藥物性肝損傷基層診療指南

藥物性肝損傷基層診療指南一、概述（一）定義藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury,DILI）,是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑以及傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑（TCM-NM-HP-DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷，亦稱藥物性肝病。在藥物使用過(guò)程中，因藥物本身和/或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致，或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低導(dǎo)致DILI發(fā)生，是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一，臨床上可表現(xiàn)為急性或慢性肝病。引起DILI的常見(jiàn)藥物包括：非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等。對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因［1,2］。我國(guó)報(bào)道較多的TCM-NM-HP-DS有：何首烏、含吡咯雙烷生物堿的植物土三七［3,4,5］，治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白瘢風(fēng)、銀屑病、濕疹、座瘡等疾病的某些復(fù)方制劑［6］。導(dǎo)致妊娠期DILI常見(jiàn)的藥物有：抗高血壓藥物（如甲基多巴和肼苯達(dá)嗪）、抗甲狀腺功能亢進(jìn)癥藥物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌藥物（尤其是四環(huán)素）和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等［7］。常見(jiàn)藥物見(jiàn)表1。表1引起藥物性肝損傷的常見(jiàn)藥物去I■引起藥坷生開(kāi)演怖也1/工藥物4尋或.而心事粘凱口段4虧必耳皿聲.匹*L硝口恃E±H史554J5禮尊［^9^訐尊S??..m#BiTHr?Efi#hubi*.蠟*E.^EEJe-整Kjy=-￡S.H-F*.忘w事而胃-m&K時(shí)建.5景l(fā)?Slt2?淳菱"■*B*il?=!frt■導(dǎo)夏互KC：4B.竺FE斜■.踏堀E?iM4.■?.WJ的：用攻*?P.<?wwz>r?=.翼理拜.耳■^毛觀巴零驊.斯區(qū)sasw=.^ees晚）時(shí)55歸胃姑玨洋町有臨.古F手RI乩珀所可■后砧白西色菱枷PI；：^tH廿？g卡WtMfl■嚏6史4W任ES旦*ft---^w>*a?Y責(zé)矽IM三/?K=tgfl5^?SI召野M7=HitskAh察；旌電*爪5網(wǎng)羽哽CiW￡^a-OS_+?€*.H*.混*.WEW給IH半中.由金蘋(píng).?■??.*PEfcMT^F.EX口舫.^-fce=:.2SM.甫帷椎IS雨西禾鐸口恃m?加性京里蜷.二電皿4蹦.w*=;-*.m曾1B世吉那工筑咆壬工甲心ax.用!Oy*點(diǎn)MKWKS—W'理量fS*?乞—vNU=ML?rE=MlH?iFifiMe說(shuō)生詢*調(diào)S^J?*fl.-■?.^WB.■=^gW厝?mm^■?■%京釜毋ms■?:?；■■□，sb墓k『misa*15mzH7-CE主：t直七USt?.融窒男85*壓■：Q：.詢砧心址.畔STfg■嵯及5扭映電蚪：；T3g：±貴：時(shí)卻底：hP^B?毛?片攜需（二）流行病學(xué)DILI占非病毒性肝病的20%~50%,暴發(fā)性肝衰竭的13%~30%,發(fā)達(dá)國(guó)家患病率為1/10萬(wàn)~20/10萬(wàn)［8,9］。目前報(bào)告的DILI病例主要來(lái)源于住院或門(mén)診患者［10］。我國(guó)近期一項(xiàng)多中心大型回顧性研究報(bào)告，普通人群DILI的年發(fā)病率為23.80/10萬(wàn)，高于西方國(guó)家［11］。我國(guó)急性DILI診斷病例逐年上升［11,12］，急性DILI患者約占急性肝損傷住院患者的20%，傳統(tǒng)中草藥和膳食補(bǔ)充劑以及抗結(jié)核藥是我國(guó)DILI的主要原因［11,12］°DILI已成為一個(gè)不容忽視的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題。（三）分類DILI按病程可分為急性和慢性［13］。急性DILI指DILI發(fā)生6個(gè)月內(nèi)，肝功能恢復(fù)正常，無(wú)明顯影像學(xué)和組織學(xué)肝功能損傷證據(jù)。慢性DILI指DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）及總膽紅素（TBil）仍持續(xù)異常，或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。DILI絕大多數(shù)為急性。DILI按受損靶細(xì)胞可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。