低分子肝素的臨床課件

低分子肝素的臨床應(yīng)用

肝素類藥物的特點(diǎn)

一、肝素類藥物抗凝作用機(jī)制

臨床常規(guī)應(yīng)用的肝素來(lái)源于牛肺或豬腸，經(jīng)去蛋白和糖氨多糖鏈的降解處理變成分子量5-30kDa，含17-100個(gè)糖單位的片段。肝素類藥物發(fā)揮作用的基本機(jī)構(gòu)單位是戊糖序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。肝素類藥物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶特異地結(jié)合，使抗凝血酶的構(gòu)型發(fā)生改變，暴露出活性中心，滅活血漿中的凝血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等絲氨酸蛋白酶類，能夠同時(shí)抑制凝血酶的產(chǎn)生和活性。

二、普通肝素的缺點(diǎn)

肝素分子結(jié)構(gòu)和大小的不同、代謝和清除的復(fù)雜性以及多種生理功能的存在，使得肝素的作用具有明顯的不一致性和不可預(yù)測(cè)性。

由于細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞表面的受體和血漿蛋白對(duì)肝素的結(jié)合會(huì)逐漸接近飽和，使得在結(jié)合接近飽和之前，肝素的生物半衰期是隨著劑量的加大而延長(zhǎng)的，結(jié)合與滅活飽和后半衰期保持不變。一個(gè)劑量的肝素，其得到的抗凝活性很難或者根本無(wú)法預(yù)測(cè)。肝素與血小板相互作用，激活的血小板釋放的血小板第4因子是天然的肝素滅活劑，另外，肝素對(duì)與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子X(jué)a不起作用。肝素可和vWF因子結(jié)合抑制vWF因子誘發(fā)的血小板聚集，也可直接與血小板結(jié)合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增強(qiáng)，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破壞，是肝素引起血栓形成和血小板減少，繼發(fā)出血的主要原因。以上情況更多見(jiàn)于大分子肝素，其作用不依賴于抗凝血酶Ⅲ。肝素制劑的另一缺陷是無(wú)法滅活和纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合了的凝血酶，一旦停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的凝血酶造成凝血活性的反彈，是血栓再閉塞的主要原因。普通肝素應(yīng)用需要病人住院和臥床，需要靜脈泵調(diào)節(jié)劑量，需要定期監(jiān)測(cè)，其費(fèi)用自然不菲。

多數(shù)情況下肝素的應(yīng)用需要連續(xù)靜脈注射，定期監(jiān)測(cè)APTT調(diào)節(jié)肝素的劑量。如果不具備監(jiān)測(cè)條件，不能使用靜脈肝素。如果監(jiān)測(cè)不及時(shí)，就不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)APTT過(guò)高或者過(guò)低的情況，不能及時(shí)相應(yīng)地調(diào)節(jié)劑量，其結(jié)果是出血和血栓的風(fēng)險(xiǎn)都增大；如果由于采血、標(biāo)本存放和運(yùn)輸、檢測(cè)過(guò)程等因素導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果誤差，風(fēng)險(xiǎn)就更大了。三、低分子肝素的優(yōu)點(diǎn)

低分子肝素是普通肝素酶解或化學(xué)降解的產(chǎn)物，平均分子量是肝素的1/2到1/3（表1），分子大小的分布也較普通肝素更為均勻。由于分子量減小，低分子肝素不容易被細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞受體結(jié)合與滅活，因此肝素皮下注射生物利用度好，生物半衰期延長(zhǎng)，是普通肝素的2-4倍，抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系。另外，由于皮下注射后損失很少，按體重一定劑量的低分子肝素肝素，就會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的可以預(yù)測(cè)的抗凝活性（抗因子X(jué)a活性）。肝素低分子肝素

與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合是否(弱)劑量依賴性清除是否低劑量下的生物利用度差好抑制血小板功能++++++肝素輔因子Ⅱ強(qiáng)弱組織因子途徑抑制物強(qiáng)弱出血合并癥較多少抗凝監(jiān)測(cè)常需要無(wú)必要增加血管通透性是否骨質(zhì)疏松++++肝素誘發(fā)的血小板減少癥++++

低分子肝素抗Xa/IIa比例增大，即抑制凝血酶產(chǎn)生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于18個(gè)糖單位(分子量5400)，抗因子IIa仍為其主要抗凝機(jī)制。低分子肝素對(duì)已經(jīng)與血小板結(jié)合的因子X(jué)a仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第4因子滅活，這樣，在富含血小板的環(huán)境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素對(duì)血小板功能影響減小，減少了因影響血小板功能而致的出血合并癥的發(fā)生，血小板減少癥罕見(jiàn)。低分子肝素常規(guī)推薦劑量皮下注射無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，效果是肯定的，安全性也有保證。由于皮下注射應(yīng)用方便，無(wú)需監(jiān)測(cè)，低分子肝素可在門(mén)診甚至出院后家里應(yīng)用，長(zhǎng)期用藥也變得方便、可行。藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示，使用低分子肝素比使用普通肝素更便宜。低分子肝素的應(yīng)用不需要復(fù)雜的條件，基層單位甚至偏遠(yuǎn)農(nóng)村都可以使用，低分子肝素也能使這些地區(qū)的有適應(yīng)癥的患者獲益。。由于生產(chǎn)工藝的不同和標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)微差別，不同廠家的低分子肝素在平均分子量、分子大小分布，以及相應(yīng)的劑量、效果甚至副作用方面不盡相同，因此，在評(píng)價(jià)其療效時(shí)應(yīng)考慮到不同制劑的差異（表2）。表2三種常用低分子肝素低分子肝素商品名抗Xa/IIa平均分子量分子量范圍血漿半衰期Dalteparin法安明2.0：150002000-9000119-139Enoxaparin可賽2.7：145003000-8000129-180Nadroparin速碧林3.2：145002000-8000132-162低分子肝素在臨床中的應(yīng)用

