注意ICU病人微生態(tài)變化

起始適當治療懷疑嚴重感染時立即開始經驗性廣譜抗生素治療。選擇能夠充分覆蓋可能病原體的抗生素。制定適當治療方案時需要考慮的因素:微生物學資料單藥治療與聯(lián)合治療劑量和用藥頻率滲透性時機毒性產生耐藥性的危險既往抗生素使用史KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.第一頁，共31頁。ICU中耐藥菌株在增加氟喹諾酮類耐藥問題第三代頭孢菌素耐藥問題碳青霉烯類耐藥問題陽性球菌的耐藥問題多重耐藥耐藥問題真菌問題第二頁，共31頁。新的嚴重問題耐藥的鮑曼氏不動桿菌的流行。長時間滯留ICU病人多見。VAP病人常見。多有多種抗生素使用經歷。死亡率高。第三頁，共31頁。綠膿桿菌的耐藥變遷敏感率%王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學雜志，2003年3月+NPRS-2004第四頁，共31頁。全國17家醫(yī)院銅綠假單胞菌敏感性敏感率(%)菌株數=412 病例數=403NPRS-2004第五頁，共31頁。全國17家醫(yī)院鮑曼不動桿菌敏感性敏感率(%)菌株數=316 病例數=311NPRS-2004第六頁，共31頁。選擇一種抗生素的

“安全性”考慮第七頁，共31頁?！啊郊訐p害’指的是抗生素治療造成的生態(tài)學負面作用，即選擇出耐藥菌以及發(fā)生多重耐藥細菌的感染或定殖?！笨股刂委煹挠媱澩饨Y果PatersonDL.ClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341-S345第八頁，共31頁。頭孢他啶55%頭孢曲松63%亞胺培南4%腸桿菌屬的耐藥率'

‘178個分離株*中國院內病原菌耐藥監(jiān)測研究中國2003年NPRS數據*第九頁，共31頁。腸桿菌屬菌血癥:第三代頭孢菌素(3rdGC)造成的結果ChowJWetal.AnnInternMed1991;115:585-590起始陽性血培養(yǎng)中出現(xiàn)多重耐藥腸桿菌屬的相關因素(P<0.001)有3rdGC治療史22/32(69%)無3rdGC治療史14/71(20%)治療過程中出現(xiàn)耐藥3rdGC 6/31(19%)氨基糖甙類 1/89(P=.001)其它?-內酰胺類 0/50(P=.002)Cheol-InKetal.ClinInfectDis2004;39:812-818第十頁，共31頁。銅綠假單胞菌的耐藥率(數據來源于重癥監(jiān)護室監(jiān)測研究[ISS])

阿米卡星環(huán)丙沙星亞胺培南哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦頭孢他定NeuhauserMMetal.JAMA2003;289:885-888*ItokazuGSetal.ClinInfectDis1996;23:779-784*第十一頁，共31頁。氟喹諾酮類的用量與耐藥率YearsNeuhauserMMetal.JAMA2003;289:885-888環(huán)丙沙星的耐藥率%年份氟喹諾酮類的用量（千克）銅綠假單胞菌所有細菌千克第十二頁，共31頁。喹諾酮類與碳青霉烯類交叉耐藥的機制由氟喹諾酮類選擇

(而不是由碳青霉烯類選擇)產生的銅綠假單胞菌nfxc(mexT)

變異株：

(1)mexEF-oprN泵(外排泵)上調和 (2)oprD(滲透性降低)下調

結果銅綠假單胞菌對氟喹諾酮類和碳青霉烯類的敏感率都發(fā)生了改變LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640第十三頁，共31頁。銅綠假單胞菌由外排泵介導的氟喹諾酮耐藥和多重耐藥性銅綠假單胞菌對氟喹諾酮類的耐藥可能與外排泵過度表達（EPO）有關銅綠假單胞菌的EPO菌株對-內酰胺類抗生素（非亞胺培南）存在交叉耐藥，尤為顯著的是哌拉西林－他唑巴坦(85%)頭孢他定(76%)KriengkauykiatJetal.AntimicrobAgentsChemother2005;49:565-570第十四頁，共31頁。哌拉西林敏感與哌拉西林耐藥的

