抗感染藥物的耐藥性及抗感染藥物的合理應(yīng)用申

抗感染藥物的耐藥性及抗感染藥物的合理應(yīng)用申第1頁/共38頁第2頁/共38頁1新的抗生素是臨時的解決方案2

天然產(chǎn)物是抗生素的來源3

高通量篩選促進抗生素發(fā)現(xiàn)4

合理的藥物設(shè)計可以識別的抗生素5

新的抗生素必須有一些副作用6

抗生素的發(fā)現(xiàn)所面臨的一個基本的經(jīng)濟問題7

遠景第3頁/共38頁摘要針對耐藥菌的產(chǎn)生,研發(fā)有效和安全的新的抗生素至關(guān)重要.使用高通量藥物篩選技術(shù)

使我們能夠測試大量收集的自然產(chǎn)品和數(shù)百萬合成化合物的活性.這些方法關(guān)鍵是具有微量、快速、靈敏和準確等特點，能在短時間內(nèi)測試大量化合物的生物活性,可用的通常一個簡單的微生物或被病毒感染的宿主細胞相關(guān)試驗,傳統(tǒng)藥物的結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)替代藥物.然而對其耐藥菌的耐藥問題沒有根本上解決.也使抗生素應(yīng)用范圍日趨受限.要從根本上解決問題開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗菌藥物迫在眉睫.本章主要對新抗生素的發(fā)現(xiàn)。第4頁/共38頁新的抗生素是臨時的解決方案

使用任何的新型的抗生素將最終導(dǎo)致耐藥的問題及選擇新的抗生素只可能延遲,而不是消除耐藥第5頁/共38頁例當甲氧西林青霉素取代與金黃色葡萄球菌在1960年代,它給予了極大的希望。但是現(xiàn)在我們有一種耐藥金黃色葡萄球菌,公眾知道只有一個首字母縮略詞(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)耐甲氧西林代表

第6頁/共38頁抗生素的分類來源：人工合成品，中藥，天然品

藥效：濃度依賴型，時間依賴型3化學(xué)結(jié)構(gòu)：?-內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類，大環(huán)內(nèi)酯類，糖肽類，喹諾酮類，四環(huán)素類，磺胺類。4作用機制：干擾細菌細胞壁的合成；影響細菌蛋白質(zhì)的合成兩種第7頁/共38頁抗生素

人工合成品

天然品

中藥第8頁/共38頁天然抗生素細菌。真菌。放線菌中草藥礦物質(zhì)第9頁/共38頁抗生素選擇時需考慮的因素

機體：機體狀態(tài)（免疫器官功能）、感染部位、病情程度細菌：流行情況、病原菌、耐藥性、產(chǎn)酶藥物：抗菌譜、藥動學(xué)、藥效學(xué)、副作用結(jié)果：臨床效果、細菌清除、患者依從性、耐受性、時效、價格第10頁/共38頁抗菌藥物抗菌作用機制

1：制細胞壁粘肽的抑合成

細胞壁粘肽合成分為三個階段:

*胞漿內(nèi)階段:

合成粘肽的前體物質(zhì)——乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、環(huán)絲氨酸作用于該環(huán)節(jié)，阻礙了Ｎ-乙酰胞壁酸五肽的合成。

*胞漿膜階段

:合成粘附單體——直鏈十肽細胞膜合成十肽聚合物。萬古霉素、桿菌肽作用于該環(huán)節(jié)。

*胞漿膜外階段:在轉(zhuǎn)肽酶的作用下，將粘肽單體交叉聯(lián)結(jié)。青霉素及頭孢菌素等b-內(nèi)酰胺類作用于該環(huán)節(jié)。

第11頁/共38頁2：增加胞質(zhì)膜的通透性多肽類

——

增加細菌胞漿膜的通透性如：多粘菌素B、E多烯類

——

增加真菌胞漿膜的通透性如：制霉菌素、二性霉素B3：抑制生命物質(zhì)的合成4：抑制核酸的合成喹諾酮類

——抑制細菌DNA回旋酶利福平——抑制依賴DNA的RNA多聚酶；第12頁/共38頁5：抑制葉酸的合成磺胺——抑制二氫葉酸合成酶甲氧芐啶——抑制二氫葉酸還原酶6：抑制蛋白質(zhì)的合成7：藥物作用靶點作用于細菌核糖體30S亞基的藥物有氨基苷類、四環(huán)素類；作用于細菌核糖體50S亞基的藥物有氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類；8：藥物作用環(huán)節(jié)氨基苷類抑制蛋白質(zhì)合成的全過程；四環(huán)素類阻止氨基酸t(yī)RNA進入A位，抑制肽鏈的延長。氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素類抑制肽?；D(zhuǎn)移酶和移位酶活性，阻止肽鏈的延長。第13頁/共38頁