一、非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征以往阿司匹林和靜脈普通肝素是非ST段急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗栓治療的基礎(chǔ)用藥，低分子肝素與普通肝素比較的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（FRIC、ESSENCE、TIMI-11B、FRAXIS）及其薈萃分析顯示，皮下應(yīng)用的低分子肝素至少與血液監(jiān)測(cè)的連續(xù)靜脈普通肝素一樣有效，安全性也相當(dāng)。由于低分子肝素抗凝活性可以預(yù)測(cè)，應(yīng)用方便，不需要監(jiān)測(cè)，安全性好，花費(fèi)又少，因此在非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人，低分子肝素完全可以替代普通肝素。配合溶栓治療應(yīng)用低分子肝素，可能提高開(kāi)通的速率和開(kāi)通的比率，防止再閉塞和再梗死，防止左室附壁血栓形成及心源性腦栓塞，防止深靜脈血栓形成及肺栓塞。tPA（HART-II試驗(yàn)）、或者TNK-PA（ASSENT-3和ENTIRE-TIMI23試驗(yàn)）溶栓聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素（伊諾肝素，Enoxaparin）與普通肝素比較，冠狀動(dòng)脈開(kāi)通率或者開(kāi)通速度好于或者至少等于普通肝素；與普通肝素比較，低分子肝素能夠明顯減少近期缺血事件（死亡、再梗死和復(fù)發(fā)性缺血）。雖然普通肝素對(duì)于鏈激酶溶栓不能帶來(lái)額外的獲益，二期臨床試驗(yàn)AMI-SK顯示，鏈激酶溶栓加用低分子肝素可以提高開(kāi)通的速率和比率，減少再閉塞和再梗死的發(fā)生率。伊諾肝素的用法是30mg靜推，之后立即皮下注射1mg/kg，以后1mg/kg每12小時(shí)1次，直至病人出院或者進(jìn)行血運(yùn)重建，應(yīng)用時(shí)間最多1周。頭2次皮下注射的劑量不超過(guò)100mg。三、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)

在介入干預(yù)（PCI）之前應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用肝素或者低分子肝素，干預(yù)前一般不要停用肝素或者低分子肝素。有試驗(yàn)表明，術(shù)前應(yīng)用低分子肝素，末次應(yīng)用距手術(shù)8h以上，術(shù)中常規(guī)應(yīng)用普通肝素是安全的（ANGIOFRAX試驗(yàn)）。術(shù)前應(yīng)用LMWH48h以上，最后一次應(yīng)用在PCI術(shù)前8h以內(nèi)，術(shù)中可不用任何肝素，國(guó)內(nèi)外的試驗(yàn)證明，這種做法可以減少出血的風(fēng)險(xiǎn)，而血栓相關(guān)的事件并沒(méi)有明顯增加。Collet等的觀察顯示，介入干預(yù)時(shí)抗因子X(jué)a活性為0.98±0.03IU/mL，符合介入干預(yù)術(shù)中對(duì)抗栓的要求。術(shù)前沒(méi)有用過(guò)任何肝素者，介入術(shù)中也可以LMWH取代普通肝素，低分子肝素的用法是依諾肝素1mg/kg靜脈推注（NICE-1試驗(yàn)）。PCI術(shù)后拔管前不宜使用LMWH，因?yàn)榈头肿痈嗡氐陌胨テ谳^長(zhǎng)，如果不測(cè)定抗因子X(jué)a活性，不好確定拔除鞘管的時(shí)間。FRISCII試驗(yàn)證明，成功干預(yù)后可以不使用任何肝素抗凝，但在下列情況應(yīng)該繼續(xù)使用低分子肝素?cái)?shù)日：干預(yù)的病變部位較多，病變較長(zhǎng)、成角、鈣化或者血管較細(xì)，血栓負(fù)荷較大，干預(yù)后血流速度較慢（TIMI2級(jí)），撕裂嚴(yán)重或者支架覆蓋不好，術(shù)后病人有胸痛癥狀或者心電圖有ST-T變化，有靜脈血栓栓塞的病史，感覺(jué)不好或者不放心。術(shù)中如同時(shí)使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，可減少術(shù)中肝素用量，維持ACT200-300s（一般情況維持ACT350s以上）。與肝素類不同的是，戊糖（fondaparinux，ARIXTRA）是人工合成的均質(zhì)化合物，分子結(jié)構(gòu)中只含戊糖序列，是單純的因子X(jué)a抑制劑，只抑制凝血酶的產(chǎn)生，對(duì)凝血酶活性沒(méi)有直接影響。皮下注射戊糖比皮下低分子肝素起效更快，25分鐘即可達(dá)到最高濃度的一半，達(dá)峰時(shí)間為1.7小時(shí)；半衰期更長(zhǎng)，消除半衰期約15個(gè)小時(shí)，一天一次皮下注射即可，而且不需要按照體重調(diào)整劑量。5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，入選骨盆骨折手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換和膝關(guān)節(jié)置換的病人7344