心率慢性心衰的危險(xiǎn)因素

心率慢性心衰的危險(xiǎn)因素第1頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四目錄中國(guó)心衰治療現(xiàn)狀靜息心率加快：心血管事件預(yù)示因子(Marker)?危險(xiǎn)因素(Riskfactor)?降低靜息心率---If通道抑制劑伊伐布雷定在心衰治療中的新進(jìn)展第2頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四近年來(lái)冠心病死亡率降低

但心衰發(fā)病率卻逐年增加男女550500450400350死亡人數(shù)（/1000人）79808590950006心衰人數(shù)（/1000人）年份798085909500066005003004000700200100冠心病患者死亡率出院后心力衰竭發(fā)生率UnitedStates:1979-2006

Circulation.2010Feb23;121(7):e46-e215第3頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四心衰患者5年生存預(yù)后差于腫瘤EurJHeartFail.

2001;3:315–22隨訪時(shí)間（月）0.20.01.006121824303642485460累積生存率隨訪時(shí)間（月）女性男性乳腺癌心梗腸癌卵巢癌心衰腸癌膀胱癌心梗前列腺癌0.20.01.006121824303642485460心衰回顧性分析，在蘇格蘭醫(yī)院初診16224例男性+14842例女性入院患者，隨訪5年第4頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四英國(guó)國(guó)家心血管預(yù)后研究所(NICOR)心衰審計(jì)報(bào)告2011：www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-112010年3月至2011年4月間入選的36,504例心衰患者隨訪調(diào)查06012018024030036010090807060RASI+β受體阻滯劑RAS抑制劑（RASI）未經(jīng)藥物治療心力衰竭出院后1年總體死亡率高達(dá)33%即使經(jīng)常規(guī)治療,心衰殘余死亡率風(fēng)險(xiǎn)接近30%第5頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四心衰患者生活質(zhì)量差，與透析患者類似Heart2002;87:235–241n=205,充血性心力衰竭患者,應(yīng)用SF-36問(wèn)卷（36項(xiàng)簡(jiǎn)化健康調(diào)查問(wèn)卷，最常用的心衰生活質(zhì)量問(wèn)卷之一，評(píng)分越低生活質(zhì)量越差）進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估充血性心力衰竭重度抑郁透析肝炎正常人群充血性心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)功能及體力活動(dòng)限制顯著下降，甚至低于透析、病毒性肝炎、重度抑郁患者SF-36量表評(píng)估內(nèi)容：PF：軀體活動(dòng)RP：軀體活動(dòng)受限導(dǎo)致的角色限制BP：身體疼痛GH：一般情況VT：活力SF：社交活動(dòng)RE：情感問(wèn)題導(dǎo)致的角色限制MH：心理健康PFRPBPGHVTSFREMHSF-36分?jǐn)?shù)(%)1009080706050403020100第6頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四β受體阻滯劑療效確切

但臨床使用仍存障礙多數(shù)患者不能達(dá)到β受體阻滯劑的目標(biāo)劑量：真實(shí)世界近80%患者未能達(dá)到目標(biāo)劑量(RECOI,RECOII,ESCHFPilot)，原因包括絕對(duì)相對(duì)禁忌癥、病情反復(fù)、藥物副作用等加量過(guò)程反復(fù)且出現(xiàn)不良反應(yīng)處理相對(duì)棘手（HFSA指南2010）：如果在增加劑量的過(guò)程中出現(xiàn)不耐受的情況，需要調(diào)整血管擴(kuò)張劑及利尿劑用量。有的患者需要延長(zhǎng)加量時(shí)長(zhǎng)，有的甚至需要減少β受體用量甚至停用第7頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四目錄中國(guó)心衰治療現(xiàn)狀靜息心率加快：心血管事件預(yù)示因子(Marker)?危險(xiǎn)因素(Riskfactor)?降低靜息心率---If通道抑制劑伊伐布雷定在心衰治療中的新進(jìn)展第8頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四古代中醫(yī)通過(guò)脈診最早發(fā)現(xiàn)心率加快與疾病的關(guān)系數(shù)脈，去來(lái)促急。（即一呼一吸間脈搏次數(shù)加快）——《脈經(jīng)》中醫(yī)認(rèn)為脈搏加快（數(shù)脈）可見(jiàn)于發(fā)熱性疾病、各種貧血、急性心肌梗塞、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等。在各種心臟病心功能受損情況下，長(zhǎng)期持續(xù)的數(shù)脈，可發(fā)生心力衰竭春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期記載的脈診第9頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四AdaptedfromAboyansV,etal.JClinEpidemiol.2006;59:547-558.上述文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間跨越25年，總共超過(guò)155000例患者，隨訪8~36年ChicagoGasCompany’80

