心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)及其抑制劑RAS課件

腎素-血管緊張素系統(tǒng)及其抑制劑

renin-angiotensinsystem（RAS）anditsinhibitors

一、RAS的構(gòu)成及分布㈠腎素(Renin)

影響腎素合成和釋放的因素：⒈交感神經(jīng)張力：⒉腎內(nèi)壓力感受器：⒊致密斑機(jī)制：⒋激素因素：

⑴AngⅡ、ADH、血管加壓素等抑制其釋放；⑵前列腺素（PGE2，PGI2）、NO、多巴胺、心房肽、緩激肽等均促進(jìn)其釋放。⒌細(xì)胞內(nèi)機(jī)制：⑴胞內(nèi)cAMP濃度升高，促進(jìn)腎素釋放；⑵胞內(nèi)Ca2+濃度升高，抑制腎素釋放。⒈分類：

⑴組織型ACE⑵血漿型ACE⒉ACE基因型與疾?。?/p>

等位基因：I（insertion）；D（deletion）⒊組織ACE表達(dá)的調(diào)節(jié)因素：

糖皮質(zhì)激素、雄激素、內(nèi)皮素、生長(zhǎng)因子、ACEI、心梗、炎癥和修復(fù)過(guò)程等均促進(jìn)ACE水平的增加。㈢血管緊張素原（Angiotensinogen，AGT）

影響AGT合成和釋放的因素：⑴AngⅡ刺激AGT的合成，Renin抑制AGT的合成。⑵雌激素（口服避孕藥）、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等均促進(jìn)AGT的合成。㈣血管緊張素（angiotensin，Ang）⒈AngⅠ（1-10）⒉AngⅡ（1-8）⒊AngⅢ（2-8）⒋AngⅣ

（3-8）⒌A(chǔ)ng（1-7）

AngⅡ的作用⑶腎臟作用：①收縮腎小球血管及入球小動(dòng)脈、出球小動(dòng)脈，減少腎小球血流量與尿量，增高濾過(guò)壓；②負(fù)反饋抑制腎素釋放。⑷神經(jīng)系統(tǒng)：①促進(jìn)中樞加壓素釋放②促進(jìn)NE釋放㈤血管緊張素受體（angiotensinreceptor）

AngⅡAT1AngⅢAT2Ang（1-7）

？

AT3AngⅣ

？

AT4AT1和AT2受體的主要特征

受體類型AT1

AT2

選擇性激動(dòng)劑AngⅡ＞AngⅢ＞＞AngⅠAngⅡ≈AngⅢ＞AngⅠ分布血管、腎、腎上腺、肝、肺、腦、甲狀腺、子宮、卵巢胚胎組織、成年腎上腺髓質(zhì)、腦、生殖系統(tǒng)功能平滑肌收縮，醛固酮和ADH釋放，腎小管鈉重吸收，中樞和外周交感激活，血管增生和心肌肥厚等釋放NO，部分拮抗AT1受體的作用.血管擴(kuò)張、抗增殖、促進(jìn)凋亡.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活PLC，升高IP3和DAG，導(dǎo)致[Ca2+]i升高和PKC激活;激活PLA2;激活PLD2;抑制AC;激活電壓依賴性鈣通道;激活各種激酶(MAPKs、JAK-STAT及SAPKs途徑)；激活NADH/NADPH氧化酶。激活蛋白磷酸酶（Typ和Ser/ThyPTP），導(dǎo)致各種激酶（如MAPKs）水解失活；延遲整流鉀通道開放；T型鈣通道關(guān)閉；激活激肽/NO/cGMP途徑調(diào)控上調(diào)：糖皮質(zhì)激素、cAMP、細(xì)胞因子、心臟肥厚、心肌梗死下調(diào)：心衰時(shí)心肌上調(diào)：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、IL-1β、重構(gòu)心臟的間質(zhì)區(qū)下調(diào)：糖皮質(zhì)激素、phorbolester、NEACEI化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)舉例巰基(SH)卡托普利羧基(COOH)依那普利雷米普利賴諾普利膦酸基(POO-)福辛普利(b)(a)Zn2＋HCH3⊕OOHSCH2CHCNCO卡托普利(a)必須結(jié)合部位；(b)輔助結(jié)合部位卡托普利與ACE結(jié)合示意圖

ACEACE是由1306個(gè)AA構(gòu)成的含Zn2+的金屬蛋白水解酶活性藥與前藥ACEI與ACE的Zn2+結(jié)合的基團(tuán)必須為

SH或COOH許多ACEI為前藥(prodrug)

依那普利→依那普利酸福辛普利→福辛普利酸注：體外實(shí)驗(yàn)須用活性型。三、

ACEI的藥理作用⒈血流動(dòng)力學(xué)作用：⑴舒張血管，降低血壓。⑵對(duì)心腦腎血流動(dòng)力學(xué)的影響。⒉抗心血管病理性重構(gòu)的作用。⒊保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。⒋抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用.⒌對(duì)胰島素敏感性的影響.

