左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂)臨床應(yīng)用難點問題

概論通用名稱：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)或左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)LNG-INS（曼月樂Mirena）主要成份：左炔諾孕酮適應(yīng)癥：避孕特發(fā)性月經(jīng)過多（非器質(zhì)性病變引起的月經(jīng)過多）用法：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)被放置于子宮腔內(nèi)，可維持5年有效?，F(xiàn)在是1頁\一共有49頁\編輯于星期二概論不良反應(yīng)：通常在放置后的前幾個月常見，并隨使用時間的延長而逐漸減少。常見的不良反應(yīng)有子宮/陰道出血（包括點滴出血），月經(jīng)過少，閉經(jīng)和良性卵巢囊腫?，F(xiàn)在是2頁\一共有49頁\編輯于星期二概論禁忌：已知或懷疑妊娠；現(xiàn)患盆腔炎或盆腔炎復(fù)發(fā)；下生殖道感染；產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎，過去3個月內(nèi)有感染性流產(chǎn)；宮頸炎；宮頸發(fā)育異常；子宮或?qū)m頸惡性病變；孕激素依賴性腫瘤；不明原因的異常子宮出血；先天性或獲得性子宮異常；增加感染易感性的疾??；急性肝臟疾病或肝腫瘤；對該系統(tǒng)組成成份過敏。現(xiàn)在是3頁\一共有49頁\編輯于星期二概論注意事項：在專家咨詢指導(dǎo)下使用，如有下列情況出現(xiàn)，應(yīng)考慮取出該系統(tǒng)（頭痛；黃疸；血壓明顯升高；嚴(yán)重的動脈性疾病如卒中或心肌梗塞；肯定或可疑的性激素依賴性腫瘤）法律類別：處方藥現(xiàn)在是4頁\一共有49頁\編輯于星期二概論2007年英國月經(jīng)過多指南：推薦左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)LNG-INS(曼月樂Mirena）為月經(jīng)過多藥物治療的首選方式。2009年中國功血指南：左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)LNG-INS（曼月樂Mirena）可有效治療功血?，F(xiàn)在是5頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)臨床應(yīng)用1、避孕2、治療部分婦科疾病現(xiàn)在是6頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)臨床應(yīng)用避孕2002年在中國市場應(yīng)用，避孕效果可與絕育相媲美。一次放置，5年有效，無需長期口服藥物。避孕作用是可逆的，取出后可立即恢復(fù)生育力。孕激素可以使宮頸粘液稠度增加，阻礙細(xì)菌上沿，顯著減少生殖道反復(fù)感染?，F(xiàn)在是7頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)臨床應(yīng)用治療部分婦科疾病月經(jīng)過多/功能性子宮出血子宮內(nèi)膜異位癥子宮腺肌癥子宮肌瘤對子宮內(nèi)膜的保護作用乳腺癌術(shù)后三苯氧胺治療的內(nèi)膜保護作用對子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的影響現(xiàn)在是8頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療月經(jīng)過多大量研究證實LNG-INS曼月樂?可顯著減少月經(jīng)過多患者的月經(jīng)量。放置后3個月經(jīng)量減少85%，一年時減少95%。與手術(shù)相比，在效果上可以替代子宮內(nèi)膜切除或消融術(shù)。一項十年跟蹤研究顯示：與接受子宮切除術(shù)相比，接受曼月樂治療月經(jīng)過多的女性，卵巢囊腫等多種婦科疾病發(fā)生率低，醫(yī)療支出減少37%?，F(xiàn)在是9頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療月經(jīng)過多與其它藥物相比，LNG-INS（曼月樂）Mirena治療月經(jīng)過多的療效更加顯著（治療一年）曼月樂經(jīng)血平均減少：90%非甾體抗炎藥（NSAIDS）：25-35%丹那唑：60%止血環(huán)酸：50%口服孕激素：12%復(fù)方口服避孕藥：50%現(xiàn)在是10頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療月經(jīng)過多月經(jīng)過多藥物治療指南推薦LNG-IUS(曼月樂?)A氨甲環(huán)酸,非甾體抗炎藥,復(fù)方口服避孕藥AAB炔諾酮片，孕激素注射劑A藥物治療應(yīng)按如下順序選擇：現(xiàn)在是11頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療月經(jīng)過多曼月樂?治療月經(jīng)過多－－小結(jié)曼月樂是治療月經(jīng)過多的唯一長效局部用藥方法。與其它治療手段相比（包括藥物及手術(shù)），曼月樂顯著減少出血量，升高血紅蛋白，減少貧血發(fā)生提高生活質(zhì)量。眾多指南推薦曼月樂為月經(jīng)過多治療首選方法之一。4.曼月樂的療效顯著優(yōu)于其它的治療選擇?，F(xiàn)在是12頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜異位癥治療考慮手術(shù)二線無效高效孕激素雄激素衍生物GnRH-a+二線治療口服避孕藥一線治療藥物治療選擇現(xiàn)在是13頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮內(nèi)膜異位癥作者樣本量疾病隨訪月觀察指標(biāo)主要結(jié)果Fedeleetal.,199723子宮腺肌癥12出血量和子宮大小16名女性規(guī)則出血；子宮體積顯著降低。Fedeleetal.,200111直腸陰道隔

