甲強龍在急性脊髓損傷中的作用

現(xiàn)在是1頁\一共有28頁\編輯于星期四大多脊髓損傷并非累及整個橫斷面然而任何形式的脊髓損傷都可導(dǎo)致一定的影響：間質(zhì)間隙的出血神經(jīng)細胞膜除極化導(dǎo)致大量Ca2+離子內(nèi)流神經(jīng)遞質(zhì)釋放以上均可產(chǎn)生氧自由基現(xiàn)在是2頁\一共有28頁\編輯于星期四背 景脊髓受到損傷時發(fā)生了什么變化?中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病理生理學(例：脊髓)現(xiàn)在是3頁\一共有28頁\編輯于星期四自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化有證據(jù)表明脊髓損傷后發(fā)生的神經(jīng)元破壞是由自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化所導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化可導(dǎo)致神經(jīng)元細胞、髓鞘細胞及毛細血管細胞膜上膽固醇、蛋白、磷脂和不飽和脂肪酸的分解?，F(xiàn)在是4頁\一共有28頁\編輯于星期四脊髓的繼發(fā)損傷繼發(fā)損傷會產(chǎn)生一系列的生化改變，導(dǎo)致微血管和神經(jīng)元的變性，并持續(xù)24小時之久這種繼發(fā)損傷中氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化起了關(guān)鍵作用脂質(zhì)過氧化會導(dǎo)致：神經(jīng)元、髓鞘質(zhì)和微血管膜上膽固醇、蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸的破壞血流減少導(dǎo)致組織繼發(fā)缺氧變性炎癥反應(yīng)細胞死亡和神經(jīng)功能的永久喪失膜蛋白MembraneProtein膽固醇Cholesterol脂質(zhì)雙層LipidBilayer氧自由基OxygenRadical磷脂Phospholipid現(xiàn)在是5頁\一共有28頁\編輯于星期四急性脊髓損傷的早期并發(fā)癥早期并發(fā)癥：增加病情惡化的風險使康復(fù)過程復(fù)雜化，延長住院日增加治療費用導(dǎo)致傷者死亡的首要原因現(xiàn)在是6頁\一共有28頁\編輯于星期四甲潑尼龍的作用機理提高神經(jīng)元中酶的活性抑制脂質(zhì)水解作用——穩(wěn)定細胞膜抑制鈣離子介導(dǎo)的神經(jīng)元絲的水解——減緩細胞衰亡促進神經(jīng)原興奮和突觸的傳遞脊髓微血管滲透性的保護HallED,SpringerJE.NeuroRx:JAmSocExpNeuroTherap.2004;1:80-100現(xiàn)在是7頁\一共有28頁\編輯于星期四甲強龍抑制脂質(zhì)過氧化(cats)00.20.40.60.811.21.41.6015306090提示30mg/kg為最佳劑量-劑量加倍無明顯影響-三倍劑量可促進脂質(zhì)過氧化(雙相劑量-反應(yīng)曲線)-劑量過大可能有害甲強龍（mg/kg體重）TBARSmmlol/蛋白mgHallED,WolfDL,BraughlerJM.JNeurosurg.1984;61:124-130現(xiàn)在是8頁\一共有28頁\編輯于星期四甲強龍抑制脂質(zhì)過氧化動物實驗發(fā)現(xiàn)（當有氧環(huán)境轉(zhuǎn)為無氧環(huán)境時）過氧化物和氫氧根的產(chǎn)生能促進脂質(zhì)過氧化。研究發(fā)現(xiàn)在不同實驗中大劑量的甲強龍都具有抗氧化、抑制脂質(zhì)過氧化的作用。以上發(fā)現(xiàn)刺激了人們開始NASCIS研究

(NationalAcuteSpinalCordInjuryStudy)現(xiàn)在是9頁\一共有28頁\編輯于星期四隨機雙盲安慰劑對照試驗

(adm.time<12h)。劑量：甲強龍30mg/kg沖擊,間隔45min分鐘后23h內(nèi)繼以5.4mg/kg/h靜脈輸注，與納絡(luò)酮、安慰劑對照。6個月后終點:運動功能，觸覺與針刺感?；颊撸杭顾柰耆?不完全損傷。結(jié)果

