腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)

第十一節(jié)

腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)

腫瘤本質(zhì)上是基因病與腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因有：原癌基因癌基因腫瘤抑制基因凋亡調(diào)節(jié)基因DNA修復(fù)基因一、原癌基因（proto-oncogene）（一）定義是正常細(xì)胞所具有的基因，其表達(dá)的產(chǎn)物是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖過(guò)程中不可缺少的重要物質(zhì)。

（二）原癌基因的產(chǎn)物和功能原癌基因編碼的蛋白質(zhì)有：生長(zhǎng)因子:如血小板源性生長(zhǎng)因子（SIS）生長(zhǎng)因子受體:如EGF受體家族（ERB-B1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白:如GTP結(jié)合蛋白（RAS）核調(diào)節(jié)蛋白:如轉(zhuǎn)錄活化因子（MYC）細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白：如周期素依賴(lài)激酶（CDK4）（三）原癌基因的激活方式點(diǎn)突變?nèi)旧w易位基因擴(kuò)增1、點(diǎn)突變?cè)┗蚪Y(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起編碼蛋白的氨基酸序列改變，致功能異常如：Ras

Ras癌蛋白原癌基因12號(hào)密碼子GGCGTC2、染色體易位（1）使原癌基因置于很強(qiáng)的啟動(dòng)子控制之下，轉(zhuǎn)錄增加，使原癌基因過(guò)度表達(dá)（2）或形成新的雜合基因產(chǎn)生致癌融合蛋白細(xì)胞轉(zhuǎn)化3、基因擴(kuò)增：DNA序列的過(guò)度復(fù)制導(dǎo)致基因產(chǎn)物過(guò)量表達(dá)二、癌基因（oncogene）（一）定義惡性腫瘤細(xì)胞中能夠促進(jìn)細(xì)胞自主生長(zhǎng)的基因稱(chēng)為癌基因。癌基因在正常細(xì)胞內(nèi)的對(duì)應(yīng)基因稱(chēng)為原癌基因。（二）癌基因產(chǎn)物引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制①生長(zhǎng)因子增加②生長(zhǎng)因子受體增加③產(chǎn)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白④轉(zhuǎn)錄因子增加⑤細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的改變?nèi)?、腫瘤抑制基因

(tumorsuppressorgene)（一）定義

腫瘤抑制基因是正常細(xì)胞內(nèi)存在的基因，其產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，若其功能喪失則促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。

（二）Rb基因人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)腫瘤抑制基因。

定位于13號(hào)染色體，編碼Rb蛋白。在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中起重要作用。Rb基因作用細(xì)胞從G1轉(zhuǎn)到S期，需要Rb蛋白的調(diào)節(jié)特性與E2F家族結(jié)合，E2F失活，細(xì)胞停止在G1期與磷酸結(jié)合，E2F發(fā)揮作用，細(xì)胞轉(zhuǎn)到S期

Rb基因的純合性缺失見(jiàn)于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌等。（三）p53基因定位于17號(hào)染色體，編碼正常P53蛋白（野生型）?；罨腜53蛋白具

“分子警察”作用：保證基因組的遺傳穩(wěn)定和維持基因組正常機(jī)制：

研究表明：人類(lèi)腫瘤５０％以上存在P53基因的突變，尤其在結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突變更為多見(jiàn)。

四、凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)基因（一）凋亡調(diào)節(jié)基因：抑制凋亡基因——bcl-2促進(jìn)凋亡基因——bax正常情況下，二者在細(xì)胞內(nèi)保持平衡（二）DNA修復(fù)：切除修復(fù)：核苷酸切除修復(fù)堿基切除修復(fù)錯(cuò)配修復(fù)在一些有遺傳性ＤＮＡ修復(fù)調(diào)節(jié)基因突變或缺陷的人中，腫瘤的發(fā)病率極高。五、端粒、端粒酶和腫瘤（一）端粒：位于染色體末端的DNA重復(fù)序列。也稱(chēng)為細(xì)胞的生命計(jì)時(shí)器。（二）端粒酶：可修復(fù)端粒，使其始終保持一定長(zhǎng)度，從而保持細(xì)胞強(qiáng)大的自我復(fù)制能力。存在于生殖細(xì)胞和大多數(shù)惡性腫瘤中。使腫瘤細(xì)胞具有無(wú)限復(fù)制的能力。六、腫瘤發(fā)生是一個(gè)多步驟的過(guò)程腫瘤的發(fā)生不是單個(gè)基因突變的結(jié)果，而是一個(gè)長(zhǎng)期的、分階段的、多種基因突變積累的過(guò)程。每次癌變都包含有10次或更多次的不同基因的突變，積累而完成多個(gè)原癌基因的激活多個(gè)腫瘤抑制基因的失活