中草藥中國傳統(tǒng)治療師依靠天然草藥抗生素超過4000年。從2698年到2596年B。C,黃帝內(nèi)經(jīng)內(nèi)心寫作為中國古代的開創(chuàng)性醫(yī)療文本,建立傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。在唐代,體積《本草綱目》(公元657年)藥用物質(zhì)描述833年拍攝，從礦物、金屬、植物、草本植物、動物、蔬菜、水果、和谷類作物。其他中國古典醫(yī)學(xué)著作,如理論的發(fā)熱性疾病和劇情簡介的由張仲景專著(150—公元219年)金貴要略發(fā)熱性疾病的季節(jié)性由吳Jutong(1798)溫病條辨,被用來治療各種各樣的傳染病。最富有的天然來源的抗生素是細菌屬鏈霉菌屬。

鏈霉菌屬sp第15頁/共38頁

高通量篩選高通量藥物篩選是近10年來國際藥業(yè)研究發(fā)展過程中一門新興技術(shù)，它已經(jīng)被世界各大醫(yī)藥公司廣泛用于藥物先導(dǎo)物的篩選。我們通常所說的高通量藥物篩選平臺是由化合物庫、靶體選擇、靶體和化合物反應(yīng)的測試方法的建立、靶體作用物的高通量篩選和數(shù)據(jù)的信息處理系統(tǒng)這幾大部分組成。它的目的是通過對種類繁多的化合物作針對各種藥物靶體的篩選，從中尋找最佳的先導(dǎo)化合物，進而用于新型藥物的開發(fā)。其特點是規(guī)模大、速度快、成本相對較低，縮短新藥開發(fā)周期并可找到最佳新藥。第16頁/共38頁化合物活性篩選是創(chuàng)新藥物研究的起點和具有決定意義的階段，是源頭創(chuàng)新和持續(xù)創(chuàng)新的關(guān)鍵。分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)的研究成果闡明了許多在生命活動中起著十分重要作用的生物大分子如酶、受體和離子通道等與疾病之間的關(guān)系。這些生物大分子逐步取代傳統(tǒng)的藥物篩選方法，發(fā)展成為藥物初篩的主要靶標。通過對生產(chǎn)菌株(生物體)、抗生素的生物合成，抗生素的作用模式和抗生素自身化學(xué)性質(zhì)的微生物的、生物化學(xué)的及化學(xué)的反饋，篩選過程中的每一階段都得到了質(zhì)的提高。在目前的篩選流程中，具有獨特形態(tài)或者生理學(xué)特征的放線菌被作為研究的重點，而且對于它們的分離方法也得到了改進。第17頁/共38頁抗生素的發(fā)現(xiàn)面臨著基本的經(jīng)濟問題如果一個公司開發(fā)一個高度有效的抗生素,醫(yī)學(xué)界傾向于限制其臨床使用來減少抗藥性的發(fā)展。這迫使制藥公司收取高價收回投資成本。高價格在政治上和社會上不受歡迎的,因為公眾習(xí)慣于有獲得安全、高效、廉價的抗生素。

第18頁/共38頁遠景對于抗生素這一特殊藥行業(yè)，政府加強宏觀政策調(diào)控，提高市場準入門檻以及加強國內(nèi)藥企市場行為的自律約束顯得尤為重要。用辯證的視角看待取得的成績，的確斐然，

值得自豪；用發(fā)展的思路展望未來的道路，充滿希望，更需努力。第19頁/共38頁第十章

限制抗生素使用和優(yōu)化治療減少抗生素消耗，鼓勵消費者和醫(yī)療人員有效的使用抗生素。服用抗生素需按時定量宜遵醫(yī)囑不自行服用抗生素加藥方案更嚴格

