抗骨質(zhì)疏松藥

抗骨質(zhì)疏松藥第1頁(yè)/共49頁(yè)

全身骨量減少為特征的代謝性骨?。撼⒔Y(jié)構(gòu)退變骨強(qiáng)度降低骨的脆性增加骨折危險(xiǎn)性增加第一節(jié)骨質(zhì)疏松Osteoporosis第2頁(yè)/共49頁(yè)常見的骨折部位第3頁(yè)/共49頁(yè)破骨細(xì)胞吸收骨產(chǎn)生的酶可以降解、吸收礦化的骨質(zhì)成骨細(xì)胞分泌膠原形成類骨質(zhì)參與骨重建（remodeling）的細(xì)胞第4頁(yè)/共49頁(yè)成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程

破骨前體細(xì)胞，骨表面靜止期；②③成熟破骨細(xì)胞活化

骨吸收；④骨吸收偶聯(lián)期：破骨細(xì)胞介導(dǎo)的成骨

細(xì)胞成熟過程；⑤骨形成期，類骨質(zhì)分泌；⑥⑦骨礦化

第5頁(yè)/共49頁(yè)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制及防治原理骨吸收增強(qiáng)骨形成不足骨吸收抑制劑骨形成促進(jìn)劑

骨礦化促進(jìn)藥第6頁(yè)/共49頁(yè)第二節(jié)骨吸收抑制藥antiresorptivedrugs雙膦酸鹽（Bisphosphonates）降鈣素(Calcitonin)

雌激素（Estrogen）雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)

（SelectiveEstrogenRecepterModulators)

依普黃酮(Iprioavone)

第7頁(yè)/共49頁(yè)一、

雙膦酸鹽

Bisphosphonates是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物焦膦酸鹽在體內(nèi)很快被酶水解不能臨床使用雙膦酸鹽可抵抗酶的水解長(zhǎng)期吸附于骨表面，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收第8頁(yè)/共49頁(yè)雙膦酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)第9頁(yè)/共49頁(yè)【藥代動(dòng)力學(xué)】口服吸收少，吸收量低于3%；50%被吸收的藥物主要被骨骼攝取，其余的藥物以原形從腎排泄；與骨的羥磷灰石有著很強(qiáng)的親和力

----保留在骨表面長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，緩慢釋放；第10頁(yè)/共49頁(yè)【作用機(jī)制】：雙膦酸鹽存在于骨吸收部位→破骨細(xì)胞吞噬雙膦酸鹽→雙膦酸鹽在破骨細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物→滅活破骨細(xì)胞依替膦酸etidronate在胞內(nèi)代謝為細(xì)胞毒的ATP類似物抑制破骨細(xì)胞活性氨基雙膦酸鹽（阿侖膦酸鹽）在胞內(nèi)不被代謝，直接抑制膽固醇代謝中的甲羥戊酸途徑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡第11頁(yè)/共49頁(yè)阿侖膦酸鹽（alendronate）抑制骨的吸收第12頁(yè)/共49頁(yè)抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子→抑制骨的形成（缺點(diǎn)）骨質(zhì)重構(gòu)是一個(gè)雙向過程，抑制骨質(zhì)吸收的藥物最終也將減少骨質(zhì)形成——此類藥物還不能完全解決骨質(zhì)疏松的問題第二代與第三代藥物此作用弱依替膦酸（第一代藥物）是唯一一種抑制骨礦化的雙膦酸鹽→長(zhǎng)期使用依替膦酸可以引起骨軟化限制了依替膦酸的臨床應(yīng)用第13頁(yè)/共49頁(yè)【臨床應(yīng)用】高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松：絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松，畸形性骨炎預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松選用阿侖膦酸鹽（Alendronate）：不抑制成骨細(xì)胞的骨形成惡性腫瘤引起的骨質(zhì)溶解、骨痛、高鈣血癥用法：阿侖膦酸鹽（70mg/周）有效、耐受性好——阿侖膦酸鹽可以每周一次給藥，因?yàn)樗墓菧魰r(shí)間很長(zhǎng)第14頁(yè)/共49頁(yè)一種局限性骨病難以控制的破骨細(xì)胞的骨吸收，伴有繼發(fā)性的骨形成增加新生骨很脆弱畸形性骨炎第15頁(yè)/共49頁(yè)糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松原因ˉCa2+吸收-尿Ca2+排泄ˉ成骨細(xì)胞的功能與數(shù)量血Ca2+ˉ甲狀旁腺激素（PTH）分泌-破骨細(xì)胞的骨吸收-第16頁(yè)/共49頁(yè)【不良反應(yīng)】低Ca2+血癥上消化道癥狀：吞咽困難、食道炎、胃潰瘍第二代與第三代藥物不良反應(yīng)弱；一周一次給藥（減輕不良反應(yīng)）；每天早餐前至少30分鐘空腹用200ml溫開水送服，服后保持直立至少30分鐘（避免食道潰瘍）；【禁忌癥】食道動(dòng)力障礙，如食道遲緩不能、食道狹窄者禁用；嚴(yán)重腎損害者、骨軟化癥患者禁用；不能直立至少30分鐘者禁用；.第17頁(yè)/共49頁(yè)阿侖膦酸鹽：Alendronate(Fosamax?)risedronate(Actonel?)ibandronate(Boniva?)zoledronicacid(Reclast?)----FDA推薦用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療雙膦酸鹽的分類與抗吸收效能第一代：短的烴基或鹵化物側(cè)鏈

