放射性藥品管理

放射性藥品管理第1頁/共35頁一、放射性藥品概述《放射性藥品管理辦法》規(guī)定：放射性藥品是指用于臨床診斷或者治療的放射性核素制劑及其標(biāo)記藥物。

放射性藥品包括：制備放射性藥品的放射性核素、核素發(fā)生器和非放射性藥盒、永久植入體內(nèi)的放射性制品、及體外放射免疫分析藥盒。第2頁/共35頁二、放射性藥品特點(diǎn)

1、具有放射性：其制備和使用要符合相關(guān)規(guī)定；2、具有不恒定性：放射性核素會(huì)自行衰變，其放射性藥物量隨時(shí)間增加而減少、衰變產(chǎn)物量則不斷增加，藥物制備、質(zhì)量控制、使用時(shí)要符合相關(guān)規(guī)定；3、放射性藥品使用以放射性活度計(jì)算，單位放射性活度放射性藥物的質(zhì)量很?。?、絕大多數(shù)的放射性藥品都是診斷藥品。第3頁/共35頁反應(yīng)堆、加速器、第4頁/共35頁即時(shí)標(biāo)記生產(chǎn)(核藥房）第5頁/共35頁配套藥盒生產(chǎn)非放；第6頁/共35頁三、放射性藥品管理沿革國(guó)際：20世紀(jì)初，放射性核素開始在醫(yī)學(xué)中使用；1932年，首次用加速器人工制備核素；1946年，美國(guó)開始用反應(yīng)堆生產(chǎn)放射性核素，并制成多種放射性藥物；1957年，鉬-锝發(fā)生器問世，對(duì)放射性藥物和核醫(yī)學(xué)的發(fā)展起了很大的推動(dòng)作用；90年代，PET技術(shù)在發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)由研究階段進(jìn)入臨床應(yīng)用；第7頁/共35頁國(guó)際：

進(jìn)入本世紀(jì)，PET技術(shù)不斷發(fā)展，正電子藥物迅速增加，更明確了分子核醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向；國(guó)內(nèi)：我國(guó)在20世紀(jì)50-60年代，放射性藥品未納入藥品管理，是按照“醫(yī)用同位素”管理，50年代，我國(guó)醫(yī)用同位素產(chǎn)品依賴從國(guó)外進(jìn)口供醫(yī)療使用；1962年，我國(guó)自行研制醫(yī)用同位素產(chǎn)品；

第8頁/共35頁國(guó)內(nèi)：

1962年，在衛(wèi)生部藥品生物制品檢定所成立“醫(yī)用同位素專業(yè)檢驗(yàn)組”將過去的“醫(yī)用同位素”定義為“放射性藥品，并開始了對(duì)放射性藥品的質(zhì)量檢驗(yàn)工作；1977年版首次收載了放射性藥品；1985年《藥品管理法》規(guī)定將“放射性藥品”列入“特殊藥品管理”；1989年國(guó)務(wù)院發(fā)布《放射性藥品管理辦法》我國(guó)放射性進(jìn)入法制化管理軌道；

第9頁/共35頁國(guó)內(nèi)：

1992年---1995年，衛(wèi)生部藥政局會(huì)同國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)同位素管理辦公室組織對(duì)全國(guó)放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)全面整頓，對(duì)合格產(chǎn)品發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào)，未取得批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品不得生產(chǎn)、銷售、和使用；1997年12月衛(wèi)生部會(huì)同中國(guó)核工業(yè)總公司下達(dá)《即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)90年代新出現(xiàn)的放射性藥品即時(shí)標(biāo)記生產(chǎn)企業(yè)的申報(bào)程序、生產(chǎn)范圍、應(yīng)當(dāng)具備的生產(chǎn)條件及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)作出規(guī)定；第10頁/共35頁國(guó)內(nèi)：

根據(jù)本世紀(jì)初期醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子放射性藥品的情況，結(jié)合正電子（超短半衰期）放射性藥品的特點(diǎn)，2006年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局會(huì)同衛(wèi)生部發(fā)布了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子放射性藥品管理規(guī)定》進(jìn)一部規(guī)范了正電子放射性藥品的制備、調(diào)劑和使用。第11頁/共35頁四、放射性藥品管理的主要內(nèi)容：（一）、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)管理：《放射性藥品管理辦法》規(guī)定，我國(guó)對(duì)放射性藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)施行“許可制度”；1、申報(bào)單位需要提交的資料；1）〈放射性藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)許可證申請(qǐng)表〉、2）國(guó)防科學(xué)技術(shù)工業(yè)委員會(huì)備案函、3）申請(qǐng)人的基本情況及相關(guān)證明文件、4）擬辦企業(yè)的基本情況，企業(yè)名稱、生產(chǎn)品種、劑型、設(shè)備、工藝及生產(chǎn)能力、企業(yè)場(chǎng)地、周邊環(huán)境、基礎(chǔ)設(shè)施、等條件說明及投資規(guī)模等情況說明、