切忌時斷時續(xù)服用抗生素優(yōu)化抗菌藥物治療第20頁/共38頁目前臨床抗生素使用情況普遍、大量、長時間、不規(guī)范地預(yù)防性使用抗菌藥物，藥物資源浪費巨大不重視、不了解抗生素藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)，隨意制訂給藥劑量、途徑、分配方案和療程，使很多抗菌藥物沒有發(fā)揮應(yīng)有的作用抗菌藥物濫用，不但是造成醫(yī)藥費用增加的重要原因，同時還可引發(fā)大量耐藥菌產(chǎn)生，對社會造成危害第21頁/共38頁規(guī)范的給藥方式

--足量抗生素治療的結(jié)果Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】細菌學(xué)治愈:97%臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播細菌學(xué)清除規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療敏感菌耐藥菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%第22頁/共38頁Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】細菌學(xué)治療失?。?3%

臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險性增加臨床并發(fā)癥的危險耐藥菌的產(chǎn)生耐藥菌的傳播敏感菌耐藥菌不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療耐藥菌持續(xù)存在并繁殖不規(guī)范的給藥方式

--不足量抗生素治療的結(jié)果Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC<30-40%臨床顯效不等于細菌學(xué)治愈第23頁/共38頁抗菌藥物－按殺菌活性分類

時間依賴型抗生素濃度依賴型抗生素第24頁/共38頁抗菌藥物－按殺菌活性分類

第一大類：時間依賴殺菌作用持續(xù)后效應(yīng)-無或輕、中度b-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間血藥濃度超過MIC時間（T>MIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)第25頁/共38頁抗菌藥物－按殺菌活性分類

第二大類：濃度依賴殺菌作用藥物持續(xù)后效應(yīng)氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC（濃度時間曲線下面積)/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)第26頁/共38頁Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】時間依賴殺菌濃度依賴殺菌抗生素后效應(yīng)細菌數(shù)量死亡率癥狀和體征的識別抗菌藥物在體內(nèi)的作用主要決定于藥代動力學(xué)和MIC.時間濃度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.藥動學(xué)藥效學(xué)起效溶解吸收分布代謝排泄劑量抗菌藥物在體內(nèi)起效的過程第27頁/共38頁依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長基糖苷類、氟喹諾氨酮類、、兩性霉素B、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和t1/2主要參數(shù)

T>MIC,PAE，t1/2濃度依賴性時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長第28頁/共38頁藥代動力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖(PK/PD)

時間：小時012241010濃度：微克\毫升峰值濃度(Cmax)

峰值濃度/最低（Cmax/MIC）抑菌濃度藥時曲線下面積/最抵抑菌濃度(AUC24/MIC)

最低抑菌濃度(MIC)

低于最低抑菌濃度(sub-MIC)

抗菌后效應(yīng)(PAE)血藥濃度高于最低抑菌濃度的持續(xù)時限(T>MIC)第29頁/共38頁抗菌藥物濃度與菌落量的關(guān)系MICMPC藥物濃度菌落數(shù)Ⅰ菌落生長不受影響Ⅱ菌落量減少并維持一定濃度范圍Ⅲ菌落基本完全被殺滅第一臨界值第二臨界值第一臨界值，是抗菌藥物最低抑菌濃度——MIC第二臨界值，是將所有耐藥菌殺滅的濃度——MPCⅡⅢⅠ第30頁/共38頁氟喹諾酮類抗生素氟喹諾酮類抗生素與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應(yīng)。評價氟喹諾酮類抗生素療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)達25~30。Cmax/MIC達8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、AUC/MICT1/2β和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。第31頁/共38頁MPC與MSW的概念MPC概念：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗生素濃度在此濃度下，病原菌必須同時發(fā)生兩種突變才能生長或者在一個菌群中，對第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度MSW概念：在MIC與MPC之間的濃度范圍(見下圖）第32頁/共38頁MPC、MSW理論與PK/PD理論存在很大區(qū)別PK／PD治療策略以治愈疾病而不是阻止耐藥為目標以體外測定的抑制敏感細菌的MIC作為衡量抗菌藥物抗菌活性的指標認為抗菌藥物濃度低于MIC時，耐藥突變菌株易被誘導(dǎo)產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細菌耐藥發(fā)生MSW是一種新的PK／PD模式將藥物濃度、作用時間和抗菌活性結(jié)合認為抗菌藥物濃度高于MIC低于MPC時，才導(dǎo)致耐藥突變菌株選擇性富集9.CompionJJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy.2004;48:4733-4744.第33頁/共38頁盡量選擇MSW窄的