第二代：氨基末端基團(tuán)第三代：環(huán)狀側(cè)鏈1xEtidronate

10xClodronate

100xPamidronate

帕米磷酸鹽

100-1000xAlendronate

1000-10,000xRisedronateIbandronate>10,000xZoledronate第18頁(yè)/共49頁(yè)降鈣素

Calcitonin(CT)降鈣素：32個(gè)氨基酸殘基組成的單肽鏈，由甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）分泌；鮭魚降鈣素與人類降鈣素相差13個(gè)氨基酸殘基，鮭魚降鈣素作用強(qiáng)得多——用于臨床；鮭魚降鈣素：注射或鼻腔噴霧給藥；第19頁(yè)/共49頁(yè)【藥理作用】降低血鈣和血磷【作用機(jī)制】：在骨：直接抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收破骨細(xì)胞膜有降鈣素受體；在腎：降鈣素減少Ca2+與磷酸鹽的重吸收；在胃腸道：減少Ca2+的吸收；減少磷酸鹽的吸收；第20頁(yè)/共49頁(yè)【臨床應(yīng)用】治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松：療效較差Calcitonin鼻腔噴霧劑（Miacalcin?andFortical?200IUdaily）僅輕度減少椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)髖骨或其它的非脊骨骨折無效推薦用于雙膦酸鹽或激素替代療法（更有效）的候選方案惡性腫瘤引起的骨質(zhì)溶解、骨痛、高鈣血癥——有效阻斷骨吸收、降低血Ca2+第21頁(yè)/共49頁(yè)【降鈣素的不良反應(yīng)】很少過敏反應(yīng)

注射部位潮紅與疼痛——注射給藥鼻液溢——鼻腔噴霧給藥第22頁(yè)/共49頁(yè)減少破骨細(xì)胞的數(shù)量與活性→

減少骨的吸收有效預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松;髖骨與椎骨的骨折減少34%；輕度增加膽結(jié)石、深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加20%；雌激素----

激素替代療法

（HRT）雌激素----現(xiàn)在不推薦作為一線治療藥物第23頁(yè)/共49頁(yè)選擇性雌激素受體調(diào)質(zhì)（SERMs）

----雷洛昔芬RaloxifeneRaloxifene：FDA推薦的第一種SERM，用于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松在骨產(chǎn)生與雌激素相似的作用；優(yōu)點(diǎn)：不刺激子宮內(nèi)膜與乳腺細(xì)胞的增殖；不良反應(yīng)：增加深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；第24頁(yè)/共49頁(yè)植物雌激素----