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5）工商行政管理部門出具的擬辦企業(yè)名稱預(yù)先核準(zhǔn)通知書、生產(chǎn)地址及注冊(cè)地址、企業(yè)類型、法人代表或企業(yè)負(fù)責(zé)人、6）企業(yè)人員情況、7）企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖（注明各部門的職責(zé)及相互關(guān)系部門負(fù)責(zé)人）、8）企業(yè)周邊環(huán)境、總平面布置圖、倉(cāng)儲(chǔ)平面布置圖質(zhì)量檢驗(yàn)場(chǎng)所平面布置圖、第13頁/共35頁

9）企業(yè)生產(chǎn)工藝布局平面圖、10）生產(chǎn)范圍、劑型、品種、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)、11）生產(chǎn)劑型及品種的工藝流程圖、并注明主要質(zhì)量控制點(diǎn)和項(xiàng)目、12）空氣凈化系統(tǒng)、治水系統(tǒng)、主要設(shè)備驗(yàn)證概況、生產(chǎn)、檢驗(yàn)儀器、儀表、衡器效驗(yàn)情況、13）主要設(shè)備及檢驗(yàn)儀器目錄、14）企業(yè)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄、第14頁/共35頁

2、許可程序：網(wǎng)上申報(bào)------申請(qǐng)人向所在地省級(jí)藥監(jiān)部門提交書面資料------省級(jí)藥監(jiān)部門審查并簽署意見后報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局------國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局進(jìn)行技術(shù)審核會(huì)同國(guó)防科學(xué)技術(shù)委員會(huì)開展聯(lián)合現(xiàn)場(chǎng)檢查驗(yàn)收，審查認(rèn)為合格，在申請(qǐng)表簽署意見-------國(guó)家局行政受理中心將行政許可決定送省藥監(jiān)部門-------省藥監(jiān)部門核發(fā)〈放射性藥品生產(chǎn)許可證〉和〈放射性藥品經(jīng)營(yíng)許可證〉。第15頁/共35頁

3、即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)管理規(guī)定：即時(shí)標(biāo)記放射性藥品系指含有放射性核素锝（99mTc），用于臨床診斷的藥品。即指在無菌生產(chǎn)條件下，利用放射性核素發(fā)生器淋洗得到高锝（99mTc）酸鈉注射液并將其加入到注射用配套藥盒而得到的一類放射性藥品。即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)管理：按照前款規(guī)定的許可程序、提交相關(guān)資料申報(bào)；

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即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)時(shí)應(yīng)當(dāng)將擬生產(chǎn)的每個(gè)品種需經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定研究院或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局授權(quán)的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)合格。即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)制備的放射性藥品必須是經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)并核發(fā)了批準(zhǔn)文號(hào)的品種，生產(chǎn)企業(yè)不需再辦理該品種的批準(zhǔn)文號(hào)。（國(guó)食藥監(jiān)安（2004）263號(hào)）。第17頁/共35頁

4、植入體內(nèi)的放射性制品管理：除符合一般放射性藥品生產(chǎn)管理要求之外，還應(yīng)符合如下規(guī)定：1）操作放射性碘及其他放射性核素應(yīng)在手套箱或通風(fēng)櫥進(jìn)行，手套箱進(jìn)出口要有氣體過濾裝置；2）每批產(chǎn)品進(jìn)行物料平衡；3）生產(chǎn)設(shè)備使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染措施等；第18頁/共35頁

（二）放射性藥品使用管理：1、放射性藥品使用的行政許可條件：1）持有《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》，2）持有所在地環(huán)保部門出具的輻射安全證明文件，3）具有核醫(yī)學(xué)、藥學(xué)相關(guān)技術(shù)人員，及衛(wèi)生部門核發(fā)的《放射診療許可證》，4）具有使用放射性藥品相應(yīng)的儀器、設(shè)備和房屋設(shè)施，5）具有保障放射性藥品安全使用的規(guī)章制度，

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2、《放射性使用許可證》類別：第一類：許可使用放射性藥品體外診斷試劑；第二類：（包括第一類）體內(nèi)診斷、治療的放射性藥品（可簡(jiǎn)單稀釋或不稀釋）；即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的已經(jīng)配制完成的锝（99mTc）注射液，第20頁/共35頁

第三類：（含第二類）采用放射性核素發(fā)生器及配套藥盒自行配置體內(nèi)放射性診斷及治療藥品，采用市售自動(dòng)合成裝置自行置備正電子類放射性藥品，第四類：（含第三類）可以研制和使用放射性藥品新制劑，研制范圍僅限于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)沒有或技術(shù)條件限制而不能供應(yīng)的品種；第21頁/共35頁