其中前3種類型可根據(jù)日值劃分，R值二血清［ALT實(shí)測(cè)值/ALT的正常值上限(ULN)］/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP的ULN)［12,14］。肝細(xì)胞損傷型：占DILI的90%。血清生化特征為ALTN3倍ULN且R值N5，臨床表現(xiàn)類似急性病毒性肝炎，常于停藥1~2個(gè)月恢復(fù)正常，少數(shù)并發(fā)肝衰竭者死亡率高達(dá)90%，組織學(xué)以肝細(xì)胞壞死以及匯管區(qū)淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。APAP和異煙肼為代表性藥物。膽汁淤積型：血清生化學(xué)特征為ALPN2倍ULN且R值W2，臨床表現(xiàn)為黃疸和瘙癢，組織學(xué)以毛細(xì)膽管型膽汁淤積為特征。雌激素和雄激素為代表性藥物?；旌闲停貉迳卣鳛锳LTN3倍ULN，ALPN2倍ULN且2<R值<5，常有黃疸，組織學(xué)改變以毛細(xì)膽管膽汁淤積伴肝細(xì)胞壞死和匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。誘導(dǎo)此型肝損傷的藥物較多，別嘌吟醇、阿莫西林-克拉維酸、硫唑嘌吟為代表性藥物。肝血管損傷型：此型相對(duì)少見(jiàn)，且發(fā)病機(jī)制尚不清楚。臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(SOS/VOD)、紫瘢性肝病(PH)、巴德-吉亞里綜合征(BCS)、特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥(IPH)等。導(dǎo)致血管性肝損傷的藥物包括含有吡咯里西啶生物堿的草藥、某些化療藥物、激素、避孕藥、免疫抑制劑和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等。DILI按發(fā)病機(jī)制還可分為固有型和特異質(zhì)型［7,15］。固有型DILI具有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著，臨床已較少見(jiàn)，因收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的藥物才能批準(zhǔn)上市；特異質(zhì)型DILI具有不可預(yù)測(cè)性，潛伏期幾天至幾周不等，個(gè)體差異顯著，通常與藥物劑量無(wú)相關(guān)性，臨床表現(xiàn)多樣化，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床較常見(jiàn)。二、病因發(fā)病機(jī)制病因?qū)е翫ILI的藥物可分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩類：可預(yù)測(cè)性藥物是指一旦使用該藥物絕大多數(shù)人出現(xiàn)肝損傷，呈劑量依賴性，并與用藥時(shí)間相關(guān)，代表性藥物有APAP、胺碘酮、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、甲氨蝶吟等；不可預(yù)測(cè)性藥物是指肝損傷程度與該藥物劑量和療程無(wú)關(guān)，常發(fā)生在一些過(guò)敏或代謝特異體質(zhì)的患者，由機(jī)體免疫介導(dǎo)，臨床上出現(xiàn)類似急、慢性肝炎或自身免疫性肝病的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)藥物是不可預(yù)測(cè)的。危險(xiǎn)因素DILI危險(xiǎn)因素包括高齡、女性、妊娠、飲酒、聯(lián)合使用藥物、合并慢性肝病、合并艾滋病等。高齡因素對(duì)DILI發(fā)病率的影響可能源于老年人服用更多藥物，增加了特定藥物的易感性；且高齡因素會(huì)對(duì)DILI表型產(chǎn)生影響。女性是某些特定藥物相關(guān)DILI的危險(xiǎn)因素，如米諾環(huán)素和呋喃妥因，且女性更易發(fā)生急性肝損傷。雖然國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(theCouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences,CIOMS)的RousselUcloof因果關(guān)系評(píng)估法(theRousselUclafCausalityAssessmentMethod,RUCAM)評(píng)估量表將妊娠作為危險(xiǎn)因素，但目前支持孕婦更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限；更重要的是要區(qū)分妊娠期DILI和妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥。慢性乙型肝炎和丙型肝炎可被認(rèn)為是抗HIV和抗結(jié)核治療相關(guān)DILI的危險(xiǎn)因素。藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素包括藥物劑量、肝臟藥物代謝、親脂性、藥物相互作用、特殊化學(xué)成分、線粒體危害、肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制等。