四、臨床應(yīng)用⒈高血壓充血性心力衰竭與心肌梗死治療糖尿病腎病與其他腎病防治心肌肥大與血管重構(gòu)五、不良反應(yīng)1.首劑低血壓2.咳嗽3.高血鉀4.低血糖5.腎功能損傷6.妊娠與哺乳7.血管神經(jīng)性水腫8.含SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的不良反應(yīng)三、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

（angiotensinⅡreceptorinhibitor）

㈠分類：1.AT1受體拮抗劑

可克服：如洛沙坦不可克服：如維沙坦、伊貝沙坦、坎替沙坦、EXP31742.AT2受體拮抗劑3.AT1/AT2受體拮抗劑㈡AT1受體拮抗劑的作用及作用機(jī)理

⒈抗高血壓作用⒉抗充血性心力衰竭作用⒊抗心血管重構(gòu)⒋對(duì)腎臟的作用⒌預(yù)防冠脈成形術(shù)后的再狹窄⒍抗動(dòng)脈粥樣硬化作用⒎抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用.⒏腦血管疾?、缗R床應(yīng)用

血管緊張素系統(tǒng)

血管緊張素原血管緊張素Ⅰ

血管緊張素ⅡAT1受體收縮血管釋放醛固酮促細(xì)胞增殖肥大AT2受體釋放NO部分對(duì)抗

AT1受體作用ACE激肽系統(tǒng)激肽原

緩激肽

失活擴(kuò)張血管降低血壓糜酶旁路腎素NO,PGI2AT1受體拮抗劑

ACEI與ARB特點(diǎn)比較

ARB

完全阻滯ACE和非ACE途徑生成的AngII與受體結(jié)合

只阻滯AT1受體效應(yīng)，不影響AT2、AT3、AT4受體不影響緩激肽系統(tǒng)

不發(fā)生咳嗽無(wú)AngII、ADS逃逸

ACEI只阻滯ACE途徑生成的AngII抑制AT1、AT2、AT3、AT4受體效應(yīng)加強(qiáng)緩激肽系統(tǒng)作用咳嗽相對(duì)常見有AngII、ADS逃逸ASPIREHIGHER中已公布結(jié)果的4個(gè)替代終點(diǎn)試驗(yàn)顯示阿利吉侖具有心腎保護(hù)作用主要結(jié)果在2型糖尿病腎病的高血壓患者中，在氯沙坦100mg/d+最佳抗高血壓治療的基礎(chǔ)上加用阿利吉侖300mg治療，與安慰劑組相比，UACR多降低20%在超重的高血壓患者中，阿利吉侖降低LVMI療效與氯沙坦相當(dāng)，阿利吉侖/氯沙坦聯(lián)合治療組進(jìn)一步降低LVMI20%在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的HF患者中，阿利吉侖耐受性與安慰劑相當(dāng)；與安慰劑相比，阿利吉侖顯著降低BNP和NT-proBNP在老年患者中，以阿利吉侖為基礎(chǔ)的治療降壓療效優(yōu)于以雷米普利為基礎(chǔ)的治療阿利吉侖安全性和耐受性與安慰劑相當(dāng)安慰劑n=781阿利吉侖150mgn=774阿利吉300

mgn=768任何嚴(yán)重不良事件，n(%)5(0.6)3(0.4)4(0.5)任何不良事件，n(%)314(40.2)290(37.5)309(40.2)因不良事件停藥，n(%)27(3.5)12(1.6)20(2.6)阿利吉侖單藥治療組，整體發(fā)生率超過(guò)2%的不良事件，n(%)頭痛68(8.7)42(5.4)*44(5.7)*鼻咽炎45(5.8)33(4.3)29(3.8)腹瀉9(1.2)9(1.2)18(2.3)WeirM,etal.2007(Pooledanalysis)AE，不良事件;SAE，嚴(yán)重不良事件。

*P<0.05;**P<0.01;?P<0.0001vs安慰劑組。醛固酮拮抗劑：螺內(nèi)酯

“醛固酮逃逸”現(xiàn)象長(zhǎng)期醛固酮增高引起水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂，心肌及血管間質(zhì)膠原沉積和纖維化，導(dǎo)致CHF進(jìn)行性加重。繼ACEI和β受體阻滯劑后，第三類能降低慢性心力衰竭病人死亡率的藥物。尿Na＋和尿K＋比值小于1.0可作為使用螺內(nèi)酯治療CHF的指標(biāo)。存在的問(wèn)題

男性乳房增生和乳腺疼痛在血清肌酐大于1.6mg/dl或血鉀濃度大于4.2mm