3、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子放射性藥品（持三、四類證）1）制備18F-FDG、氟-（18F）氟化鈉、氮-（13N）氨水、氧-（15O）水、碳-（11C）乙酸鹽、碳-（11C）一氧化碳、碳-（11C）蛋氨酸、碳-（11C）膽酸、碳-（11C）氟馬西尼、碳-（11C）雷氯必利、碳-（11C）甲基哌啶螺環(huán)酮、碳-（11C）甲基2?-甲基酯（4-氟-苯基）托烷

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12個(gè)品種，應(yīng)向醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案；

2）持有第四類《放射性藥品使用許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以研制除上述12個(gè)以外的正電子類放射性藥品新制劑，并向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局提出備案申請(qǐng)，報(bào)送相關(guān)資料。第23頁/共35頁

3）制備18F-FDG等12個(gè)品種向省級(jí)藥監(jiān)部門備案申報(bào)資料：（1）制備正電子放射性藥品申請(qǐng)表；（2）醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療許可證；（3）《放射性藥品使用許可證》（第三或第四類）；（4）藥品名稱；（5）藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量；（6）立題依據(jù)（7）制備工藝研究資料及文獻(xiàn)資料，幅照后靶材料第24頁/共35頁的化學(xué)處理工藝，可能產(chǎn)生的放射性核雜質(zhì)，精制方法靶材料和其他所用化學(xué)試劑的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及分析測(cè)試數(shù)據(jù)，本品合成路線、反應(yīng)條件、精制或純化方法；（8）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如未有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，需提交質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并附起草說明，并經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定研究院復(fù)核）（9）三批成品的自檢報(bào)告及常溫下穩(wěn)定性（三個(gè)半衰期）研究資料；（10）中國(guó)藥品生物制品檢定研究院或授權(quán)的藥檢所對(duì)連續(xù)制備的三批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書；第25頁/共35頁

（11）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的靶器官及全身顯像或模擬臨床功能測(cè)定試驗(yàn)的研究方法，實(shí)驗(yàn)條件等資料，實(shí)驗(yàn)觀察各時(shí)相的顯像或功能測(cè)定結(jié)果；（12）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批件；（13）人體主要受照器官的醫(yī)學(xué)內(nèi)照射吸收劑量估算或國(guó)外相同品種的文獻(xiàn)資料；（14）藥品說明書；（15）包裝、標(biāo)簽樣稿；第26頁/共35頁

4）制備新制劑向國(guó)家局報(bào)送的資料：（1）制備正電子類放射性新制劑申請(qǐng)表；（2）《放射性藥品使用許可證》（第四類）；（3）新制劑的名稱；（4）化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量、分子式、結(jié)構(gòu)確證；（5）新制劑的劑型、適應(yīng)證、用法、用量；（6）立題依據(jù)；（7）工藝研究資料及文獻(xiàn)資料；第27頁/共35頁

（8）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（自行起草，檢定院復(fù)核）；（9）三批自檢報(bào)告及穩(wěn)定性研究資料；（10）檢定院或授權(quán)的藥檢所出具的三批檢驗(yàn)報(bào)告書；（11）藥代、體內(nèi)分布和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的靶器官及全身顯像或模擬臨床功能測(cè)定試驗(yàn)的研究方法、試驗(yàn)條件等資料、試驗(yàn)觀察各時(shí)相的顯像或功能測(cè)定結(jié)果；（12）異常毒性試驗(yàn)研究資料；（13）倫理委員會(huì)批件（含臨床試驗(yàn)方案）第28頁/共35頁

（14）新制劑的人體主要受照器官的醫(yī)學(xué)內(nèi)照幅射吸收劑量估算或國(guó)外相同品種的文獻(xiàn)資料；（15）安全性分析資料（可能的副作用、不良反應(yīng)與其他藥物的相互影響、使用禁忌證、臨床重點(diǎn)觀察的安全性指標(biāo)及嚴(yán)重不良反應(yīng)的處理預(yù)案）。

5）醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備的正電子類放射性藥品不得上市銷售如需要向其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)劑需經(jīng)過“GMP”認(rèn)證。第29頁/共35頁五、幾類放射性藥品質(zhì)量控制

（一）锝（99mTc）藥物：1、發(fā)貨或使用前檢驗(yàn)項(xiàng)目：1）性狀、2）PH值、3）放射化學(xué)純度、4）放射性活度、5）顆粒大小、第30頁/共35頁

2、可以邊檢驗(yàn)邊發(fā)貨或使用的檢驗(yàn)項(xiàng)目：1）細(xì)菌內(nèi)毒素、2）無菌、3）生物分布、

（二）正電子類放射性藥品：1、氟（18-F）放射性藥品使用前檢驗(yàn)項(xiàng)目：1）性狀檢查、第31頁/共35頁