（三）發(fā)病機(jī)制DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，包括藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用。藥物的直接肝毒性指攝入人體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，常呈劑量依賴性和可預(yù)測(cè)性，藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起其他免疫和炎癥反應(yīng)的肝損傷機(jī)制。特異質(zhì)性肝毒性指因個(gè)體藥物代謝異常、藥物介導(dǎo)免疫損傷或個(gè)體遺傳差異等因素，導(dǎo)致個(gè)體DILI的易感性增加。藥物代謝異常機(jī)制：藥物在肝臟需經(jīng)肝藥酶特別是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系的代謝，CYP450酶系對(duì)藥物的代謝有雙重性，當(dāng)解毒被抑制或增強(qiáng)藥物毒性被誘導(dǎo)時(shí)都可引起肝臟損傷。藥物經(jīng)CYP450酶系代謝后，與還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等蛋白或氨基酸結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)其排泄，當(dāng)還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等不足時(shí)會(huì)產(chǎn)生肝毒性。遺傳因素在藥物性肝損傷中的作用［18］：基因的差異可使個(gè)體間肝藥酶的活性表現(xiàn)出明顯的差異，最終表現(xiàn)為藥物代謝的多態(tài)性。CYP酶系是由眾多P450酶組成的代謝酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中的不同酶由不同的基因編碼。若某一種P450酶基因發(fā)生突變，則可使其表達(dá)的酶蛋白活性異常，對(duì)藥物的代謝能力下降，如異煙肼慢代謝型者出現(xiàn)肝損傷的幾率就明顯高于快代謝型者。當(dāng)編碼谷胱甘肽合成酶的基因變異時(shí)，谷胱甘肽合成減少，進(jìn)而可使藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。此外，人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因多態(tài)性可能導(dǎo)致人體更易對(duì)藥物引起適應(yīng)性免疫反應(yīng)。藥物介導(dǎo)免疫損傷機(jī)制：在少數(shù)特異性個(gè)體中，藥物及其代謝物可能作為半抗原與肝內(nèi)的特異性蛋白結(jié)合形成抗原，或在CYP450的作用下生成CYP450-藥物加合物，使CYP450酶的活性喪失，或激活針對(duì)CYP450的免疫反應(yīng)，通過(guò)細(xì)胞毒作用損傷肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞。此外，CYP450-藥物加合物還可被抗原提呈細(xì)胞上主要組織相容性復(fù)合體-II（MHC-II）類分子所識(shí)別并與T細(xì)胞受體（TCR）、CD4分子相互作用激活T細(xì)胞。被激發(fā)的Th1反應(yīng)通過(guò)釋放干擾素Y（IFN-Y）等細(xì)胞因子激活庫(kù)普弗細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥因子TNFa和IL-1并促進(jìn)CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）前體細(xì)胞向CTL轉(zhuǎn)化，通過(guò)直接殺傷及啟動(dòng)凋亡機(jī)制損傷肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞。被激發(fā)的Th2反應(yīng)通過(guò)釋放IL-4、IL-5誘導(dǎo)B細(xì)胞活化，產(chǎn)生抗體并促進(jìn)嗜酸細(xì)胞向匯管區(qū)聚集。嗜酸細(xì)胞釋放過(guò)氧化物酶、嗜酸細(xì)胞源性神經(jīng)毒素、嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白等損傷膽管上皮細(xì)胞°CYP450-藥物加合物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)還可激活NK及NKT細(xì)胞，通過(guò)介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞毒（ADCC）以及直接接觸殺傷方式損傷肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞。三、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷與轉(zhuǎn)診（一）臨床表現(xiàn)急性DILI潛伏期差異很大，1d到數(shù)月皆可，一般1~4周。