缺血再灌注損傷3

10缺血再灌注損傷現(xiàn)在是1頁\一共有37頁\編輯于星期三冠脈支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死。

現(xiàn)在是2頁\一共有37頁\編輯于星期三1234h損傷程度加重單純?nèi)毖毖俟鄬嶒炁c臨床資料證明冠脈重新恢復(fù)血流后，有可能造成更嚴重的心肌損傷現(xiàn)在是3頁\一共有37頁\編輯于星期三缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：組織缺血一段時間，當血流重新恢復(fù)后，組織的損傷程度較缺血時進一步加重，器官功能進一步惡化的綜合癥?，F(xiàn)在是4頁\一共有37頁\編輯于星期三鈣反常（calciumparadox）：以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時，心肌電信號異常、心臟功能、代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。氧反常（oxygenparadox）：預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細胞一定時間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴重，稱為氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細胞損傷，稱為pH反?！，F(xiàn)在是5頁\一共有37頁\編輯于星期三第一節(jié)IRI原因和影響因素原因引起血流重新恢復(fù)的因素影響因素

1.缺血時間

2.側(cè)支循環(huán)

3.對氧的需求程度

4.再灌注條件現(xiàn)在是6頁\一共有37頁\編輯于星期三第二節(jié)IRI的發(fā)生機制缺血期：

ATP合成減少嘌呤堿、細胞內(nèi)酸性分解代謝產(chǎn)物增多再灌期：恢復(fù)供氧產(chǎn)生自由基

Ca2+超載炎癥反應(yīng)現(xiàn)在是7頁\一共有37頁\編輯于星期三一、自由基產(chǎn)生增多及其損害作用[自由基]指外層軌道上有未配對電子的原子、原子團或分子的總稱。化學性質(zhì)非?；顫姡瑯O易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應(yīng)。

現(xiàn)在是8頁\一共有37頁\編輯于星期三氧自由基O2線粒體98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細胞色素單加氧酶超氧陰離子O2-羥自由基·OH單線態(tài)氧1O2SODH2O2谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）清除現(xiàn)在是9頁\一共有37頁\編輯于星期三一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基過氧亞硝酸根ONOO-多聚不飽和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷過氧自由基LOO·活性氧：化學性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。現(xiàn)在是10頁\一共有37頁\編輯于星期三

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機制

XO作用中性粒細胞線粒體兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

現(xiàn)在是11頁\一共有37頁\編輯于星期三

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機制XO作用

中性粒細胞呼吸爆發(fā)和氧爆發(fā)，產(chǎn)生自由基線粒體兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

現(xiàn)在是12頁\一共有37頁\編輯于星期三

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機制

XO作用中性粒細胞

線粒體鈣沉積引起功能損傷，細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧自由基生成增多兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

現(xiàn)在是13頁\一共有37頁\編輯于星期三

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機制

XO作用中性粒細胞線粒體

兒茶酚胺增加和氧化產(chǎn)生自由基自由基清除能力降低

現(xiàn)在是14頁\一共有37頁\編輯于星期三

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機制

XO作用中性粒細胞線粒體

自由基清除能力降低

VitE、A、CGSH-PXCATSOD現(xiàn)在是15頁\一共有37頁\編輯于星期三自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強現(xiàn)在是16頁\一共有37頁\編輯于星期三自由基的損傷作用2.蛋白功能異常

抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變3.破壞核酸及染色體

OH·毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂現(xiàn)在是17頁\一共有37頁\編輯于星期三二、鈣超載[鈣超載]

是指Ca2+在細胞內(nèi)大量聚集，引起細胞受損，組織器官功能障礙?，F(xiàn)在是18頁\一共有37頁\編輯于星期三Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC細胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)現(xiàn)在是19頁\一共有37頁\編輯于星期三

IRI引起鈣超載的機制1Na+/Ca2+交換異常胞內(nèi)高Na+的影響3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞內(nèi)高H+的影響現(xiàn)在是20頁\一共有37頁\編輯于星期三IRI引起鈣超載的機制1

Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C（PKC）活化的影響PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+現(xiàn)在是21頁\一共有37頁\編輯于星期三2生物膜損傷

細胞膜通透性增加線粒體和肌漿網(wǎng)膜損傷

IRI引起鈣超載的機制現(xiàn)在是22頁\一共有37頁\編輯于星期三鈣超載引起再灌注損傷的機制促進氧自由基生成加重酸中毒破壞細胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶現(xiàn)在是23頁\一共有37頁\編輯于星期三鈣超載引起再灌注損傷的機制線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷現(xiàn)在是24頁\一共有37頁\編輯于星期三三、白細胞的作用局部組織在缺血一段時間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無復(fù)流現(xiàn)象?，F(xiàn)在是25頁\一共有37頁\編輯于星期三細胞損傷中性粒細胞介導(dǎo)的再灌注損傷微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學改變微血管口徑改變微血管通透性增加再灌注損傷現(xiàn)在是26頁\一共有37頁\編輯于星期三IRI的主要發(fā)病機制再灌注中性粒細胞無復(fù)流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細胞損傷缺血O2Ca2+細胞壞死缺血損傷恢復(fù)現(xiàn)在是27頁\一共有37頁\編輯于星期三第三節(jié)IRI時機體的功能及代謝變化現(xiàn)在是28頁\一共有37頁\編輯于星期三一、IRI對心功能的影響

再灌注性心律失常心肌動作電位時程不均一心肌動作電位后延遲后除極的形成心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少

心功能變化

心肌舒縮功能降低心肌頓抑鈣超載自由基爆發(fā)性生成現(xiàn)在是29頁\一共有37頁\編輯于星期三

心肌代謝變化

ATP含量降低ATP合成的前體物質(zhì)不足缺血心肌對氧利用障礙細胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷心肌超微結(jié)構(gòu)變化IRI對心功能的影響現(xiàn)在是30頁\一共有37頁\編輯于星期三1968年由Ames率先報道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細胞質(zhì)內(nèi)鈣聚積及氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化在遲發(fā)性神經(jīng)元死亡中起重要作用。二、腦IRI損傷的變化現(xiàn)在是31頁\一共有37頁\編輯于星期三腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過氧化是腦損傷的主要特征腦IRI損傷的變化腦能量代謝變化現(xiàn)在是32頁\一共有37頁\編輯于星期三腦IRI損傷的變化腦氨基酸代謝變化腦組織學變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）腦水腫腦細胞壞死現(xiàn)在是33頁\一共有37頁\編輯于星期三三、小腸的IRI粘膜損傷為主要特征:上皮細胞損傷、炎性細胞浸潤、出血和潰瘍1981年Greenberg介紹了腸缺血-再灌注損傷黃嘌呤酶活性高缺血時產(chǎn)生大量自由基現(xiàn)在是34頁\一共有37頁\編輯于星期三其它器官IRI1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷表現(xiàn)為線粒體的損傷，導(dǎo)致急性腎小管壞死1978年Modry報道了肺再灌注綜合征肺氣腫、肺水腫骨骼肌缺血