癱瘓

早期應(yīng)用甲強龍病人22%恢復(fù)功能，安慰劑組8%。

麻痹

早期應(yīng)用甲強龍病人75%恢復(fù)功能，安慰劑組59%。

甲強龍或納絡(luò)酮治療急性脊髓損傷的隨機對照試驗

NASCISIIArandomized,controlledtrialofMethylprednisoloneorNaloxoneinthetreatmentofacutespinal-cordinjury:ResultofthesecondnationalacutespinalcordinjurystudyBrackenetal.1990-NewEnglandJournalofMedicine322:1405-1411.現(xiàn)在是10頁\一共有28頁\編輯于星期四NASCISII研究結(jié)果作者評論：傷后8小時內(nèi)應(yīng)用甲強龍的患者神經(jīng)功能的提高有顯著意義傷后8小時以后救治的病人其運動功能、針刺覺、觸覺甲潑尼龍組和納洛酮組治療均無統(tǒng)計學差異不論是傷后8小時內(nèi)或8小時外救治的病人納絡(luò)酮組療效均與安慰劑組無統(tǒng)計學差異。神經(jīng)功能評分的變化傷后6月時神經(jīng)功能的評估P=0.03P=0.03P=0.02現(xiàn)在是11頁\一共有28頁\編輯于星期四NASCISII研究結(jié)果生存率的變化1.000.980.960.940.92020 40 6080 100 120140160180甲潑尼龍(n=162)納絡(luò)酮(n=154)安慰劑(n=171)天現(xiàn)在是12頁\一共有28頁\編輯于星期四結(jié)論與安慰劑相比，6個月甲強龍治療（受傷后8h內(nèi)開始）對恢復(fù)運動功能(p=0.03)

,改善針刺感覺(p=0.02)和觸覺(p=0.03)

有顯著的統(tǒng)計學差異。甲強龍對神經(jīng)完全及不完全損傷病人均有療效。受傷8小時后開始納絡(luò)酮或甲強龍治療病人，

神經(jīng)恢復(fù)結(jié)果與安慰劑無明顯差異。脊髓損傷8小時后再予治療神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)較安慰劑更差：損傷8小時后“無需”再用大劑量甲強龍。脊髓損傷后8h內(nèi)大劑量甲強龍治療對提高神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)率有顯著意義。

甲強龍或納絡(luò)酮治療急性脊髓損傷的隨機對照試驗

NASCISIIArandomized,controlledtrialofMethylprednisoloneorNaloxoneinthetreatmentofacutespinal-cordinjury:ResultofthesecondnationalacutespinalcordinjurystudyBrackenetal.1990-NewEnglandJournalofMedicine322:1405-1411.現(xiàn)在是13頁\一共有28頁\編輯于星期四499例病人隨機試驗

(adm.time<8h)166例:MPS30mg/kg沖擊+5.4mg/kg/h×24h167例:MPS30mg/kg沖擊+5.4mg/kg/h×48h166例:TM*2.5mg/kg/6h×48h維持量在沖擊后3h內(nèi)開始。*TM：替拉扎特。脂質(zhì)過氧化抑制劑，有效保護細胞，非糖皮質(zhì)激素研究目的：比較甲強龍用藥24h、48h或替拉扎特用藥48h的效果。

甲強龍用藥24小時、48小時或甲磺酸替拉扎特用藥24小時治療急性脊髓損傷的療效NASCISIIIAdministrationofMethylprednisolonefor24or48HoursorTirilazadMesylatefor48hoursinthetreatmentofacutespinalcordinjuryBrackenB.etal.1997-JAMA277(20):1597-1604.現(xiàn)在是14頁\一共有28頁\編輯于星期四NASCISIII研究根據(jù)傷后開始治療時間分析所有依從性病人的運動功能改善作者評論：傷后3小時內(nèi)開始首劑甲潑尼治療的病人各治療方案間無統(tǒng)計學差異傷后3-8小時開始首劑甲潑尼龍治療的病人，6周、6月時的運動功能改善，48小時MP比24小時MP治療有顯著改善(P值分別為0.008,0.008)傷后6周傷后6月***p=0.008神經(jīng)功能評分的變化現(xiàn)在是15頁\一共有28頁\編輯于星期四NASCISIII研究根據(jù)受傷程度分析依從性患者運動功能的改善作者評論：完全損傷的病人中，48小時MP對比24小時MP治療運動功能的改善在6周、6月時P值分別為0.05,0.03。不完全損傷的病人中，48小時MP對比24小時MP治療運動功能的改善在6周、6月時P值分別為0.02,0.12。正如預(yù)期，運動功能的改善在不完全損傷病人比完全損傷病人好完全損傷不完全損傷神經(jīng)功能評分的變化P=0.05P=0.03P=0.02P=0.12現(xiàn)在是16頁\一共有28頁\編輯于星期四結(jié)果比較兩個甲強龍治療組，發(fā)現(xiàn)甲強龍48h組在6周及6個月時運動功能恢復(fù)更佳。脊髓損傷后3小時以內(nèi)接受治療者，在三個治療組中神經(jīng)功能恢復(fù)基本一致。脊髓損傷后3~8h接受甲強龍治療的患者，24h組運動功能恢復(fù)不及48h組，48h組運動功能恢復(fù)6周和6月提高一個級別。替拉扎特組恢復(fù)程度介于兩個甲強龍組之間。替拉扎特是有力的脂質(zhì)過氧化抑制劑，證實了過氧化假說。甲強龍48h組及替拉扎特組的治療失敗率相同。

甲強龍用藥24小時、48小時或甲磺酸替拉扎特用藥24小時治療急性脊髓損傷的療效NASCISIIIAdministrationofMethylprednisolonefor24or48HoursorTirilazadMesylatefor48hoursinthetreatmentofacutespinalcordinjuryBrackenB.etal.1997-JAMA277(20):1597-1604.現(xiàn)在是17頁\一共有28頁\編輯于星期四結(jié)論NASCISIII表明ASCI病人在受傷后3小時內(nèi)接受甲強龍治療，治療需維持24小時。若甲強龍治療開始過晚(

