重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)抗菌藥物的合理應(yīng)用

抗菌藥物在ICU的應(yīng)用原則

昆明醫(yī)學(xué)院附屬二院SICU

黃青青

現(xiàn)在是1頁\一共有54頁\編輯于星期二要點ICU合理使用抗菌藥物的重要性抗菌藥物PK-PD參數(shù)與臨床指導(dǎo)意義抗菌藥物的應(yīng)用原則2現(xiàn)在是2頁\一共有54頁\編輯于星期二抗菌藥物抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是過去50年來細(xì)菌感染的發(fā)病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來的一個潛在問題就是抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，尤其是濫用，使得細(xì)菌耐藥性迅速增加。3現(xiàn)在是3頁\一共有54頁\編輯于星期二耐藥菌的出現(xiàn)MRS耐苯唑西林，對Vaco敏感性降低PRP耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE耐萬古霉素的腸球菌VRSA耐萬古霉素的金葡菌ESBL

產(chǎn)生超廣譜β-Lac酶的KPN和EcoAmpC

持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝、腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res

多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動桿菌4現(xiàn)在是4頁\一共有54頁\編輯于星期二不合理應(yīng)用抗菌藥的后果另據(jù)報告：我國每年約20萬例死于藥物不良反應(yīng)，其中40%系濫用造成；我國每年約3萬兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95%以上由于應(yīng)用了氨基糖苷類藥；1998年統(tǒng)計我國僅不合理應(yīng)用第三代頭孢菌素每年浪費RMB7億。5現(xiàn)在是5頁\一共有54頁\編輯于星期二警惕濫用抗生素使用不當(dāng)無指征預(yù)防使用抗生素窄譜還是廣譜抗生素療程的影響用藥劑量、次數(shù)合理應(yīng)用抗生素！??！6現(xiàn)在是6頁\一共有54頁\編輯于星期二治療勝算概率病情的分層?起始正確?把握使用時間?7現(xiàn)在是7頁\一共有54頁\編輯于星期二臨床抗感染治療經(jīng)驗性治療（初始治療）針對性治療（抗病原微生物治療）8現(xiàn)在是8頁\一共有54頁\編輯于星期二初始適當(dāng)治療應(yīng)考慮的原則ICU患者的特殊狀況區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥情況藥物代動力學(xué)和藥效學(xué)聯(lián)合治療的必要性9現(xiàn)在是9頁\一共有54頁\編輯于星期二ICU患者的特殊狀況原發(fā)病的治療與控制；伴隨有器官功能不全存在；免疫抑制；激素治療；感染的嚴(yán)重程度；既往抗生素使用。10現(xiàn)在是10頁\一共有54頁\編輯于星期二抗菌藥物的PK/PD參數(shù)與給藥方案優(yōu)化給藥方案三要素

藥物人體致病菌藥代學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)11現(xiàn)在是11頁\一共有54頁\編輯于星期二抗菌藥物藥代動力學(xué)知識藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的基本概念藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）原則PK/PD參數(shù)對給藥方案的臨床指導(dǎo)意義12現(xiàn)在是12頁\一共有54頁\編輯于星期二藥代學(xué)特點藥代學(xué)：血藥濃度經(jīng)時變化的動態(tài)規(guī)律(ADME)；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效濃度和足夠時間——感染部位

時間-血漿濃度變化曲線13現(xiàn)在是13頁\一共有54頁\編輯于星期二血藥濃度-時間曲線14現(xiàn)在是14頁\一共有54頁\編輯于星期二藥物分布的參數(shù)表觀分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測得的血藥濃度（Co）計算該藥所占的血漿容積。分配系數(shù)（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。血漿蛋白結(jié)合率。

15現(xiàn)在是15頁\一共有54頁\編輯于星期二藥物分布的特點藥物的水溶性或脂溶性高低與血漿或組織蛋白結(jié)合程度對藥物Vd會產(chǎn)生顯著影響。藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。

