狀，如何選擇抗菌藥物進行治療？現(xiàn)在是21頁\一共有27頁\編輯于星期四重癥患者抗感染應廣泛覆蓋多重耐藥致病菌臨床治療重癥患者感染，應選擇能夠廣泛覆蓋多重耐藥菌的藥物1.GarrisonMWetal.DiagnosticMicrobiologyand

infectiousDisease.2009;65:288-299.2.StephenPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgent.2010;36:288-294.抗菌藥物產(chǎn)ESBL大腸埃希菌(n=958)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌(n=1495)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶流感嗜血桿菌(n=1346)多重耐藥鮑曼不動桿菌(n=582)碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌(CR-AB)(n=483)MIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%S泰閣?0.599.99292.40.5—2—2—阿莫西林/克拉維酸3225.4≥6422.2298.9≥64—N/AN/A頭孢吡肟≥6433.4≥6442.1≤0.598.8≥641.4＞324.2亞胺培南0.599.8197.31100N/AN/A＞160美羅培南0.1298.81686.10.12100N/AN/AN/AN/A左氧氟沙星≥1616.7≥1635.90.03100N/AN/A＞83.4阿米卡星1693.83281.28—N/AN/A＞6435.3S%=敏感率；MIC90=抑制90％細菌生長的最低藥物濃度現(xiàn)在是22頁\一共有27頁\編輯于星期四替加環(huán)素廣譜覆蓋院內(nèi)感染常見致病菌替加環(huán)素廣譜覆蓋院內(nèi)感染常見致病菌，包括碳青霉烯類和糖肽類不能覆蓋的某些致病菌泰閣?糖肽類碳青霉烯類萬古霉素替考拉寧亞胺培南美羅培南G+菌屎腸球菌MRSA其他G+菌G-菌產(chǎn)ESBL大腸埃希菌/克雷伯菌屬不動桿菌屬銅綠假單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌嗜麥芽窄食單胞菌其他G-菌非典型病原體衣原體屬NDND肺炎支原體NDND厭氧菌脆弱擬桿菌ND產(chǎn)黑素普雷沃菌ND=敏感/可能敏感；=耐藥；ND=無數(shù)據(jù)其他G+菌包括：鏈球菌屬(A,B,C,G組)、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌其他G-菌包括：淋病奈瑟氏菌、產(chǎn)氣腸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、奇異變形桿菌GilbertDNetal.熱病.41版.現(xiàn)在是23頁\一共有27頁\編輯于星期四替加環(huán)素治療重癥感染的療效顯著成功率*(%)*：包括治愈和改善一項前瞻性、多中心、非介入研究，納入其他抗菌藥物治療失敗和/或耐藥菌感染的嚴重復雜腹腔感染和/或復雜性皮膚軟組織感染的住院患者，評估替加環(huán)素治療嚴重感染患者的療效和安全性APACHEⅡ評分EckmannC,etal.Chemotherapy.2011;57(4):275-284.替加環(huán)素治療重癥感染患者臨床成功率高cIAI：復雜性腹腔感染；cSSSIs：復雜性皮膚和皮膚軟組織感染；MIS：多重部位感染；OSI：其他嚴重感染；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌感染類型感染致病菌現(xiàn)在是24頁\一共有27頁\編輯于星期四替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性泰閣?產(chǎn)品說明書膽汁/糞便其他尿8%33%59%現(xiàn)在是25頁\一共有27頁\編輯于星期四替加環(huán)素對腎功能損