I到IV級12痛經(jīng)、盆腔疼痛性交痛治療至3個月，重度痛經(jīng)均治愈；深部性交痛有緩解；治療12月時直腸陰道隔病變顯著縮小。Pettaetal.,200539

I至IV級6盆腔疼痛、出血量和生活質(zhì)量與GnRH-a的隨即對照臨床研究。兩組均可顯著降低出血量和改善疼痛癥狀?，F(xiàn)在是14頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮內(nèi)膜異位癥治療EM指南－RCOGA級推薦，Ia類證據(jù)LNG-IUS緩解EM的疼痛癥狀

對兩個隨機對照臨床試驗和3個前瞻性觀察研究進行系統(tǒng)綜述較好證據(jù)顯示LNG-IUS能夠緩解EM的疼痛癥狀，療效能維持3年以上現(xiàn)在是15頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮內(nèi)膜異位癥EM治療指南－RCOGA級推薦，Ia類證據(jù)小型隨機對照臨床研究，對EM患者進行腹腔鏡手術(shù)后放置LNG-IUS為期一年的隨訪結(jié)果顯示，LNG-IUS可顯著降低中、重度痛經(jīng)的復(fù)發(fā)危險現(xiàn)在是16頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮內(nèi)膜異位癥曼月樂?與GnRH的對照研究（隨訪3年)研究結(jié)論：兩組均可顯著減輕疼痛對于近期無懷孕要求的內(nèi)異癥患者可優(yōu)先選擇曼月樂現(xiàn)在是17頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮內(nèi)膜異位癥曼月樂?治療子宮內(nèi)膜異位癥－－小結(jié)曼月樂可顯著改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的相關(guān)癥狀（減少月經(jīng)量、緩解疼痛、減少疼痛復(fù)發(fā)等）如患者需要長期治療，優(yōu)先選擇LNG-IUS，因不引起類絕經(jīng)癥狀（潮熱、陰道干澀、骨密度減少等）如果病人需要快速停止月經(jīng)，或需要降低子宮大小，并且增加子宮血管的抵抗性（如行子宮切除術(shù)前），GnRHa可能更合適。現(xiàn)在是18頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮腺肌癥所有研究均證實LNG-IUS可以緩解AM相關(guān)痛經(jīng)和月經(jīng)過多等癥狀現(xiàn)在是19頁\一共有49頁\編輯于星期二月經(jīng)血量顯著減少

前瞻性觀察研究（1）211

p<0.001月經(jīng)血量(PBAC)484344

p<0.001

p<0.001現(xiàn)在是20頁\一共有49頁\編輯于星期二B.疼痛明顯緩解新近研究0246810基線3個月6個月VAS評分現(xiàn)在是21頁\一共有49頁\編輯于星期二

MRI檢查顯示病灶交界區(qū)厚度明顯減小新近研究12圖1：顯示使用LNG-IUS前子宮腺肌癥交界區(qū)的厚度為21mm圖2：顯示使用LNG-IUS6個月后子宮腺肌癥交界區(qū)的厚度減小為7mm現(xiàn)在是22頁\一共有49頁\編輯于星期二國內(nèi)研究

何淑明等為42例診斷為子宮腺肌癥的患者宮內(nèi)放置LNG-IUS，隨訪22個月。結(jié)果顯示：月經(jīng)血量顯著減少疼痛減輕100

p<0.0014316927

p<0.001

p<0.001占使用前月經(jīng)量的百分率現(xiàn)在是23頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮腺肌癥曼月樂?治療子宮腺肌癥－－小結(jié)曼月樂是治療子宮腺肌癥的有效手段之一越來越多的研究已證實，曼月樂顯著改善子宮腺肌癥相關(guān)癥狀，如減少出血量、減輕疼痛以及縮小病灶等現(xiàn)在是24頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮肌瘤引起的月經(jīng)過多在1個群組研究、5個前瞻性觀察研究及1個病例報告中，對LNG-LNS治療子宮肌瘤的情況進行了評估。研究均顯示LNG-IUS可以顯著降低月經(jīng)血量(84%~90%)，增加血紅蛋白水平(2~3g/dL)現(xiàn)在是25頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂?可否用于治療子宮肌瘤引起的月經(jīng)過多MercorioF,etal.Contraception.2003.以前由于宮腔形態(tài)改變，子宮肌瘤常為放置IUD的禁忌證LNG-IUS治療子宮肌瘤引起月經(jīng)過多減少陰道出血量預(yù)防和糾正貧血現(xiàn)在觀念的轉(zhuǎn)變現(xiàn)在是26頁\一共有49頁\編輯于星期二NICE指南

