造血干細胞移植的適應(yīng)癥與療效

內(nèi)容提要造血干細胞移植適應(yīng)癥造血干細胞移植現(xiàn)狀造血干細胞供者選擇造血干細胞移植過程造血干細胞移植療效小結(jié)現(xiàn)在是1頁\一共有86頁\編輯于星期二造血干細胞移植定義經(jīng)大劑量放化療或其他免疫抑制預(yù)處理，清除受體體內(nèi)的腫瘤細胞和異?？寺〖毎缓蟀炎泽w或異體造血干細胞移植給受體，使受體重建正常造血和免疫功能，從而達到治療目的的一種治療手段。免疫重建及移植物抗腫瘤作用。造血重建。現(xiàn)在是2頁\一共有86頁\編輯于星期二造血干細胞移植分類供體同基因異基因自體干細胞來源骨髓移植外周血干細胞移植臍血移植預(yù)處理強度清髓干細胞移植非清髓干細胞移植受供體間HLA相關(guān)性HLA全相合HLA不全相合HLA不合現(xiàn)在是3頁\一共有86頁\編輯于星期二自體造血干細胞移植示意圖現(xiàn)在是4頁\一共有86頁\編輯于星期二異基因造血干細胞移植示意圖現(xiàn)在是5頁\一共有86頁\編輯于星期二HematopoieticCellSourcesTailoredtothePatient

現(xiàn)在是6頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是7頁\一共有86頁\編輯于星期二造血干細胞移植（受者）的年齡構(gòu)成現(xiàn)在是8頁\一共有86頁\編輯于星期二異基因及自體骨髓移植的優(yōu)點及存在問題自體移植 異基因移植干細胞來源患者本人 正常供者優(yōu)點不受供者限制

年齡的限制較寬

移植并發(fā)癥少

不發(fā)生GVHD

移植后生活質(zhì)量好

我國易開展復(fù)發(fā)率低長期無白血病生存率高治愈某些疾患的唯一方法適應(yīng)癥廣泛不需要冷凍和凈化技術(shù)缺點容易復(fù)發(fā)骨髓需要冷凍保存缺乏GVL作用骨髓需要凈化處理

供者來源有限易發(fā)生GVHD,移植并發(fā)癥多患者(受者)年齡<55歲需要長期使用免疫抑制劑長期存活著生活質(zhì)量差現(xiàn)在是9頁\一共有86頁\編輯于星期二自體BMT時必須注意以下幾個方面

①腫瘤必須未累及骨髓,移植前骨盆未受過射線照射。

②年齡不宜過大。

③腫瘤必須對放、化療敏感。

④自體骨髓移植有利于保護骨髓,免受放、化療影響。

⑤不能防止放、化療對心、肝、腎等臟器的毒性損害。

現(xiàn)在是10頁\一共有86頁\編輯于星期二自體BMT時必須注意以下幾個方面

⑥自體骨髓成功的關(guān)鍵是：保存造血干細胞的活力和基本功能。骨髓采集后如置于常溫下,骨髓在培養(yǎng)液或保存液內(nèi)最長不能超過72小時。因此大劑量放、化療須在短時間內(nèi)完成,或者有時難以忍受。在-196℃長期保存。⑦對緩解期腫瘤(尤其是血液系統(tǒng)的白血病和多發(fā)性骨髓瘤)進行BMT,采集的骨髓最好能行體外凈化,去除殘存的腫瘤細胞,否則移植后復(fù)發(fā)率極高。

⑧移植后不出現(xiàn)GVHD,就不會出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng),故復(fù)發(fā)率極高。

現(xiàn)在是11頁\一共有86頁\編輯于星期二造血干細胞移植患者選擇年齡：異體移植一般50歲以下；自體移植小于60歲，非清髓性可放寬至65～70歲。對化療敏感。心肝肺腎等主要器官功能正常。注：乙肝非移植禁忌癥，但移植前應(yīng)抗病毒治療(如賀普汀)。糖尿病患者移植需慎重?，F(xiàn)在是12頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是13頁\一共有86頁\編輯于星期二異基因造血干細胞移植供者選擇HLA相匹配（HLAA、B、DR）無傳染性疾病年齡無限制，通常<60歲無精神病無嚴重器質(zhì)性疾病，左心室射血指數(shù)＞5.0、用力肺活量(forcedvitalcapatity)≥60%、一氧化碳彌散能力(DLCO)≥50%。

