藥理第123章緒論藥代藥動(dòng)學(xué)

護(hù)理藥理學(xué)藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)第一頁，共44頁。第一章緒言

性質(zhì)與任務(wù)藥物（drug)：用于預(yù)防，診斷，治療疾病的各種化學(xué)物質(zhì)。藥理學(xué)(pharmacology)：是研究藥物與機(jī)體相互作用規(guī)律的一門科學(xué)。主要包括藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥效學(xué)）和藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)）。護(hù)理藥理學(xué)（pharmacologyinnursing):藥理學(xué)的一個(gè)分支，研究臨床護(hù)理中藥物與患者之間相互作用的規(guī)律性。第二頁，共44頁。藥效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制的科學(xué)。藥動(dòng)學(xué):藥物在機(jī)體影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律。第三頁，共44頁?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)解剖學(xué)生理學(xué)遺傳學(xué)病理學(xué)生化學(xué)免疫學(xué)微生物學(xué)生理藥理學(xué)遺傳藥理學(xué)毒理學(xué)生化藥理學(xué)免疫藥理學(xué)細(xì)胞分子藥理學(xué)化學(xué)藥理學(xué)藥品化學(xué)物理化學(xué)化學(xué)臨床藥理學(xué)臨床醫(yī)學(xué)制劑學(xué)處方學(xué)生物藥學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)藥理學(xué)藥學(xué)化學(xué)藥理學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域第四頁，共44頁。自學(xué)閱讀

藥物制劑基本知識(shí)

新藥研發(fā)（I-IV期臨床試驗(yàn)）第五頁，共44頁。背景材料Ⅰ期臨床試驗(yàn)包括初步的臨床藥理學(xué)、人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，為制定給藥方案提供依據(jù)。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)（Double-Blind,Randomized,ParallelControlledClinicalTrial）。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)為新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。

第六頁，共44頁。學(xué)科任務(wù)闡明藥物的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)，為藥物的合理和正確使用，提高藥物防治疾病的效果提供理論基礎(chǔ)。研究、開發(fā)和評(píng)估新藥，挖掘老藥的新用途。協(xié)同其它學(xué)科闡明生命科學(xué)的本質(zhì)及其規(guī)律。附：參考書籍楊寶峰主編：藥理學(xué);第七版，2008楊藻宸主編：醫(yī)用藥理學(xué);第四版,2005第七頁，共44頁。藥物是如何起作用的？其中有哪些規(guī)律可循？第八頁，共44頁。第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第一節(jié)藥物的基本作用藥物作用與藥理效應(yīng)

藥物作用：藥物對(duì)機(jī)體的初始作用

藥理效應(yīng)：初始作用所引起的機(jī)體器官原有功能水平改變興奮抑制第九頁，共44頁。藥物作用的選擇性特異性：化學(xué)反應(yīng)的專一性(構(gòu)效關(guān)系）選擇性：影響機(jī)體的一種或多種功能第十頁，共44頁。苯磺酸左旋氨氯地平片（手性藥物）

SR第十一頁，共44頁。治療效果治療作用（therapeuticeffect)不良反應(yīng)：與用藥目的無關(guān)，為病人帶來(adversereaction)不適或痛苦反應(yīng)。對(duì)因治療對(duì)癥治療第十二頁，共44頁。副反應(yīng)：指在治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用毒性反應(yīng)：劑量過大或蓄積過多時(shí)對(duì)機(jī)體組織官的危害性反應(yīng)。包括急性毒性(立即發(fā)生）和長(zhǎng)期毒性（蓄積作用也包括致癌、致畸和致突變）。后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。

不良反應(yīng)第十三頁，共44頁。停藥反應(yīng)：突然停藥后原有疾病的加劇。變態(tài)反應(yīng)：指與藥理作用與劑量無關(guān)，難于預(yù)料的不良反應(yīng)。皮膚過敏試驗(yàn)特異質(zhì)反應(yīng)：指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對(duì)某些藥物反應(yīng)特敏感，與藥理作用與劑量有關(guān)。

第十四頁，共44頁。第二節(jié)量效關(guān)系

（dose-effectrelation)量效曲線：反映藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨藥物劑量的增加而增強(qiáng)的曲線。量反應(yīng)：可用數(shù)量分級(jí)表示的效應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)：只能以陽性和陰性來表示的效應(yīng)第十五頁，共44頁。量反應(yīng)型量-效關(guān)系曲線最小有效量（閾濃度）(minimaleffectiveconcentration)效能（最大效應(yīng)）(efficacy)效價(jià)強(qiáng)度(potency)ABEmaxED50濃度效應(yīng)第十六頁，共44頁。質(zhì)反應(yīng)

量-效關(guān)系曲線半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)致死量（LD50）治療指數(shù)（TI):LD50/ED50

濃度反應(yīng)率EDLD指數(shù)越大，藥物越安全第十七頁，共44頁。第三節(jié)藥物與受體受體：存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能與特定物質(zhì)結(jié)合并傳遞信息引起生物效應(yīng)的蛋白成分

廣義受體：還包括酶，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，離子通道，結(jié)構(gòu)蛋白等。受體的特性：特異性靈敏性飽和性可逆性多樣性可調(diào)節(jié)性上調(diào)（up-regulation)下調(diào)(down-regulation)

第十八頁，共44頁。閱讀舉例說明藥物作用的靶點(diǎn)常用的有哪些？第十九頁，共44頁。作用于受體的藥物分類激動(dòng)藥：同時(shí)具有親和力和內(nèi)在活性的藥物

拮抗藥:能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)親和力而無內(nèi)在活性的藥物。包括竟?fàn)幮院头蔷範(fàn)幮赞卓顾帯?/p>