大豆異黃酮（isoflavones）植物雌激素具有很弱的雌激素作用，但是其中的異黃酮類具有中度的骨重建作用；異黃酮類：抑制破骨細(xì)胞的活性，而且刺激成骨細(xì)胞的活性促進(jìn)持續(xù)性的骨形成；

依普黃酮（Ipriflavone）：預(yù)防骨質(zhì)疏松效果最好的異黃酮類；骨吸收抑制劑和骨形成增強(qiáng)劑作為激素替代療法的一種候選方案；

第25頁(yè)/共49頁(yè)第三節(jié)

骨形成促進(jìn)藥

（Bone-formingdrugs）

骨形成促進(jìn)藥主要指通過促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性，進(jìn)而促進(jìn)骨形成的藥物

主要包括：

氟制劑（fluoride）甲狀旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）雄激素（androgen）其他：PGE2、生長(zhǎng)激素

、生長(zhǎng)因子等

第26頁(yè)/共49頁(yè)氟制劑（Fluoride）

氟化鈉

Sodiumfluoride（NaF）

一氟磷酸二鈉

Sodiummonofluorophosphate(MFP)一氟磷酸谷氨酰胺

Glutaminemonofluorophosphate第27頁(yè)/共49頁(yè)【藥理作用】氟化物在骨形成過程中呈現(xiàn)出雙相性的作用低劑量的氟化物促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化和成熟，具有促進(jìn)成骨的作用；高劑量的氟化物將抑制骨形成，嚴(yán)重干擾骨質(zhì)形成和礦化——氟牙斑、氟骨癥；第28頁(yè)/共49頁(yè)【作用機(jī)制】低劑量的氟化物：1、與羥磷灰石結(jié)晶中的OH-發(fā)生置換

形成氟磷灰石結(jié)晶

阻礙骨鈣的動(dòng)員和移出

對(duì)甲狀旁腺激素作用產(chǎn)生抵抗，抑制破骨細(xì)胞活性第29頁(yè)/共49頁(yè)2、抑制成骨細(xì)胞的磷酸酪氨酸蛋白磷脂酶（PTPP）的活性提高成骨細(xì)胞內(nèi)磷酸化酪氨酸蛋白底物的水平刺激成骨細(xì)胞有絲分裂、增殖，增加骨基質(zhì)合成

（較強(qiáng)的骨形成促進(jìn)劑）第30頁(yè)/共49頁(yè)氟化物在成骨細(xì)胞內(nèi)激活由生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑的分子機(jī)制示意圖第31頁(yè)/共49頁(yè)【臨床應(yīng)用】骨質(zhì)疏松癥的治療，特別是低轉(zhuǎn)換型【不良反應(yīng)】急性毒性：誤服含氟的殺蟲劑及滅鼠藥初期胃腸道反應(yīng)大氟與血鈣結(jié)合，引起低血鈣→中樞興奮、血壓降低、呼吸抑制搶救：靜注葡萄糖酸鈣、Ca(OH)2溶液洗胃慢性毒性骨質(zhì)硬化：關(guān)節(jié)疼痛、壓力性骨折和髖骨骨折氟牙斑：牙表面白紙色斑塊、釉質(zhì)缺損第32頁(yè)/共49頁(yè)甲狀旁腺激素

（parathyroidhormone,PTH）

84個(gè)氨基酸；甲狀旁腺分泌；血漿Ca2+水平副反饋調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素分泌——維持血Ca2+穩(wěn)定的主要機(jī)制；血漿半衰期少于5minutes第33頁(yè)/共49頁(yè)【PTH(1-84PTH)的生理作用】骨