(5)血肌酐＜110μmol/L(2mg/dl)和總膽紅素＜18μmol/L(＜2mg/dl）?，F(xiàn)在是14頁\一共有86頁\編輯于星期二異基因造血干細胞移植供者選擇首選HLA配型相合的同胞兄弟姐妹為供者,如有兩個以上供者應(yīng)選擇與患者ABO血型或性別相同者。也可選擇單倍型相同的家庭成員作為供者選用HLA表型相同或相似的無關(guān)人員作供者,由于HLA的高度多態(tài)性,使其概率甚?。?/50000）。

現(xiàn)在是15頁\一共有86頁\編輯于星期二Allo-SCTHLA配型受者 供者ABCDRDPDQ

ABCDRDPDQABCDRDPDQ

A

B

CDRDPDQLocus Recommendation

HLA-A

Yes,allelelevel

HLA-B

Yes,allelelevel

HLA-C

Yes,allelelevel

HLA-DRB1

Yes,allelelevelHLA-DQA1andB1 現(xiàn)在是16頁\一共有86頁\編輯于星期二造血干細胞移植適應(yīng)癥惡性腫瘤和克隆性疾病再生障礙性貧血急性白血病重癥聯(lián)合免疫缺陷病慢性髓細胞白血病遺傳性疾病多發(fā)性骨髓瘤急性放射病惡性淋巴瘤自身免疫性疾病骨髓增生異常綜合癥器官移植真性紅細胞增多癥基因治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿乳腺癌神經(jīng)母細胞瘤現(xiàn)在是17頁\一共有86頁\編輯于星期二自體造血干細胞移植適應(yīng)證AL:AMLCR1；≥CR2CML:自體移植療效不佳，CP期經(jīng)治療Ph及融合基因轉(zhuǎn)陰者可試行。MM淋巴瘤CLLMDS對放化療敏感的實體腫瘤現(xiàn)在是18頁\一共有86頁\編輯于星期二異基因造血干細胞移植適應(yīng)證AL:AML:CR1含預(yù)后差因素者；≥CR2(APL除外）

ALL:CR1含預(yù)后差因素者；≥CR2(兒童標危組除外)CML:異基因移植是治愈的唯一方法SAAMDS伴高危因素原發(fā)性骨髓纖維化:主張異基因移植，但療效不佳淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤：自體較多惡性組織細胞病地中海貧血PNH極重癥以上的急性放射病先天性免疫缺陷癥

現(xiàn)在是19頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是20頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是21頁\一共有86頁\編輯于星期二HSCT的基本流程

供者準備詳細詢問供髓者的病史和全面體檢，對血、骨髓及心、肝、腎、免疫功能等進行檢查。骨髓檢查包括常規(guī)分類、粒-單集落形成測定(GM-CFU)、染色體分析,此外還應(yīng)檢查血清巨細胞病毒等病毒抗體滴度和華康氏反應(yīng)。如為同性供者應(yīng)查紅細胞同工酶和血型(包括亞型),以此作為移植后骨髓是否植入的依據(jù)。

另外，供髓前4周開始采用自體血保存法儲備自體血600～800毫升。

現(xiàn)在是22頁\一共有86頁\編輯于星期二HSCT的基本流程BMT須自體輸血，移植時須全麻，并提供20ml/kg左右的骨髓液（髂骨，前、后）PBHSCT:外周血干細胞采集前須進行4-5天的動員，移植時采集至少2-6×108/kg個單個核細胞或至少2-6×106/kg個CD34陽性的細胞（造血干細胞）?，F(xiàn)在是23頁\一共有86頁\編輯于星期二HSCT的基本流程受者入無菌室前的準備：各?？茩z查：口腔科、耳鼻喉科、皮膚科、精神科等，以評估身體狀況，在最佳狀時進行移植。如以后生育：國外較多，精子或卵子的儲存。中心靜脈導(dǎo)管的植入（亦可在入室后）。在接受大劑量化療后常有毛發(fā)脫落，因此，入室前必須干凈剃發(fā)(眉毛、睫毛除外)?，F(xiàn)在是24頁\一共有86頁\編輯于星期二HSCT的基本流程受者入室前胃腸預(yù)備：入室前口服各種抗生素及抗真菌藥物清除胃腸道細菌及真菌，并一周前開始無菌飲食。入室后與供者“同步化”,即接受各種不同的預(yù)處理方案后，于預(yù)計的時間輸注采集的干細胞液。現(xiàn)在是25頁\一共有86頁\編輯于星期二HSCT的基本流程預(yù)處理的目的1.免疫摧毀2.徹底清除瘤細胞3.騰空骨髓常用預(yù)處理方案舉例:1.TBI(8-12Gy;分3天/1天照射)+CY(60mg/kg,2天)2.BuCy方案：Bu4mg/kg/日×4天，60mg/kg/日×2天現(xiàn)在是26頁\一共有86頁\編輯于星期二移植成功與失敗的判斷