1233M 15年 >94vs.≤60bpm 2.3ChicagoHeartAss.Project’80

33781M&W 22年 ≥90vs.<70bpm M:1.6W:1.1(ns)Framingham’93

4530M&WHTN 36年

>100vs.<60bpm M:1.5W:1.4(ns)BritishRegionalHeart’93

735M 8年

>90vs.≤90bpm 缺血性心臟病死亡3.3Spandau’97

4756M&W 12年 猝死

5.2per20bpmBenetos’99

19386M&W 18.2年

>100vs.<60bpm M:2.2W:1.1(ns)Castel’99

1938M&W 12年

5thvs.3rdquintile M:1.6W:1.1Cordis’00

3257M 8年 ≥90vs.<70bpm 2.0Reunanen’00

10717M&W 23年

M:1.4(>84vs.<60) W:1.5(>94vs.<66)Thomas’01

60343MHTN 14年

>80vs.≤80bpm <55y:1.5>55y:1.3Matiss’01

2533M 9年

per20bpm:1.5 ≥90vs.<60bpm:2.7Ohasama’04

1780M&W 10年

M:1.2W:1.1(ns)per5bpmOkamura’04

8800M&W 16.5年

per11bpm(1SD)M:1.3W:1.2Jouven’05

5713M 23年

心肌梗死源性猝死

3.92(>75bpm)研究名稱人群隨訪時(shí)間心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）靜息心率加快預(yù)示心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加:

流行病學(xué)證據(jù)第10頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四法國(guó)隊(duì)列研究（TheFrenchcohortstudy，n=19386)BenetosA,etal.Hypertension.1999;33:44-52.男性:全因死亡(n=12123)女性:全因死亡(n=7263)1.000.950.900.850.800.750.70生存概率隨訪(年)13579111315171921P(Cox)=0.00011.000.950.900.850.800.750.70生存概率隨訪(年)13579111315171921P(Cox)=0.0001HR<6060≤HR≤8080<HR≤100HR>100bpm靜息心率增快與男性/女性總死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)TheFrenchcohortstudy(n=19386)BenetosA,etal.Hypertension.1999;33:44-52.Men:all-causemortality(n=12123)Women:all-causemortality(n=7263)1.000.950.900.850.800.750.70SurvivalprobabilityFollow-up(years)13579111315171921P(Cox)=0.00011.000.950.900.850.800.750.70SurvivalprobabilityFollow-up(years)13579111315171921P(Cox)=0.0001HR<6060≤HR≤8080<HR≤100HR>100bpmRestingheartrateindependentlypredictstotal

andCVmortalityinmenandwomen第11頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.000.990.980.97OkamuraT,etal.AmHeartJ.2004;147:1024-1032.BenetosA,etal.Hypertension.1999;33:44-52.HR<6060≤HR≤8080<HR≤100HR>100bpm法國(guó)男性心血管死亡生存曲線

(n=12123)7101521隨訪(年)1.000.950.850.8011719131313530.90P(Cox)=0.0001生存概率日本男性累積心血管事件發(fā)生率