當(dāng)子宮平滑肌瘤直徑小于3cm，沒有引起子宮腔畸變時（排除粘膜下子宮肌瘤），應(yīng)當(dāng)考慮藥物治療如果病史和檢查表明藥物治療是恰當(dāng)?shù)?，并且激素或非激素治療都可接受，如果期望長期使用的話，應(yīng)首先考慮應(yīng)用LNG-IUS治療[A]使用LNG-IUS的婦女應(yīng)當(dāng)考慮到出血方式的預(yù)期變化，應(yīng)當(dāng)考慮堅持至少6個周期以觀察治療的效果現(xiàn)在是27頁\一共有49頁\編輯于星期二LNG-INS(曼月樂)治療子宮肌瘤引起的月經(jīng)過多曼月樂?治療子宮肌瘤－－小結(jié)宮腔沒有顯著變形子宮肌瘤（排除粘膜下子宮肌瘤）并月經(jīng)過多的患者，曼月樂是理想治療選擇。曼月樂長久顯著改善子宮肌瘤引起的月經(jīng)過多，改善貧血等癥狀?，F(xiàn)在是28頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂對子宮內(nèi)膜的保護作用雌激素引起子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)生長，暴露于無對抗的內(nèi)、外源雌激素時，可增加子宮內(nèi)膜增生和癌變的風(fēng)險。子宮內(nèi)膜增生過長不是因為雌激素過高，而是缺乏孕激素。激素替代治療或乳腺癌術(shù)后他莫昔芬治療，每月需要用10天的孕激素預(yù)防風(fēng)險?，F(xiàn)在是29頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂對子宮內(nèi)膜的保護作用與傳統(tǒng)序貫口服孕酮100mg/d、陰道放置孕酮100-200mg/d相比較：特點：持續(xù)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜腺體萎縮、間質(zhì)蛻膜樣變，有效對抗雌激素誘發(fā)的子宮內(nèi)膜增生。優(yōu)勢：局部藥物作用，針對子宮內(nèi)膜達(dá)到高效藥物濃度，全身副作用小?，F(xiàn)在是30頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂對子宮內(nèi)膜的保護作用HRT聯(lián)合曼月樂?治療長期前瞻性觀察研究Hampton等報道一項為期5年使用口服雌激素+LNG-IUS治療82例圍絕經(jīng)期婦女研究：未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生現(xiàn)象5年后，92.7%的患者閉經(jīng)LNG-IUS續(xù)用率達(dá)到79.84%現(xiàn)在是31頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂對子宮內(nèi)膜的保護作用曼月樂?對乳腺癌術(shù)后三苯氧胺治療的內(nèi)膜保護作用（隨訪3年）