移植成功1.患者的HLA表型全部為供者表型。2.外周血像恢復(fù)。3.骨髓增生活躍，各系增生正常。4.免疫功能正常，免疫細胞（T、B）比例正常。移植失敗1.診斷：干細胞輸注28d以后（常2月左右）ANC＜0.5×109/LorWBC＜1×109/L.2.挽救措施：二次移植；細胞因子現(xiàn)在是27頁\一共有86頁\編輯于星期二急性髓細胞白血病的遺傳學(xué)預(yù)后分組現(xiàn)在是28頁\一共有86頁\編輯于星期二不同預(yù)后組AML療效評價CR率低危80~90%高危40~60%5年DFS低危50~70%高危10~20%誘導(dǎo)期死亡率10~20%，隨年齡增長而增長CR患者復(fù)發(fā)率50~80%初治難治率10~20%難治復(fù)發(fā)者OS率<10%現(xiàn)在是29頁\一共有86頁\編輯于星期二不同細胞遺傳學(xué)改變AML的緩解后治療選擇(NCCN）預(yù)后良好

a.接受4個療程的HDAraC(3g/m2/12h,d1,3,5)治療;b.予HDAraC鞏固1療程后,施行Auto-BMT。預(yù)后中等

a.進入臨床試驗;b.采用HLA相合同胞供體的Allo-BMT或Auto-BMT;c.接受4個療程的HDAraC(3g/m2/12h,d1,3,5)治療。預(yù)后不良

a.進入臨床試驗;b.采用HLA相合同胞供體/無關(guān)供體的Allo-BMT。

現(xiàn)在是30頁\一共有86頁\編輯于星期二造血干細胞移植在AML中療效異基因自身HDCTGIMEMA57%40%24%GOELAM55%45%22%MRC53%35%19%ECOG/SWOG61%48%29%現(xiàn)在是31頁\一共有86頁\編輯于星期二異基因造血干細胞移植在AML中療效EBMT

高危組應(yīng)在CR1后行alloSCTTRMRelapseLFSAllo-CR1(516人）27%25%55%Auto-CR1(598人）13%52%42%Allo-CR2(98人）32%42%39%Auto-CR2(190人）20%63%30%現(xiàn)在是32頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是33頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是34頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是35頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是36頁\一共有86頁\編輯于星期二ALL的預(yù)后因素細胞遺傳學(xué)：獨立的預(yù)后因素初診時白細胞數(shù)量:免疫表型:性別：對初次治療的反應(yīng)：現(xiàn)在是37頁\一共有86頁\編輯于星期二成人ALL預(yù)后因素中對預(yù)后影響最為明顯者不利染色體核型:ph,t(9;22)累及BCR和ABL基因,t(4;11),累及MLL基因；t(1;19)；t(10;14)對初次誘導(dǎo)治療的反應(yīng)差（＞4周）年齡＞35歲初診B-ALLWBC＞30×109/L,T-ALL＞100×109/L緩解后有MRD是重要的獨立預(yù)后因素，常提示疾病進展和復(fù)發(fā)。現(xiàn)在是38頁\一共有86頁\編輯于星期二ALL的移植選擇成熟B-ALL和胸腺Ｔ-ALL一般選擇化療（0S>50%)CR1期有供者的高危及CR2以上的所有患者應(yīng)進行allo-PBSCTCR1的標?；颊呤欠裥衋llo-PBSCT尚且不統(tǒng)一現(xiàn)在是39頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是40頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是41頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是42頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是43頁\一共有86頁\編輯于星期二CML的治療評價羥基脲/馬利蘭：很少改善細胞遺傳學(xué)，不改善病程。IFNα：與HU相比，5-OS提高約15％伊馬替尼（Ⅲ期試驗，1106例）伊馬替尼IFNα/Ara-C

血液學(xué)完全緩解97%69%

主要遺傳學(xué)緩解87％35％完全遺傳學(xué)緩解76％nr（10％）

現(xiàn)在是44頁\一共有86頁\編輯于星期二移植VS格列衛(wèi)