(n=3856)Q1Q2Q3Q4<60bpm60-65bpm66-73bpm78bpm05101520人·年1.000.990.980.970累積生存率RestingheartrateindependentlypredictsmortalityinWesternandAsianpopulationsOkamuraT,etal.AmHeartJ.2004;147:1024-1032.BenetosA,etal.Hypertension.1999;33:44-52.HR<6060≤HR≤8080<HR≤100HR>100bpmSurvivalprobabilitycurvesforCV

mortalityinFrenchmen(n=12123)7101521Follow-up(years)1.000.950.850.8011719131313530.90P(Cox)=0.0001SurvivalprobabilityCumulativesurvivalratesduetocardiac

eventsinJapanesemen(n=3856)Q1Q2Q3Q4<60bpm60-65bpm66-73bpm78bpm1.000.990.980.9705101520Person-years1.000.990.980.970Cumulativesurvivalrate靜息心率加快與不同種族人群的死亡正相關(guān)第12頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.SetakisE,etal.EHJ.2007;28(Abs):778.2.TheobaldH,etal.ActaCard.2007;62:275-279.3.CacciatoreF,etal.ExpAgingRes.2007;33:127-144.4.MacfarlanePW,etal.JElectrocard.2007;40:101-109.5.ReilJC,etal.EHJ.2007;28(Abs):246.6.ShalnovaSA,etal.EHJ.2007;28(Abs):778.7.AboyansV,etal.EHJ.2007;28(Abs):356.8.MoreauD,etal.EHJ.2007;28(Abs):68.9.GehaR,etal.EHJ.2007;28(Abs):68.10.MontalescotG,etal.EHJ.2007;28:1409-1417.11.KjekshusJK.EHJ.2007;28(Abs):16.12.ChoncolM,etal.AmJNephrol.2007;27:7-14.13.MehtaRJ.JACC.2007;99:793-796.14.StettlerC,etal.Diabetologia.2007;50:186-194.GPResearchDatabase1

WOSCOPS4i-SEARCHstudy5

Post-CABG7

RICOsurvey8FAST-MIregistry9

OPERAregistry10Meta-analysisofBBtrials11

Chronicrenalinsufficiency12

GUSTOI&II13Switzerlandstudy14

研究 人群 隨訪 心率（HR）、總死亡率及心血管死亡率256026一般人群>6個(gè)月6595例高血脂4.9年21050例高血壓1年10221個(gè)月703例急性心肌梗死后

1年3059例急性心肌梗死后6個(gè)月2151例急性心肌梗死后1年22618例慢性心衰

6-58個(gè)月485例慢性腎功能不全+20個(gè)月761例STEMI/休克

1個(gè)月523例糖尿病

23個(gè)月HR和心率降低=全因死亡的危險(xiǎn)因素HR=預(yù)測(cè)主要終點(diǎn)事件HR=微量蛋白尿的預(yù)測(cè)因素

HR=CABG、MI和腦卒中的預(yù)示因素HR=死亡的危險(xiǎn)因素HR=死亡的危險(xiǎn)因素;β受體阻滯劑作用=心率降低介導(dǎo)HR=死亡的危險(xiǎn)因素心率降低=降低死亡率HR=心源性猝死的危險(xiǎn)因素HR=死亡的危險(xiǎn)因素HR=死亡的危險(xiǎn)因素

總共涉及330000例患者;隨訪≤5年左室功能障礙靜息心率加快是多種心血管疾病死亡的

獨(dú)立危險(xiǎn)因子:臨床數(shù)據(jù)靜息心率：全因死亡率及心血管死亡/主要心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（一般人群及特定疾病人群）第13頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四504030201000612182430月≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.0001安慰劑組心血管死亡/心衰住院的患者比例心率每加快1bpm，風(fēng)險(xiǎn)增加3%心率每加快5bpm，風(fēng)險(xiǎn)增加16%Lancet.2010;376:886-894.HeartrateisapredictorofCVdeathand/orhospitalizationsforHF504030201000612182430Months≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.0001Patientswithprimarycompositeendpointintheplacebogroup(%)Riskincreasesby3%per1bpmincrease,andby16%per5bpmincreaseB?hmM,etal.Lancet.2010;376:886-894.心率加快是心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(%)SHIFT研究，n=3264，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，竇性心律，EF≤35%，中位數(shù)隨訪22.9個(gè)月，主要終點(diǎn)事件為心血管死亡及心衰入院第14頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四JAmCollCardiol.2007;50:823-830.