受傷后3~8小時),

沒有明顯并發(fā)癥的情況下，需予甲強龍維持48小時。

甲強龍用藥24小時、48小時或甲磺酸替拉扎特用藥24小時治療急性脊髓損傷的療效NASCISIIIAdministrationofMethylprednisolonefor24or48HoursorTirilazadMesylatefor48hoursinthetreatmentofacutespinalcordinjuryBrackenB.etal.1997-JAMA277(20):1597-1604.現(xiàn)在是18頁\一共有28頁\編輯于星期四國內(nèi)的相關(guān)研究同樣證實在急性脊髓損傷后早期進行干預(yù)：8小時內(nèi)應(yīng)用甲強龍及時給予外科手術(shù)治療對患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有顯著意義現(xiàn)在是19頁\一共有28頁\編輯于星期四大劑量甲強龍在急性頸脊髓損傷中的應(yīng)用目的：對比以下三種療法的效果單純外科手術(shù)減壓單純應(yīng)用大劑量甲強龍外科手術(shù)結(jié)合應(yīng)用甲強龍胥少汀等“大劑量甲基強的松龍治療頸椎無骨折脫位脊髓損傷的臨床研究”《中華外科雜志》,Vol35(12)1997，P735-737.現(xiàn)在是20頁\一共有28頁\編輯于星期四甲強龍的臨床療效三組治療后不同時期運動和感覺改善率(%) 運動 感覺組別

1周6周6個月1年1周6周6個月1年甲強龍組

完全性脊髓損傷

3.05.0

14.021.0

3.6

28.6

30.6

37.4

不完全性脊髓損傷8.916.627.839.0#7.836.947.260.0#外科減壓組完全性脊髓損傷4.09.016.025.0 4.527.531.542.9

不完全性脊髓損傷10.517.623.032.8 6.432.540.048.0甲強龍+外科減壓組完全性脊髓損傷

6.013.0*

19.0*

31.0*

8.9

29.5*

39.7*

53.5*

不完全性脊髓損傷13.123.0*44.5*64.0* 9.937.0*54.9*70.2*胥少汀等“大劑量甲基強的松龍治療頸椎無骨折脫位脊髓損傷的臨床研究”《中華外科雜志》,Vol35(12)1997，P735-737.*:與甲強龍組及外科減壓組比較P<0.01。#:與外科減壓組比較P<0.05現(xiàn)在是21頁\一共有28頁\編輯于星期四盡早有效救治達到目標手段黃金8小時！急性CNS損傷的病理生理變化很快，伴水腫，明顯缺血和普通性組織結(jié)構(gòu)改變沒有任何理由設(shè)想推遲到傷后8小時的治療能逆轉(zhuǎn)這些已經(jīng)發(fā)生的變化現(xiàn)在是22頁\一共有28頁\編輯于星期四外科醫(yī)生和麻醉師普遍關(guān)注：病人在圍手術(shù)期使用大劑量甲強龍是否會增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率傷口愈合不良增加感染機會胃腸道出血……大劑量使用甲強龍的安全性現(xiàn)在是23頁\一共有28頁\編輯于星期四外科病人圍手術(shù)期使用大劑量甲強龍的風險和效益系統(tǒng)性綜述分析由于激素可抑制手術(shù)應(yīng)激，改善術(shù)后病情和縮短恢復(fù)期，曾提倡在手術(shù)前給于單劑甲強龍

(15-30mg/kg)本研究目的

就手術(shù)病人出現(xiàn)的與使用甲強龍有關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率情況以及臨床獲益情況進行風險效益比薈萃分析。調(diào)查了所有采用隨機對照進行大劑量甲強龍與安慰劑研究的文獻大劑量甲強龍靜脈注射為:15到30mg/kg單劑或3天內(nèi)重復(fù)給藥Risksandbenefitsofpreoperativehighdosemethylprednisoloneinsurgicalpatients:AsystematicReviewSauerlandetal.2000-DrugSafety23(5):449-461.現(xiàn)在是24頁\一共有28頁\編輯于星期四693項研究,51項符合入選標準排除研究:需要入住ICU的病人

(這類病人ARDS發(fā)生率較高)主要分析有臨床意義的胃腸道出血，感染，創(chuàng)口滲液，肺部并發(fā)癥，神經(jīng)精神并發(fā)癥，骨壞死。（高血糖癥和高血壓未予考慮，因為這些研究中上述描述較少）13項非心臟手術(shù)研究28項心臟手術(shù)研究6項創(chuàng)傷手術(shù)研究4項脊柱手術(shù)研究外科病人圍手術(shù)期使用大劑量甲強龍的風險和效益系統(tǒng)性綜述分析Risksandbenefitsofpreoperativehighdosemethylprednisoloneinsurgicalpatients:AsystematicReviewSauerlande