鹽酸帕洛諾司瓊注射液

目錄惡心嘔吐相關知識5-HT3受體拮抗劑簡介歐麗優(yōu)勢總結第一頁，共31頁。1CoatesAetal.EurJCancerClinOncol.1983;19:203-8.2GriffinAMetal.AnnOncol.1996;7:189-95.3DeBoer-DennertMetal.BrJCancer.1997;76:1055-61.4LindleyCetal.CancerPract1999;7:59-65.惡心、嘔吐——最令癌癥患者恐懼的經(jīng)歷10%~20%的患因害怕不良反應而拒絕化療第二頁，共31頁。化療所致惡心、嘔吐的危害對化療的不依從性水、電解質(zhì)失衡營養(yǎng)丟失厭食自理能力受損體力與精神狀態(tài)下降傷口開裂食管撕裂NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.第三頁，共31頁。藥物之外致吐因素嗜酒史：有長期嗜酒史的患者出現(xiàn)的嘔吐較易控制年齡：與老年患者相比，年輕患者發(fā)生惡心和嘔吐的頻率較高，

嘔吐更難控制。性別：女性與男性相比，即使用同樣的化療和同樣的止吐方案，

控制女性的嘔吐反應更為困難暈動?。河袝炣嚭蜁灤∈芳叭焉锲趷盒膰I吐嚴重的患者更易引

起CINV第四頁，共31頁。2004年意大利佩魯賈會議達成共識

確立化療藥物4個致吐風險等級先后被MASCC、NCCN、ASCO所采用致吐風險等級患者嘔吐發(fā)生風險HIGH(高度致吐風險)>90%MODERATE(中度致吐風險)30-90%LOW(輕度致吐風險)10-30%MINIMAL(輕微致吐風險)<10%第五頁，共31頁。靜脈抗腫瘤藥物的致吐風險分級Ref：NCCNGuidelinesVersion1.2013致吐風險（不用止吐藥時的嘔吐發(fā)生危險）藥物高（＞90％）AC方案（蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺）、順鉑、環(huán)磷酰胺（用量≥1500mg/m2）、多柔比星（＞60mg/m2

）、表柔比星（＞90mg/m2

）、異環(huán)磷酰胺（≥2g/m2

）卡莫司?。ā?50mg/m2

）、氮芥、鏈脲霉素、達卡巴嗪中（30％～90％）卡鉑、奧沙利鉑、伊立替康、多柔比星（≤60mg/m2

）、柔紅霉素、表柔比星（≤90mg/m2

）、異環(huán)磷酰胺（＜2g/m2）、環(huán)磷酰胺（≤1500mg/m2）、伊達比星、氨磷汀（＞300mg/m2

）…輕（10％～30％）紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、脂質(zhì)體多柔比星、5-氟尿嘧啶

、培美曲塞、拓撲替康、依托泊甙、米托蒽醌、甲氨蝶呤（＞50mg/m2＜250mg/m2

）、絲裂霉素、氟尿嘧啶、氨磷?。ā?00mg/m2

）…輕微（＜10％）貝伐單抗、博萊霉素、西妥昔單抗、利妥西單抗、氟達拉濱、長春堿、長春新堿、長春瑞濱…第六頁，共31頁。惡心嘔吐發(fā)生機制第七頁，共31頁。嘔吐分類急性嘔吐：化療后24h之內(nèi)發(fā)生，主要由小腸嗜鉻細胞釋放5-HT

引起。延遲性嘔吐：化療后24-120h之內(nèi)發(fā)生，主要由P物質(zhì)介導，與血

腦屏障的破壞、胃腸道功能失調(diào)、腎上腺激素有關。預期性嘔吐：由條件反射所致，與既往化療的CINV控制不佳有關。暴發(fā)性嘔吐：指進行了預防性止吐處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進