多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，僅有血清ALT、AST、ALP及Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高；部分患者有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀；淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等；少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)；病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性肝衰竭（ALF）或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝病（AIH）樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等；少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等，SOS可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。（二）診斷DILI診斷是排除性診斷，全面、細(xì)致地追溯可疑用藥史和除外其他肝損傷的病因?qū)υ\斷至關(guān)重要。RUCAM量表可用于評(píng)估藥物誘發(fā)的肝損傷的因果關(guān)系，指導(dǎo)對(duì)疑似DILI患者進(jìn)行系統(tǒng)和客觀評(píng)估［21］。據(jù)RUCAM量表評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)：＞8分為極可能，6~8分為很可能，3~5分為可能，1~2分為不太可能，W0分可排除。見(jiàn)表2oTOC\o"1-5"\h\z1FI?■濕F.iTPis*幗Hl114II-3.-w>_n-'.i5七R-LTP':卞I'~~3…_JBFf■票—leh順~~___.■什BK!jIrF乓IBEh由布一溢Mi希訃*ETkClin>jJ--U?>JL—ISJS---MOdI--IMJ■>I-2"『ItA■耳tai—■□危MJU-d-d■O吼普聞：I|iAf-ul4^0-.1--I-i-bV.iFlfiiiii1.2a..聲7七』『m;立巴偵元f;扇-5mKTTFS商"ET用土百云舊源1mm,七*j而f?吐iT■|M|號(hào)母□.ritaH~~ni-vi~~仲!?.?「g-Ew與pt歸村ME整村m~O怦皿J?—…一—--?向隹Hdm4十鑿hiKRzflrB^FVir的=上■49幣>n.i內(nèi)尸犀#i9M~iJins-z■,H—乍女蕾玨3HU#，嚴(yán)>s74iJLtA-iC.;C碧Ff■[盡ZMi-MQ車*上叫點(diǎn)Jt:V5EEu%ALfflH-JllHI'-C.WdUrI-n-rSOM"E|>|氏Jp|A一日MllAzFifr-Pb<的—2*JCJH-lfedt-flE^!JlBE.rJiMLiaiLiEB^TW^-uj.fluaMiJle■OttrnrtfcAifc"wiri異村血虹*.~41<?TWT■卒f卒-I3d笛-eSS女41-i.irfji:m--oKHTsBiiKTa^OinTiS-RSBSWaEStSRtn^^Xi^r"aOFbSHJIM主*吶可4"口日hikr點(diǎn)Ort-MJUH巳機(jī)”W*tt,LL*B?fl4UCzH*IlFII7OrFMJIbHTaO^lmtaZFfK判EHhHVWfeI頁(yè)舊r“陽(yáng)mMiFliaHIRNr3.障：垣>i單Ifl]|4fh?■引c>jiL?Nn-PP"IfflRdittJL-fe「■飛-M司■lAflBi>■_SH>■||FI■-TpffVnlEqilf--M割+!■:V35、*F”?IEHvWKf<*.I尸式的四注尊空oikjhHr口■，言zni?^j>r>mM?!?fl寸=[Btit門(mén)!?zKJ1、Ir>a?-■MiWlfl-BftriLffi.r(k?￡vftJFT9Ajh?llM也日MLITn.舊以引，1ar?iehi-jRmt-q>。此JI-口rOfciHTIfflFrt&.*出。*tt<心RW&EWHT*.耳牌HIM-TklRW處1ng心MH3U?W比樸“1TT^r?:F皿HaHM.L>?ki-|C.f1'rQ"Hlffi折■聲！anr.MAIn\i小皿TOC\o"1-5"\h\zhl"陳打iI![!■—*<f「■】」■□■、M"Hj[nt■:中5奶-1"|響I?國(guó)由泅』.1'1由戍?kMK1!uf陶hiII■月胃I十*』村地HI-a.II：/竺KFLJJ*而生三jJ"1L-T三亨幣■II-艇而刊「30■一。胃卜JWfluWHrJLHUE.卻■怕*F，X=加-EyFitaiHj1衛(wèi)舊我在廣de弁汨城PH^fckHnwnniiB+iOBFfflPjj-31^5Jt^iin-ti曜JTI契i王<土也婆^=ai死手_-Rltt-'I■*.■!?HJt：：.*-；'■rtlii|■：=JI.：,HKi^FII=?K^Kii-sjJt|?L|i|=HF—-?！龆?<a*Ft^<?；J4.r?^"-n?倜內(nèi)￥￡H|I恩■凸1轉(zhuǎn)鼻旦—取中畛HTEF土枸"MJT-I^FtA2tilIVE.dtoilIJhJSZ*O—nFfEfcIP-JldrfLrtAi?fnirtI「13Pl次或Id.'■KSKTIIi”0?m_」.-Zo傘附奩*rirflh^iH5S助峭M<v.n”一研?上?.??：■；命lwl=c-t0im“Iiw；：—w九叫/=i-；品心e、十二以he-：—I.葬“win.!■..^I.TkEW9^4k￡9?