第十二節(jié)

環(huán)境致瘤因素一、化學(xué)致癌因素（一）直接化學(xué)致癌物這類(lèi)化學(xué)致癌物不需要在體內(nèi)代謝活化即可致癌，一般為弱致癌劑，致癌時(shí)間長(zhǎng)。較少

（二）間接化學(xué)致癌物絕大多數(shù)化學(xué)致癌物質(zhì)在體（肝）進(jìn)行代謝，活化后才能致癌，稱(chēng)為間接化學(xué)致癌物或前致癌物，其代謝活化產(chǎn)物稱(chēng)終末致癌物。如：3、4－苯并芘是間接致癌物，其終末致癌物是環(huán)氧化物。1、多環(huán)芳烴：存在于石油、煤焦油中。在肝內(nèi)氧化后形成環(huán)氧化物致癌肺癌、胃癌等2、芳香胺類(lèi)與氨基偶氮染料存在于染料、橡膠、食用色素中，在肝內(nèi)經(jīng)代謝形成羥胺衍生物致癌。印染廠(chǎng)工人、橡膠廠(chǎng)工人膀胱癌高發(fā)

3、亞硝胺類(lèi)存在于含亞硝胺的食物或細(xì)菌內(nèi)，在體內(nèi)經(jīng)羥化形成烷化碳離子致癌。食物中亞硝胺含量高可致食管癌。4、真菌毒素存在于霉變食物中，黃曲霉毒素的致癌作用很強(qiáng)，比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺大75倍。黃曲霉毒素B1在肝細(xì)胞內(nèi)氧化成環(huán)氧化物致P53點(diǎn)突變。二、物理致癌因素電離輻射：斷裂易位點(diǎn)突變熱輻射的促癌作用慢性炎癥刺激異物創(chuàng)傷三、生物因素主要是病毒導(dǎo)致腫瘤形成的病毒稱(chēng)為腫瘤病毒（一）RNA腫瘤病毒：1、急性轉(zhuǎn)化病毒含有病毒癌基因，以病毒RNA為模板合成DNA，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

2、慢性轉(zhuǎn)化病毒不含癌基因，可使原癌基因激活和過(guò)度表達(dá)，使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化。（二）DNA腫瘤病毒：人類(lèi)乳頭瘤病毒（HPV）：乳頭狀瘤宮頸癌

Epstein-Barr病毒（EBV）：鼻咽癌

Burkitt淋巴瘤乙型肝炎病毒（HBV）——肝癌（三）細(xì)菌幽門(mén)螺桿菌（H.pilori）：

革蘭陰性桿菌與胃腺癌有關(guān)主要是胃炎和胃潰瘍的重要病原因素

第十三節(jié)

腫瘤與遺傳腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素

一、常染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤

家族性腺瘤性息肉病二、常染色體隱性遺傳遺傳綜合征：著色性干皮病皮膚癌

Bloom綜合癥白血病

遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對(duì)致癌因子的易感性或傾向性。

Knudson(1974)提出二次突變假說(shuō)：解釋遺傳性損害在腫瘤發(fā)生中的作用

三、遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用

第十四節(jié)

腫瘤免疫

腫瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生特殊的抗原，引起機(jī)體的免疫反應(yīng)。

一、腫瘤抗原（一）腫瘤特異性抗原只存在于腫瘤細(xì)胞意義：腫瘤特異性抗原是個(gè)體獨(dú)特的，目前不存在將這類(lèi)抗體用于診斷或治療的可能性。（二）腫瘤相關(guān)抗原存在于腫瘤細(xì)胞和某些正常細(xì)胞

1、分類(lèi)（1）腫瘤胚胎抗原見(jiàn)于發(fā)育中的胚胎組織和癌變組織例如：甲胎蛋白（AFP）：胚胎肝細(xì)胞肝癌癌胚抗原（CEA）：胚胎組織結(jié)腸癌（2）腫瘤分化抗原是正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都具有的與分化程度有關(guān)的某些抗原

。

如：酪氨酸酶：正常黑色素細(xì)胞黑色素瘤2、意義：在有關(guān)腫瘤的診斷和病情監(jiān)測(cè)上是有用的標(biāo)記；可用此制備活性T細(xì)胞或抗體可用于腫瘤的免疫治療二、抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制腫瘤免疫反應(yīng)：細(xì)胞免疫為主

參與細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞有：