心血管疾病患者的靜息心率

KimFox,JeffreyS.Borer,A.JohnCamm,NicolasDanchin,RobertoFerrari, JoséL.LopezSendon,PhilippeGabrielSteg,Jean-ClaudeTardif,LuigiTavazzi, MichalTendera,

fortheHeartRateWorkingGroup

“目前數(shù)據(jù)表明，心率是心血管死亡的危險(xiǎn)因素，獨(dú)立于目前已經(jīng)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，提示優(yōu)化心率管理有潛在獲益”…“這些數(shù)據(jù)表明，未來(lái)心血管指南應(yīng)重視心率的預(yù)后價(jià)值及心率調(diào)控”…學(xué)術(shù)前沿第15頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四目錄中國(guó)心衰治療現(xiàn)狀靜息心率加快：心血管事件預(yù)示因子(Marker)?危險(xiǎn)因素(Riskfactor)?降低靜息心率：If通道抑制劑伊伐布雷定在心衰治療中的新進(jìn)展第16頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四HR心衰患者心率60bpm事件率最低JAmCollCardiol2012;59:1785–95n=7599,心衰患者,NYHAII~IV級(jí),隨機(jī)分為ARB或安慰劑兩組,隨訪38個(gè)月CHARM研究事后分析（2012）thecompositeoutcomeofCVdeathorWHFH全因死亡心血管死亡/心衰惡化入院0.400.3000.400.3000612182430364206121824303642月月57–6470–7580–91事件概率事件概率log-rankp=0.001log-rankp<0.001第17頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四JGenPhysiol.2002;120:1-13.關(guān)閉開(kāi)放抑制Na+K+If通道特異性If通道阻滯劑伊伐布雷定：?jiǎn)渭儨p慢心率0mV-40mV-70mV伊伐布雷定降低竇房結(jié)4期

動(dòng)作電位自發(fā)除極曲線的斜率BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.伊伐布雷定單純減慢心率細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)竇房結(jié)細(xì)胞第18頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四可蘭特延長(zhǎng)心動(dòng)周期舒張時(shí)間，改善冠脈灌注ColinP,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003;284:H676-H682.動(dòng)物試驗(yàn)(n=8)，通過(guò)運(yùn)動(dòng)使受試動(dòng)物心率達(dá)250bpm，隨機(jī)注射生理鹽水、阿替洛爾或可蘭特，并進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)量。舒張期時(shí)間是冠狀動(dòng)脈灌注的主要決定因素改善冠脈

灌注水平第19頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四伊伐布雷定的額外獲益β受體阻滯劑減少心臟做功

冠脈血流延長(zhǎng)心臟舒張間期降低氧耗

增加氧供降低氧耗使氧供最大化伊伐布雷定冠脈血流心室充盈及心臟對(duì)負(fù)荷的適應(yīng)性更佳無(wú)負(fù)性肌力作用冠脈擴(kuò)張減少心臟做功延長(zhǎng)心臟舒張間期伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻滯劑的額外獲益機(jī)理第20頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四聯(lián)合伊伐布雷定