移植伊馬替尼優(yōu)點唯一治愈方法耐受性好，高遺傳學(xué)緩解率缺點年齡限制20％～30％無效供者限制是否能根治？

TRMDFS？

GVHD耐藥繼發(fā)腫瘤等現(xiàn)在是45頁\一共有86頁\編輯于星期二allo—HSCT是否應(yīng)作為CML的首選？

兩種傾向伊馬替尼：治療3－6個月，反應(yīng)良好，繼續(xù)治療。失敗，allo—HSCT。年齡<45歲有HLA匹配的同胞供者。年齡<35歲有HLA匹配的無關(guān)供者。Hasford分類中“預(yù)后良好”者年齡上限減少10歲；“預(yù)后不良”者年齡上限增加10歲?，F(xiàn)在是46頁\一共有86頁\編輯于星期二CML移植時機選擇在診斷后的l2個月內(nèi)的首次緩解期。但亦有研究表明診斷后24個月內(nèi)行移植治療者與l2個月內(nèi)實施者遠期療效無明顯差別?，F(xiàn)在是47頁\一共有86頁\編輯于星期二CML的移植療效評價患者數(shù)量隨訪時間生存率HLA-matchedrelateddonorCliftandStorb，1996325575%1070%Horowitz，19962,231387%vanRhee，1997373854%Champlin，2000211174%Giralt，2000873370%Ohnishi，200150572%Gaziev，2002881056%Weisdorf，20022,464563%Cwynarski，2003156375%UnrelateddonorHansen，1998196557%Weisdorf，20022062545%現(xiàn)在是48頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是49頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是50頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是51頁\一共有86頁\編輯于星期二造血干細胞移植治療CLL現(xiàn)在是52頁\一共有86頁\編輯于星期二MM的移植選擇造血干細胞移植（自體）主要作為大劑量化、放療的支持治療，使HDT成為可能。Allo-SCT對年輕MM患者來說是唯一可能治愈的方法?，F(xiàn)在是53頁\一共有86頁\編輯于星期二MM的療效評價傳統(tǒng)化療：VAD,MP等，有效率為40~60%CR＜5%，中位緩解期2~3年，5年生存約25~30%，10年生存<5%。

Auto-PBSCTConventionalChemotherapyResponserate81%57%Completeresponses22%5%5-EFS28%10%OS52%12%移植與傳統(tǒng)化療方案的對比研究N=200現(xiàn)在是54頁\一共有86頁\編輯于星期二MM的二次移植二次移植的目的HDT+SCT的目的是為達到移植后CR，以延長EFS及OS，爭取分子水平的CR二次移植的優(yōu)點二次移植可提高CR率，從32%到48%。二次移植的時機二次移植一般在一次移植后6m內(nèi)進行，最好是3-4m。

現(xiàn)在是55頁\一共有86頁\編輯于星期二Singleauto-transplantationVS

Doubleauto-transplantation

SingledoubleNumber1992007-EFS10%20%7-OS21%42%NEJM,2003

現(xiàn)在是56頁\一共有86頁\編輯于星期二影響自體移植的因素β2-MG水平CRP白蛋白漿細胞數(shù)細胞學(xué)異常：50%患者行FISH有13號染色體缺失低危組：低β2-MG或低乳酸脫氫酶(LDH)及無細胞遺傳學(xué)異常高危組：高β2-MG伴細胞遺傳學(xué)異常（亞二倍體/13染色體異常）現(xiàn)在是57頁\一共有86頁\編輯于星期二MMallo-PBSCT年輕MM患者來說是唯一可能治愈的方法。年齡／供者／高TRM限制了allo-PBSCT的應(yīng)用。非清髓造血干細胞移植可降低TRM，但用RIC治療難治及復(fù)發(fā)的患者復(fù)發(fā)率仍較高．可用于auto-PBSCT后鞏固?，F(xiàn)在是58頁\一共有86頁\編輯于星期二MM清髓性allo—HSCT適應(yīng)癥年齡＜55歲無移植禁忌癥具有HLA匹配同胞供者診斷時有預(yù)后不良的因素現(xiàn)在是59頁\一共有86頁\編輯于星期二MMAuto-SCT與Allo-SCT比較EBMT經(jīng)驗：allo-BMT(SCT)1368例vsauto－BMT(SCT)8362例后者生存率，EFS明顯優(yōu)于前者。Allo-SCT治療相關(guān)死亡率高達30-40%?，F(xiàn)在是60頁\一共有86頁\編輯于星期二Auto-SCT與Allo-SCT比較美國單中心研究