對照研究共納入142例正在接受他莫西芬治療絕經(jīng)后女性70例置入LNG-IUS，72例為對照組隨訪3年現(xiàn)在是32頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂對子宮內(nèi)膜的保護作用曼月樂?對子宮內(nèi)膜保護作用－－小結(jié)使用雌激素替代治療時，合并應(yīng)用曼月樂有效保護子宮內(nèi)膜。正在使用他莫西芬治療乳腺癌患者，曼月樂合并應(yīng)用可有效保護子宮內(nèi)膜，顯著降低子宮內(nèi)膜息肉、內(nèi)膜增生癌變的風(fēng)險?，F(xiàn)在是33頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病臨床研究總結(jié)作為月經(jīng)過多藥物治療首選治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥引起月經(jīng)過多，痛經(jīng)、性交痛等有效保護子宮內(nèi)膜治療子宮肌瘤引起月經(jīng)過多尚需大樣本量的更深入研究現(xiàn)在是34頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題曼月樂(左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng))在組織中LNG(左炔諾孕酮)的濃度:子宮內(nèi)膜：470~1600ng/g;子宮肌層：1.8~2.4ng/g,輸卵管：1.8ng/g血漿：0.1~0.2ng/ml現(xiàn)在是35頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題存在問題：上曼月樂后月經(jīng)仍然多，痛經(jīng)未緩解。解決辦法：上曼月樂前預(yù)處理方案，前三個月減少月經(jīng)量，治療痛經(jīng)，上曼月樂后平行治療三個月，也就是減少月經(jīng)量，治療痛經(jīng)的藥繼續(xù)用，可以取得連續(xù)5年的治療效果，需要和患者溝通并得到諒解。用中成藥，氨甲環(huán)酸，口服避孕藥，前列腺素抑制劑等都可以?，F(xiàn)在是36頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題治療子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥，長處是緩解盆腔痛，減少月經(jīng)量。首先要明確適應(yīng)癥，需要手術(shù)的卵巢巧克力囊腫，子宮腺肌癥，要關(guān)注手術(shù)指征，該手術(shù)的一定要手術(shù)，病理組織學(xué)檢查確認(rèn)診斷。拒絕手術(shù)者或卵巢巧克力囊腫術(shù)后可上曼月樂治療，隨訪3個月、6個月、1年、2年、3年各類疼痛都明顯緩解，節(jié)點在3個月、6個月?，F(xiàn)在是37頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題曼月樂緩解疼痛的觀察性研究證實：緩解疼痛的時間由原來的15天減少到10天，節(jié)點在6個月，因此需要平行用藥。手術(shù)后立即放置曼月樂，痛經(jīng)復(fù)發(fā)減少35%，局部的孕激素不增加子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險。現(xiàn)在是38頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題曼月樂與子宮切除治療子宮腺肌癥的RCT研究：放置曼月樂組43例，全子宮切除32例，兩組相比曼月樂組血紅蛋白、生活質(zhì)量明顯高于全子宮切除組。83例中重度痛經(jīng)的子宮腺肌癥的病例分析，兩組子宮體積明顯增大，曼月樂在緩解子宮腺肌癥痛經(jīng)癥狀的長期療效是顯著的，術(shù)前應(yīng)用GnRHa不能減輕痛經(jīng)，但是可以使子宮縮小，子宮腔深度是一個很好的指標(biāo)?，F(xiàn)在是39頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題曼月樂用于治療子宮肌瘤引起的月經(jīng)過多，目前觀念主要治療月經(jīng)過多，一般來說局部高效孕激素不剌激子宮肌瘤增長，但是只要有卵巢的育齡婦女，其本身的功能就能使子宮肌瘤增長。因此上曼月樂后子宮肌瘤增大與用藥無關(guān)。無月經(jīng)過多的子宮肌瘤不主張用?，F(xiàn)在是40頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題孕激素有很好的抗子宮內(nèi)膜增生的作用，理論上講曼月樂可用于治療子宮內(nèi)膜增生，主要是通過局部應(yīng)用孕酮，持續(xù)性的誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮，可以顯著降低他莫西芬引發(fā)的子宮內(nèi)膜增生性息肉，因此在乳腺癌他莫西芬治療的患者可以用曼月樂?，F(xiàn)在是41頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題曼月樂(左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng))治療圍絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜增生，96%的病人一年內(nèi)顯效，92%的單純性增生和67%的非典型增生得到緩解。單純性增生用孕激素后半周期；復(fù)雜性增生和不典型增生用孕激素全周期治療。現(xiàn)在是42頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題子宮內(nèi)膜不典型增生與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系，未切除子宮的1~26.7年，平均13.4年；不治療的93例單純性增生中，有1例發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌(1%)；復(fù)雜性增生為3%；不典型增生為8%；因此不典型增生首選治療是手術(shù)治療。因為診斷性刮宮報告為子宮內(nèi)膜不典型增生可能同時存在子宮內(nèi)膜癌，只是活檢時未取到癌組織?，F(xiàn)在是43頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題孕激素治療子宮內(nèi)膜不典型增生，甲地孕酮80mg/日，共9周；甲羥孕酮80mg/日，共6周；未發(fā)生為子宮內(nèi)膜癌，但是有4%復(fù)發(fā)。孕激素治療個人反應(yīng)是不同的，12例曼月樂治療全部治愈，20例不典型增生治療14-90個月，19例內(nèi)膜<4mm。結(jié)論:曼月樂臨床使用很大前途是替代子宮切除治療子宮內(nèi)膜增生的方法，成功率更高?，F(xiàn)在是44頁\一共有49頁\編輯于星期二曼月樂治療部分婦科疾病的難點問題子宮內(nèi)膜不典型增生的治療選擇與風(fēng)險：148例診斷子宮內(nèi)膜不典型增生的患者42.6%同時存在子宮內(nèi)膜癌；不再需要生育的年輕育齡婦女，診刮有不