銅綠假單胞菌呼吸機相關性肺炎對ICU內由銅綠假單胞菌引起的VAP患者進行流行病學調查，發(fā)現(xiàn)34個哌拉西林耐藥分離株和101個哌拉西林敏感分離株發(fā)生哌拉西林耐藥的獨立危險因素致命的基礎疾病初發(fā)疾病的嚴重程度既往使用過氟喹諾酮類藥物“在開放式醫(yī)療干預下，氟喹諾酮類使用受限是PRPAVAP唯一的獨立危險因素”外排系統(tǒng)可能有潛在的作用(盡管未經此研究證明)*TrouilletJLetal.ClinInfectDis2002;34:1047-1054*MasudaNetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:3322-3327第十五頁，共31頁。預防銅綠假單胞菌出現(xiàn)耐藥性耐藥性受銅綠假單胞菌染色體上的基因操縱子調控外排泵(氟喹諾酮類;美羅培南)AmpC?-內酰胺酶

(非碳青霉烯類-內酰胺類)外膜膜孔蛋白

(碳青霉烯類)左旋氧氟沙星可以選擇銅綠假單胞菌mexEF-oprN-過度表達變異株，后者對左旋氧氟沙星及碳青霉烯類均耐藥ListerPD,WolterDJ.ClinInfectDis2005;40:S105-S114第十六頁，共31頁。影響臨床控制耐藥性的主要因素選擇性抗生素壓力不適當的感染控制AhmadMetal.ClinInfectDis1999;29:352-355多克隆流行病學單克隆或寡克隆流行病學第十七頁，共31頁。對院內感染中產ESBL肺炎克雷伯菌

的大規(guī)模前瞻性研究440例患者(來自7個國家的12家醫(yī)院)共發(fā)生455起肺炎克雷伯菌菌血癥事件30.8%的院內感染事件和43.5%的ICU感染事件的發(fā)生歸因于ESBL的產生過去使用過含甲氧亞氨基抗生素(如頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、氨曲南)與產ESBL株導致的菌血癥相關克隆性由PFGE證實PatersonDLetal.AnnInternMed2004;140:26-32第十八頁，共31頁。克雷伯菌屬與大腸埃希菌

對頭孢他定的耐藥性克雷伯屬(389個分離株)大腸埃希菌(399個分離株)42%45%*中國院內病原菌耐藥監(jiān)測研究中國2003年NPRS數據*第十九頁，共31頁。產ESBL肺炎克雷伯菌引起的感染相關死亡率PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-37

高死亡率與未使用針對產ESBL肺炎克雷伯菌的有效抗生素有關包括死亡率的其它預測因素在內的多變量分析顯示，在產ESBL菌導致的菌血癥發(fā)生后5天內，使用碳青霉烯類與較低死亡率具有獨立相關性頭孢菌素和β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑的療效的非劣效性可能是建立在接種效應的基礎上第二十頁，共31頁。治療產ESBL菌引起的感染JacobyGA,Munoz-PriceL.NEnglJMed2005;352:380-391“產生TEM和SHV型ESBL的細菌在體外通常對頭孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦有明顯的敏感性，但這兩種藥都表現(xiàn)出一種接種物效應，當接種物的細菌數增加到105至107個時，敏感性便有所降低?！薄皩ΨZ酮類和氨基糖甙類的耐藥性特別高?！薄疤记嗝瓜╊愂侵委煟óaESBL菌）的可靠藥物....”第二十一頁，共31頁。耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌

LandmanDetal.ArchInternMed2002;162:1515-1520*QualeJetal.ClinInfectDis2003;37:214-230在15家布魯克林醫(yī)院的數據中，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的流行與頭孢菌素的使用相互關聯(lián)核糖體生物分型顯示一種單克隆株占樣本總數的62%，并且在所有15家為本研究提供數據的醫(yī)院患者身上都分離到C類頭孢菌素酶對細胞外膜的滲透性降低*第二十二頁，共31頁。產碳青霉烯水解酶KPC-2和耐β-內酰胺酶抑制劑酶TEM-30的克雷伯菌屬紐約市的7家醫(yī)院再次分離出19個耐碳青霉烯克雷伯屬分離株已經確認了KPC-2碳青霉烯水解β-內酰胺酶3個菌株上發(fā)現(xiàn)有耐β-內酰胺酶抑制劑的TEM-30酶分離菌株前患者住院時間中間值為28天分離菌株前抗生素使用情況回顧發(fā)現(xiàn)13個病例中3例使用過碳青霉烯類13個病例中有8個使用過β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑或頭孢菌素19個肺炎克雷伯菌分離株中12個具有單一的核糖分型BradfordPAetal.ClinInfectDis2004;39:55-60第二十三頁，共31頁。值得注意的耐藥性的形成產I型?-內酰胺酶的大腸桿菌第三代頭孢菌素(TGC)(AnnInternMed1991;115:585-590)選擇產ESBL的克雷伯菌與大腸埃希菌TGC(AnnInternMed2004;140:26-32)具有原發(fā)耐藥性的銅綠假單胞菌多類抗生素(特別是喹諾酮類[JAMA2003;289:885-888])耐碳青霉烯類不動桿菌TGC(ArchInternMed2002;162:1515-1520)

選擇耐萬古霉素腸球菌TGC(EmergInfectDis2002;8:802-807)選擇具有繼發(fā)耐藥性的銅綠假單胞菌氟喹諾酮類(ClinInfectDis2002;34:634-640;ClinInfectDis2002;34:1047-1054)選擇耐藥假絲酵母屬唑類(ClinInfectDis2004;38:161-189)選擇耐藥模式抗生素種類形成選擇選擇第二十四頁，共31頁。如何更好的應對耐藥問題?第二十五頁，共31頁。替換用藥方案用于應對耐藥性替換用藥方案(頭孢吡肟、環(huán)丙沙星/左旋氧氟沙星,、亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦)，在圣路易斯和芝加哥的兩個醫(yī)療ICU，每3－4個月循環(huán)使用一次結果:銅綠假單胞菌獲得耐藥性并且普遍耐藥1942名患者在超過31個月的時間里分離出392個銅綠假單胞菌分離株(其中42％來自監(jiān)測拭子)VAP或感染銅綠假單胞菌的發(fā)生數沒有改變

(研究期間，一家醫(yī)院每1000名患者中的流行從8.3名上升到26.9名)WarrenDKetal.SHEAAnnualMeeting.April20,2004,Abstract223第二十六頁，共31頁。抗生素應用模式概要限制處方(單一化選擇)替換使用多樣化選擇(即使用各種類別的抗生素作為一線治療)第二十七頁，共31頁。ATS關于初始治療、優(yōu)化治療和MDR病原菌抗生素應用的要點和推薦 抗生素限制政策可以減少特殊耐藥菌的流行?？股靥幏降亩鄻踊╤eterogeneity）包括循環(huán)用藥可以減少整體耐藥率。但是遠期效果尚不清楚（等級II）。第二十八頁，共31頁。單一化選擇

控制藥品列名 限制性政策 強迫會診 控制信息 固定指南 單一選擇 流行性耐藥 “控制”耐藥 調控政策 單純藥物管理 強迫決定多樣化選擇

開放性流程 選擇性政策

主動發(fā)起會診 共享信息 動態(tài)指南 多種選擇 穩(wěn)定的耐藥 管理耐藥 改善診斷質量 與臨床整