行“解救性治療”。難治性嘔吐：預防性或解救性止吐治療均失敗的惡心嘔吐。嘔吐分類第八頁，共31頁。CINV類型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化療導致的惡心嘔吐預期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed化療24hours具有中高度催吐的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)3天第九頁，共31頁。延遲性CINV的發(fā)生率和嚴重性被普遍低估Ref：IncidenceofChemotherapy-InducedNauseaandEmesisafterModernAntiemetics：

PerceptionversusReality。CANCERMay15,2004/Volume100/Number10HECMEC298例患者，24位醫(yī)護人員第十頁，共31頁。目錄惡心嘔吐相關知識5-HT3受體拮抗劑簡介歐麗優(yōu)勢總結第十一頁，共31頁。惡心嘔吐防治歷程第十二頁，共31頁。5-HT3受體拮抗劑上市歷史

分代英文名通用中文名（商品名）研發(fā)與上市公司首次上市時間上市國家國內(nèi)上市時間第1代短效5-HT3受體拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊(樞復寧)葛蘭素史克1991英美1995Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)羅氏1994美國1996Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)諾華1992瑞士1997Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)日本吉富制藥1995日本1998Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)日本山之內(nèi)1996日本2003Dolasetron多拉司瓊法國sanofi-aventis公司1997澳大利亞、美國2011第2代長效5-HT3受體拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊瑞士HelsinnHealthcare2003美國2008原研帕洛諾司瓊現(xiàn)歸日本衛(wèi)材所有，商品名ALOXI，2007年香港李氏大藥廠拿到大中華區(qū)銷售權，合肥兆科負責大陸銷售，但暫無上市消息。第十三頁，共31頁。第一、二代5-HT3RA結構比較RojasC,AnesthAnalg,2008;107:469–478.歐麗分子結構較第1代5-HT3受體拮抗劑有根本改變與5-HT相似的吲哚環(huán)

融合的三環(huán)結構第十四頁，共31頁。歐麗獨特的藥理學特性OTHER5-HT3RA

第1代5-HT3RA帕洛諾司瓊分類5-HT3競爭性拮抗劑5-HT3變構性拮抗劑結合位點1個經(jīng)典結合位點2個結合位點結合方式單純兩分子結合變構結合受體功能與受體分離后受體功能立刻恢復即使與受體分離仍長效抑制受體數(shù)量不變減少54%(受體內(nèi)陷)第十五頁，共31頁。常用5-HT3受體拮抗劑的藥代學歐麗半衰期長達40h，遠高于第1代5-5-HT3受體拮抗劑歐麗與5-HT3受體的親和力較其他5-HT3受體拮抗劑至少高30-100倍名稱消除半衰期與5-HT3R親和力pKi（-㏒[Ki]）主要代謝途徑第一代

昂丹司瓊3-4h8.39CYP3A4多拉司瓊7.3h7.6CYP2D6托烷司瓊8h/CYP2D6格拉司瓊9h8.91CYP3A雷莫司瓊6h/第二代帕洛諾司瓊40h10.45CYP2D6第十六頁，共31頁。目錄惡心嘔吐相關知識5-HT3受體拮抗劑簡介歐麗優(yōu)勢總結第十七頁，共31頁。歐麗優(yōu)勢1受體親和力強：歐麗與5-HT3受體的親和力較其他5-HT3受

體拮抗劑至少高30-100倍化合物pKi（-㏒[Ki]）帕洛諾司瓊10.45昂丹司瓊8.39格拉司瓊8.91多拉司瓊7.60第十八頁，共31頁。帕洛諾司瓊可抑制5-HT3/NK1級聯(lián)通路急性嘔吐主要與5-HT3信號通路有關，而延遲性嘔吐主要與NK1信號通路有關。帕洛諾司瓊是唯一對急性和延遲性嘔吐都有效的5-HT3受體拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)，NK1信號通路與5-HT3信號通路之間存在級聯(lián)效應。帕洛諾司瓊能夠級聯(lián)抑制5-HT3/NK1通路，同時控制急性和延遲性CINV。References:CamiloRojas,YingLi,etal.TheAntiemetic5-HT3ReceptorAntagonistPalonosetronInhibitsSubstanceP-MediatedResponsesInVitroandInVivo.JPET335:362–368,2010*表示與單用順鉑組相比P<0.05,***表示與單用順鉑組相比P<0.001第十九頁，共31頁。歐麗優(yōu)勢2歐麗半衰期長達40小時帕洛諾司瓊血漿消除半衰期長達40小時，單次化療只需一次用藥，持續(xù)作用5天。名稱消除半衰期單周期用藥次數(shù)第一代