進(jìn)一步降低心源性死亡/心衰入院風(fēng)險(xiǎn)18%

0612182430隨訪時(shí)間（月）40302010018%累積發(fā)生率（%）安慰劑伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.0001Months心率（bpm）0第2周148121620242832908070605067757564SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.隨訪時(shí)間（月）主要終點(diǎn)：心源性死亡/心衰入院伊伐布雷定安慰劑心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，中位數(shù)隨訪22.9個(gè)月第21頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四心衰死亡顯著降低26%終點(diǎn)事件HR95%CIp值全因死亡0.90[0.80;1.02]p=0.092心衰死亡0.74[0.58;0.94]p=0.014全因入院0.89[0.82;0.96]p=0.003心血管入院0.85[0.78;0.92]p=0.0002心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院0.82[0.74;0.89]p<0.0001Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.第22頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.00主要終點(diǎn)心血管死亡因心衰惡化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院0.760.68-0.850.830.71-0.970.700.61-0.800.610.46-0.810.830.72-0.960.820.75-0.900.790.71-0.880.20<0.00010.0166<0.00010.00060.0109<0.0001<0.0001PHazardratio1.200.400.600.80全因死亡、心血管死亡均顯著降低17%基礎(chǔ)心率HR75bpm組FavorsivabradineFavorsplacebo95%CIB?hmM,etal.ClinResCardiol.Online11May2012.第23頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四7.00.9伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰劑EuropeanHeartJournal.2011;8月29日在線版超聲亞組Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.n=6505，慢性心衰患者，竇性心率≥70bpm，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)予伊伐布雷定或安慰劑治療3.5年伊伐布雷定可逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)進(jìn)而改善心衰預(yù)后第24頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四伊伐布雷定顯著提高心力衰竭患者生活質(zhì)量024685.0CSSOSS伊伐布雷定伊伐布雷定安慰劑安慰劑KCCQ評(píng)分較基線變化p=0.018p<0.001n=1944，使用KCCQ(堪薩斯城心肌病問(wèn)卷)在基線、4個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月時(shí)評(píng)估生活質(zhì)量EurHeartJ.2011Oct;32(19):2395-404.生活質(zhì)量亞組分析*OSS:overallsummaryscore——臨床合計(jì)評(píng)分+生活質(zhì)量和社交狀況**CSS:clinicalsummaryscore——評(píng)價(jià)體力活動(dòng)受限和心衰癥狀第25頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四50403020100≥75bpm70-<75bpm60-<65bpm65-<70bpm<60bpm發(fā)生主要復(fù)合終點(diǎn)事件

的患者比例(%)月0612182430第28天60bpm為心衰患者理想心率<60bpm患者（n=1192）預(yù)后最佳事件率為17·4%，95%CI：15·3~19·6伊伐布雷定組不同基線心率分層終點(diǎn)事件發(fā)生率比較*數(shù)據(jù)不包括入組28天前出現(xiàn)主要復(fù)合終點(diǎn)事件的患者第26頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四300早期聯(lián)合，更多獲益

半量βB+伊伐布雷定優(yōu)于全量β受體阻滯劑n=121，心衰患者，隨機(jī)給予卡維地洛單藥25mgbid,伊伐布雷定單藥7.5mgbid或卡維地洛12.5mgbid與伊伐布雷定7.5mgbid聯(lián)合治療IntJCardiol.2011;151(2):218-24.CARVIVA研究NYHA分級(jí)至少改善1級(jí)的患者數(shù)302010伊伐布雷定7.5mg+卡維地洛12.5mg卡維地洛25mg伊伐布雷定7.5mgp<0.001p<0.030治療>3個(gè)月后6分鐘步行走試驗(yàn)結(jié)果與基線相比變化率（%）2010p<0.02p<0.0140第27頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四聯(lián)合伊伐布雷定,優(yōu)化慢性心力衰竭治療隨訪人群心衰死亡率(%/人年)012345SOLVD1

1991CIBISII21999SHIFT2010ACEI+BB+BBACEIs+ACEIs安慰劑組+伊伐布雷定NEnglJMed.1991Aug1;325(5):293-302.Lancet1999;353:9–13治療1年減少1例心血管死亡或入院的NNT為26第28頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四伊伐布雷對(duì)各種心絞痛人群均具有確切的療效

50%心衰患者病因?yàn)楣谛牟ardiology2009;114:116-1250-10-20-30-40-50-60-70-80-90-100總體年齡≥65年齡≥75女性CCSI級(jí)CCSII級(jí)CCSIII級(jí)心肌梗死病史腦血管疾病已行PTCA已行CABG糖尿病哮喘/COPD周?chē)芗膊?項(xiàng)伊伐布雷定隨機(jī)研究匯總分析，n=2425，穩(wěn)定性心絞痛患者，伊伐布雷定治療3~4個(gè)月心絞痛發(fā)作降低比例（%）第29頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2012版歐洲心衰指南對(duì)伊伐布雷定的推薦推薦內(nèi)容推薦等級(jí)

對(duì)于竇性心律、射血分?jǐn)?shù)（EF）≤35%、心率持續(xù)≥70bpm且癥狀遷延（NYHAII~IV級(jí)）的患者，即使已應(yīng)用循證劑量（或低于循證劑量的最大耐受劑量）的β受體阻滯劑