-=aIA'Nittymi_nm*DMIm：iiki52*-i■j事ihiikv己Vir^^PirU:iic:^gPlT美帆暮=-*：小UrivM—■is.■:二mlIL.it-ts?.IfMAi-dUH^>-S表2RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)估量表DILI診斷的基本條件：有藥物暴露史。排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷?？赡苡形ｋU(xiǎn)因素和藥物說(shuō)明書(shū)含有肝毒性信息。肝臟損傷在相應(yīng)的潛伏期，通常1~4周。停藥后，肝功能指標(biāo)有所改善。偶爾再次給藥，迅速激發(fā)肝損傷。其中(1)(2)是診斷DILI的必要條件，(3)~(6)是非必要條件。DILI嚴(yán)重程度分級(jí)：目前國(guó)際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1~5級(jí)［22］，中華醫(yī)學(xué)會(huì)參與制定的《藥物性肝損傷診治指南》中將DILI分為0~5級(jí)［21］。0級(jí)(無(wú)肝損傷)：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。1級(jí)(輕度肝損傷)：血清ALT和/或ALP水平呈可恢復(fù)性升高，TBil<2.5倍ULN(2.5mg/dl或42.75nmol/L)，且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體重減輕等癥狀。2級(jí)(中度肝損傷)：血清ALT和/或ALP水平升高，TBilN2.5倍ULN，或雖無(wú)TBil升高但I(xiàn)NRN1.5。上述癥狀可有加重。3級(jí)(重度肝損傷)：血清ALT和/或ALP水平升高，TBilN5倍ULN(5.0mg/dl或85.5nmol/L)，伴或不伴INRN1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。4級(jí)（ALF）:血清ALT和/或ALP水平升高，TBilN10倍ULN（10.0mg/dl或171.0nmol/L）或每日上升N1.0mg/dl（17.1nmol/L）,INRN2.0或凝血酶原活動(dòng)度（PTA）<40%，可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級(jí)（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。DILI的規(guī)范診斷格式［21］：完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。舉例如：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)。（三）鑒別診斷鑒別診斷要點(diǎn)：DILI臨床表型復(fù)雜，排除其他肝病對(duì)建立DILI診斷有重要意義。DILI需與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、酒精性肝病、AIH、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、肝豆?fàn)詈俗冃浴1抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。特殊DILI的鑒別診斷：對(duì)于應(yīng)用化學(xué)治療藥物或免疫抑制藥物且合并乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）標(biāo)志物陽(yáng)性的患者，若出現(xiàn)肝功能異?；蚋螕p傷加重，應(yīng)注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化學(xué)治療或免疫抑制藥物所致的肝損傷。對(duì)正在接受一線抗病毒治療的艾滋病患者，若合并HBV或HCV標(biāo)志物陽(yáng)性且出現(xiàn)肝損傷，應(yīng)注意抗病毒治療藥物所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷之間的鑒別。與AIH等的鑒別：少數(shù)DILI出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性，臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似。下列3種情況需特別注意：①在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；②藥物誘導(dǎo)的AIH（DIAIH）:③自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI）。AL-DILI指肝損傷同時(shí)伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽(yáng)性，偶見(jiàn)抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性。