昂丹司瓊3-4h3-6次多拉司瓊7.3h2-4次托烷司瓊8h2-4次格拉司瓊9h2-4次雷莫司瓊6h2-4次第二代帕洛諾司瓊40h1-2次第二十頁，共31頁。歐麗優(yōu)勢3針對HEC歐麗預防CINV效果優(yōu)于第1代司瓊LuigiCelio,FrancescoAgustoni,etal.Palonosetronplusdexamethasoneinhighlyemetogenicchemotherapy:pooleddatafromtwoPhaseIIItrials.FutureOncol.(2013)9(10),1451-1459***P＜0.0001第二十一頁，共31頁。針對MEC歐麗預防CINV效果優(yōu)于第1代司瓊歐麗優(yōu)勢3R.Gralla1,M.Lichinitser,etal.Palonosetronimprovespreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomitingfollowingmoderatelyemetogenicchemotherapy:resultsofadouble-blindrandomizedphaseIIItrialcomparingsingledosesofpalonosetronwithondansetron.AnnalsofOncology14:1570-1577,2003****P＜0.05第二十二頁，共31頁。歐麗優(yōu)勢4國際多個權威指南推薦帕洛諾司瓊用于高、中度致吐性化療引起的惡心嘔吐首選第二十三頁，共31頁。指南推薦方案小結指南藥物致吐程度CINV推薦方案急性CINV延遲性CINVMASCC(2013)高度5-HT3RA＋DEX＋NK1RA*DEX＋阿瑞吡坦***中度AC方案5-HT3RA＋DEX＋NK1RA阿瑞吡坦***AC方案除外帕洛諾司瓊＋DEXDEXNCCN(2014.v2)高度5-HT3RA**＋DEX＋NK1RA±勞拉西泮±H2阻斷劑或PPIDEX＋阿瑞吡坦***±勞拉西泮±H2阻斷劑或PPI中度5-HT3RA**＋DEX±NK1RA±勞拉西泮±H2阻斷劑或PPI5-HT3RA或DEX或NK1RA±DEX±勞拉西泮±H2阻斷劑或PPIASCO(2011)高度5-HT3RA＋DEX＋NK1RADEX＋阿瑞吡坦***中度帕洛諾司瓊＋DEXDEXCINV：化療引起的惡心嘔吐；5-HT3RA：5-HT3受體拮抗劑；DEX：地塞米松；NK1RA：NK1受體拮抗劑AC：蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺；PPI：質(zhì)子泵抑制劑*如無法獲得NK1RA，5-HT3RA首選帕洛諾司瓊**5-HT3RA首選帕洛諾司瓊***如使用福沙吡坦，僅第1天給藥第二十四頁，共31頁。NCCN2014.V2版推薦帕洛諾司瓊

——中高度致吐性化療CINV預防的首選第二十五頁，共31頁。References24.EuropeanProductInformation.29/01/2009Aloxi-H-C-563-II-13.Availablefrom:http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/aloxi/aloxi.htm.帕洛諾司瓊是目前為止第一個也是唯一一個不影響QTc間期的5-HT3受體拮抗劑。——美國FDA（2008年）[23]——歐洲藥品管理局（2009年）[24]歐麗優(yōu)勢5第二十六頁，共31頁。上市后監(jiān)查數(shù)據(jù):

Palonosetron預防CINV的臨床實踐2003年9月-2005年4月，共處