大劑量PTH增加Ca2+、磷吸收；大量PTH作用于成骨細(xì)胞，誘導(dǎo)RANK蛋白合成

→RANK蛋白增加破骨細(xì)胞的數(shù)量與活性→促進(jìn)骨更新（吸收與形成）→大量PTH凈效應(yīng)：增加骨吸收，升高血Ca2+；小劑量PTH促進(jìn)骨形成，并不增強(qiáng)初期的骨吸收；小劑量PTH激動(dòng)成骨細(xì)胞PTH受體，通過腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)骨形成；促進(jìn)成骨細(xì)胞釋放骨生長(zhǎng)因子，如IGF-1；第34頁(yè)/共49頁(yè)腎

減少Ca2+排泄；增加磷排泄；胃腸道

增加Ca2+、磷吸收；促進(jìn)腎近曲小管合成1,25-(OH)2D3，間接促進(jìn)腸道Ca2+吸收；對(duì)血漿Ca2+、磷水平的凈效應(yīng)升高血漿Ca2+水平；降低血漿磷水平；第35頁(yè)/共49頁(yè)P(yáng)TH調(diào)控骨礦物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡第36頁(yè)/共49頁(yè)【臨床應(yīng)用】小劑量重組人PTH(1-34)，teriparatide，用于治療骨質(zhì)疏松PTH(1-34)的生物活性與PTH(1-84)相似；小劑量PTH(1-34)對(duì)骨有同化作用（促進(jìn)骨形成）；可與破骨細(xì)胞抑制藥合用；第37頁(yè)/共49頁(yè)【PTH(1-34)的不良反應(yīng)】頭痛、嘔吐：低于10%；輕度、早期、短暫的高Ca2+血癥可能發(fā)生，但嚴(yán)重的高Ca2+血癥很少見；第38頁(yè)/共49頁(yè)第四節(jié)

骨礦化促進(jìn)藥

（mineralizationdrugs）

能夠促進(jìn)骨礦物質(zhì)沉積的藥物

鈣劑（Calcium）維生素D（VitaminD）及其活性代謝物

第39頁(yè)/共49頁(yè)鈣（Calcium）

鈣的功能主要的骨礦物質(zhì)成分，促進(jìn)骨礦化；調(diào)節(jié)肌肉的收縮與舒張（包括心?。?；參與神經(jīng)傳遞；促進(jìn)凝血；第40頁(yè)/共49頁(yè)低血Ca2+的影響：刺激PTH分泌（通過PTH產(chǎn)生作用）:

增加破骨細(xì)胞活性，增加骨的吸收，使骨骼中的Ca2+向外轉(zhuǎn)移；減少Ca2+從腎排泄；促進(jìn)腎生成1,25(OH)2D

→促進(jìn)Ca2+從腸道吸收；

長(zhǎng)期效應(yīng)：

骨密度降低；

增加骨折風(fēng)險(xiǎn)；第41頁(yè)/共49頁(yè)飲食中Ca2+攝入標(biāo)準(zhǔn)：推薦對(duì)高于51歲的男性與女性：

1,200mg/d超過1/2老年婦女與1/4老年男性：

Ca2+攝入不足500mg/d第42頁(yè)/共49頁(yè)維生素D（VitaminD）維生素D的代謝activemetabolite第43頁(yè)/共49頁(yè)【vitaminD的生理作用】----維持血Ca2+在正常范圍內(nèi)小腸通過1,25-(OH)2D3增加Ca2+、磷吸收；腎通過25-(OH)D3與1,25-(OH)2D3減少Ca2+、磷排泄；骨1,25-(OH)2D3增加破骨細(xì)胞的數(shù)量與功能，促進(jìn)骨吸收；關(guān)鍵作用：將Ca2+、磷水平維持在適當(dāng)?shù)钠胶鉅顟B(tài)，以促進(jìn)骨的礦化；第44頁(yè)