臨床最多見(jiàn)，呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷，肝組織學(xué)檢查是鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段，典型AIH的組織病理學(xué)特征包括界面性肝炎、漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花樣改變和淋巴細(xì)胞淤積，而AL-DILI可見(jiàn)匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，以及肝細(xì)胞膽汁淤積。對(duì)初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過(guò)程中如無(wú)復(fù)發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH。DILI的診斷流程見(jiàn)圖1。一引Fj能玲杵者|LT細(xì)浜炳TEJ，性馴，年齡g折、危歐因*-11，個(gè)人?u,，技只:頂憤舫宇?史?臨j木占和f本祚檢世?'實(shí)耳金*槍mu姓、匚「女Mm錚村tj也儉氏芝吉眼象別n金啊亍~~干3E米齒性JH湖H.riJi死我t性JIF*以、！曲耳「血汀k盤(pán)打孕什伽■:心百巨下:：全、幃[IIL壓虻-IM亍甲閂T壅性Mil,栓？莊臥川K蜓一帶月川#卜刖W(wǎng)南病中口^口?吱億w怨芯，￡、關(guān)"寸JH7舌殮~J~[i念幽亍為宣行列：吐月干』密fb病刊！分迥I"1,X.,1~~~'T,,1IIJUtvJvjV'J'L'J|時(shí)LL叫孵汁玳蟲(chóng)型肝jftL宣拒偽型nI^iIm親出頁(yè)盤(pán)病史e版|圖1藥物性肝損傷的診斷流程圖（四）轉(zhuǎn)診建議緊急轉(zhuǎn)診：DILI嚴(yán)重程度為4、5級(jí)者需要緊急轉(zhuǎn)診，特別是需要人工肝、肝移植的患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)到上級(jí)醫(yī)院救治。普通轉(zhuǎn)診：DILI嚴(yán)重程度為3級(jí)以及DILI嚴(yán)重程度為1、2級(jí)經(jīng)治療效果不佳的患者，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診，特別是肝損傷進(jìn)一步加重患者。四、治療DILI的基本治療原則：①及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；②應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；③根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；④ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。目前無(wú)證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用［7］。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前無(wú)確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予合理的治療。（一）停藥多數(shù)患者在停用肝損傷藥物后可完全恢復(fù)，但也有部分患者會(huì)發(fā)展為慢性DILI，極少數(shù)患者可能進(jìn)展為ALF/SALFo無(wú)癥狀的血清ALT和AST升高且ALT/AST<3倍ULN，并不能作為停藥指征。但出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：血清ALT或AST>8倍ULN。ALT或AST>5倍ULN,持續(xù)2周。ALT或AST>3倍ULN,且TBil>2倍ULN或INR>1.5。ALT或AST>3倍ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸粒細(xì)胞增多(>5%)。上述原則適用于藥物臨床試驗(yàn)受試者，在臨床實(shí)踐中供參考。對(duì)固有型DILI,在原發(fā)疾病必須治療而無(wú)其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量。藥物治療輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI,炎癥較輕者可試用水飛薊素，140mg/次、3次/d；炎癥較重者可試用甘草酸制劑，通過(guò)抑制磷脂酶A2的活性發(fā)揮抗肝臟炎癥的作用，如甘草酸二銨，150mg/次、3次/d，或甘草酸單銨半胱氨酸復(fù)合制劑，100~250ml/d靜脈應(yīng)用，同時(shí)起到中和活性氧化物的作用。其他常用藥物還有精氨酸谷氨酸注射液，20g/d靜脈應(yīng)用；雙環(huán)醇，25mg/次、3次/do膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸，但其減輕肝損傷嚴(yán)重程度的有效性尚未得到證實(shí)。有報(bào)道腺昔蛋氨酸(SAMe)治療膽汁淤積型DILI有效。早期應(yīng)用低分子肝素抗凝治療對(duì)SOS有效。妊娠期DILI的治療，除停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，把握終止妊娠時(shí)機(jī)。目前國(guó)內(nèi)推薦在綜合治療的基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療早期ALF，但NAC對(duì)中、重度DILI的療效有