BoneMarrowTransplant，2003，32：1145-1151自體異基因病例數(shù)166664年OS41%39%4年P(guān)FS23%18%４年非復(fù)發(fā)死亡13%24%4年復(fù)發(fā)率56%46%現(xiàn)在是61頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是62頁\一共有86頁\編輯于星期二濾泡性淋巴瘤的ASCT治療復(fù)發(fā)FL對于復(fù)發(fā)FL患者，ASCT治療療效較好，特別是對于移植前再次獲得CR的FL患者，ASCT能明顯改善DFS和OSJClinOncol，2003自體（34）常規(guī)化療（55）2年－DFS55％26％2年－OS71％46％現(xiàn)在是63頁\一共有86頁\編輯于星期二濾泡性淋巴瘤的ASCT治療CR1的FLASCT能提高CR期患者DFS，但是否能改善其OS還有待進一步研究聯(lián)合利妥昔單抗(美羅華)凈化可提高療效現(xiàn)在是64頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是65頁\一共有86頁\編輯于星期二中高度惡性淋巴瘤的治療選擇對60歲以下復(fù)發(fā)的NHL患者，如果對化療敏感，應(yīng)選用APBSCT自體(55)常規(guī)化療(54)5-DFS46%12%8-DFS36%11%5-OS53%22%8-OS47%27%復(fù)發(fā)率56%89%現(xiàn)在是66頁\一共有86頁\編輯于星期二中高度惡性淋巴瘤CR1后NHL對于常規(guī)化療5年生存期超過50%的預(yù)后較好，進展緩慢的NHL，不主張首先使用造血干細胞移植治療有不良預(yù)后因素的患者，主張盡早施行APBSCT現(xiàn)在是67頁\一共有86頁\編輯于星期二NHL移植的預(yù)后因素

對化療是否敏感移植前治療強度其它：LDH水平、全身狀況、病理分型和病灶大小等現(xiàn)在是68頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是69頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是70頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是71頁\一共有86頁\編輯于星期二不同IPSS組MDS預(yù)后（<60yspts）Riskgroup MedianOS(年)

Timeto25%riskofAML（年） Low 11.8 >9.4INI-1 5.2 6.9INI-21.8 0.7High 0.3 0.2PeterGreenberg,etal.Blood,1997,89(6):2079現(xiàn)在是72頁\一共有86頁\編輯于星期二移植用于不同F(xiàn)AB分型患者無病存活概率%復(fù)發(fā)率%RA/RARS49-730-13RAEB31-4045RAEBt19-2525-61CMML/JMML28-3158IBMTR等

CutlerCS,etal.Blood,2004;104:579–585現(xiàn)在是73頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是74頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是75頁\一共有86頁\編輯于星期二現(xiàn)在是76頁\一共有86頁\編輯于星期二

ResultsofSelectedStudiesofSCTforSAAStudyNMedianAgeConditioningMatchGFSurvivalKahletal8125(2-63)Cy

ATGMRD4%15yOS

88%Resnicketal1320(9-55)Cy

Flu

ATGMRD0%5yOS

84%Guptaetal3316(4-45)Cy

AlemtuzumabMRD24%5yOS

81%Kimetal11328(16-50)CyATGProcarbazineMRD15%6yOS

89%Passwegetal18116(1-55)MUD17%5yOS

39%Deegetal6218(1-53)Cy

ATG

TBIMUD1%5yOS

61%Bacigalupoetal3314(3-37)Cy

ATGFluMUD18%6yOS

73%Kojimaetal7917(1-46)MUD8%5yOS

60%現(xiàn)在是77頁\一共有86頁\編輯于星期二SCT治療重型再障ResultsofSelectedStudiesofSCTforSAAStudyNMedianAgeConditioningMatchGFSurvivalKahletal8125(2-63)Cy

ATGMRD4%15yOS

88%Resnicketal1320(9-55)Cy

Flu

ATGMRD0%5yOS

84%Guptaetal3316(4-45)Cy

AlemtuzumabMRD24%5yOS

81%Kimetal11328(16-50)CyATGProcarbazineMRD15%6yOS

89%Passwegetal18116(1-55)MUD17%5yOS

39%Deegetal6218(1-53)Cy

ATG

TBIMUD1%5yOS

61%Bacigalupoetal3314(3-37)Cy

ATGFluMUD18%6yOS

73%Kojimaetal7917(1-46)MUD8%5yOS

60%現(xiàn)在是78頁\一共有86頁\編輯于星期二SCT治療重型再障療效與年齡年齡