激動(dòng)藥

拮抗藥

親和力++++內(nèi)在活性++-第二十頁，共44頁。二種不同的拮抗藥

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：可逆性與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同的受體特點(diǎn)：量效曲線右移和最大效應(yīng)不變。（阿托品和乙酰膽堿）拮抗參數(shù)pA2：拮抗藥使加倍濃度的激動(dòng)藥只能引起原有濃度激動(dòng)藥的反應(yīng)水平時(shí)的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。

激動(dòng)劑濃度-反應(yīng)曲線向右平移竟?fàn)幮赞卓箘?激動(dòng)劑010-910-810-710-610-550100

藥物濃度竟?fàn)幮赞卓箘┣€pA2越大，拮抗作用越大第二十一頁，共44頁。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥:與受體結(jié)合非常牢固或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官的反應(yīng)性，使激動(dòng)藥量效曲線右移和最大效應(yīng)降低。（腎上腺素和組胺對(duì)氣管作用）激動(dòng)劑非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑+激動(dòng)劑0010-910-810-710-610-550100

藥物濃度非竟?fàn)幮赞卓箘┣€第二十二頁，共44頁。第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物體內(nèi)過程一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。主要方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的主要因素：藥物分子量大小脂溶性高低極性大小第二十三頁，共44頁。當(dāng)胞膜兩側(cè)pH值不等時(shí)，簡(jiǎn)單擴(kuò)散的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：弱酸性藥物易從酸側(cè)進(jìn)入堿側(cè)，弱堿性藥物易從堿側(cè)進(jìn)入酸側(cè)。第二十四頁，共44頁。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：

藥物從濃度低的一側(cè)向濃度高一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。第二十五頁，共44頁。二藥物的體內(nèi)過程

吸收(absorption)

指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程?？诜?peros)：最常用安全，小腸是主要吸收部位，易受多種因素影響

首關(guān)消除(firstpasselimination)指藥物經(jīng)過肝臟時(shí)被部分滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。舌下和直腸給藥首過消除不明顯。注射給藥靜脈注射(iv)靜脈滴注(ivindrop)肌內(nèi)注射(im)皮下注射(sc)呼吸道給藥經(jīng)皮給藥第二十六頁，共44頁。藥物與血漿蛋白結(jié)合：非特異性可逆結(jié)合,結(jié)合型藥物暫時(shí)失去藥理活性，不能進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄

結(jié)合型和游離型存在動(dòng)態(tài)平衡。D+PDP局部器官血流量：

再分布——藥物從一種組織向另一種組織轉(zhuǎn)移的過程。分布(distribution)

藥物從血液進(jìn)入組織的過程。第二十七頁，共44頁。體液的pH值pH7.4細(xì)胞屏障：血腦屏障和胎盤屏障

pH7.0第二十八頁，共44頁。生物轉(zhuǎn)化(biotransformation）

藥物在酶作用下體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加。步驟：Ⅰ相反應(yīng)（第一步）氧化還原水解增加Ⅱ相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng)進(jìn)一步增加

極性極性第二十九頁，共44頁。部位：肝臟主要酶系：肝藥酶（細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)P450）臨床意義：肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶抑制劑藥物相互作用第三十頁，共44頁。排泄(excretion)腎排泄尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：第三十一頁，共44頁。第三十二頁，共44頁。

弱酸性藥物在堿性尿中解離多，重吸收少，排泄快;在酸性尿中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液ｐＨ值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。第三十三頁，共44頁。膽汁排泄

肝腸循環(huán)：指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。其它排泄途經(jīng)：肺、腸道和汗腺等。第三十四頁，共44頁。第二節(jié)體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化時(shí)量關(guān)系與時(shí)量曲線第三十五頁，共44頁。藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)介紹血漿半衰期ｔ1/2：指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。生物利用度F：藥物被吸收入體循環(huán)的相對(duì)量和速度，Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％Ａ：進(jìn)入體循環(huán)的藥量，Ｄ：服藥劑量。絕對(duì)生物利用度Ｆ＝口服ＡＵＣ／靜注ＡＵＣ×１００％相對(duì)生物利用度＝待試藥ＡＵＣ／標(biāo)準(zhǔn)藥ＡＵＣ×１００％意義：衡量藥物制劑質(zhì)量。第三十六頁，共44頁。血漿清除率

CL

單位時(shí)間多少容積血漿中藥物清除代表機(jī)體消除藥物的速度。表觀分布容積Vd指體內(nèi)藥物總量待平衡后，按測(cè)得的血漿藥物濃度計(jì)算時(shí)所需的體液總?cè)莘e（即理論上藥物均勻分布所占有的體液容積）。

反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。Vd≈5L大部分分布于血漿Vd≈10-20L分布于全身體液Vd>40L分布于組織器官Vd>100L集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi)第三十七頁，共44頁。藥物消除動(dòng)力學(xué)

一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）

機(jī)體最大消除能力》血藥濃度

指血漿藥物消除速度與血藥濃度成正比特點(diǎn)：1、恒比消除2、ｔ1/2恒定，一次給藥后經(jīng)過５個(gè)ｔ1/2體內(nèi)藥物基本消除。3、恒量給藥，經(jīng)過５個(gè)ｔ1/2血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（Ｃss）。

第三十八頁，共44頁。零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除）機(jī)體最大消除能力《血藥濃度第三十九頁，共44頁。

等量等間隔多次給藥血中積累藥物

t1/2數(shù)一次給藥剩余量血中總藥量

150%A050%A0225%A075%A0312.5%A087.5%A046.25%A0