16現(xiàn)在是16頁\一共有54頁\編輯于星期二蛋白結(jié)合率與藥物的毒性當(dāng)抗菌藥物血濃度過高時，血漿白蛋白的結(jié)合呈飽和狀態(tài)，其蛋白結(jié)合率會降低。兩種藥物可能競爭性結(jié)合同一蛋白而發(fā)生置換現(xiàn)象而另一種藥物濃度增加而導(dǎo)致毒性反應(yīng)。血清白蛋白過低(2％～2.5g％)時，抗菌藥物的蛋白結(jié)合率也會降低。

17現(xiàn)在是17頁\一共有54頁\編輯于星期二藥效學(xué)特點盡管藥物動力學(xué)可以準(zhǔn)確地解釋藥物濃度和時間的關(guān)系，但卻不能解釋改變藥物濃度對病原菌的影響。這個缺點被80年代發(fā)展起來的藥效學(xué)所克服，藥效學(xué)是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門科學(xué)。藥物濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系(療效/副作用）；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥。18現(xiàn)在是18頁\一共有54頁\編輯于星期二評價抗菌藥物療效的主要指標(biāo)評價抗菌藥物療效時，主要的評價指標(biāo)是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前認(rèn)為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)19現(xiàn)在是19頁\一共有54頁\編輯于星期二抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)血藥濃度-時間曲下面積（AUC）；藥物的達(dá)峰濃度（Cmax）；AUIC：指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值；T＞MIC；AUC＞MIC；抗生素后效應(yīng)（PAE）。20現(xiàn)在是20頁\一共有54頁\編輯于星期二PK/PD原則——根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進(jìn)行分類第一大類：時間依賴型一旦濃度達(dá)到一個閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對穩(wěn)定。殺菌活性的飽和狀態(tài)在藥物濃度超過MIC4-5倍處此類代表藥物：β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素。21現(xiàn)在是21頁\一共有54頁\編輯于星期二與時間依賴型有關(guān)的PK/PD參數(shù)與時間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是T＞MIC，即血藥濃度達(dá)到或超過MIC持續(xù)的時間占2次給藥間期的百分比。22現(xiàn)在是22頁\一共有54頁\編輯于星期二

PK/PD原則

—根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進(jìn)行分類

第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大，并且持續(xù)的抗菌效應(yīng)（PAE）傾向于延長，而這個延長的傾向也與其濃度相關(guān)。此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等

23現(xiàn)在是23頁\一共有54頁\編輯于星期二24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratioPK/PD原則——濃度依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù)24現(xiàn)在是24頁\一共有54頁\編輯于星期二PK/PD參數(shù)對給藥方案的臨床指導(dǎo)意義

提高抗菌活性降低耐藥性發(fā)生降低藥物的毒性25現(xiàn)在是25頁\一共有54頁\編輯于星期二根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細(xì)菌的MIC值藥物參數(shù)給藥次數(shù)β內(nèi)酰胺類血藥濃度超過MIC的時間至少為2次給藥間期的50%，以使T＞MIC的時間盡可能的長1日多次給藥大環(huán)內(nèi)酯類（不包括阿奇霉素）治療敏感性較差的細(xì)菌感染時應(yīng)使血藥濃度持續(xù)高于MIC，多次給藥阿奇霉素、四環(huán)素類及糖肽類應(yīng)使AUC24/MIC≥75。由于本類藥物有較長的抗生素后效應(yīng)（PAE）每日給藥1-2次。無需持續(xù)靜脈滴注氨基苷類應(yīng)使Cmax/MIC≥81日1次給藥氟喹諾酮類治療嚴(yán)重感染時應(yīng)AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；治療肺炎鏈球菌肺炎時AUC24/MIC應(yīng)為25-63每日給藥次數(shù)不宜多26現(xiàn)在是26頁\一共有54頁\編輯于星期二舉例氨基糖苷類的傳統(tǒng)給藥方案將日劑量分2次-3次，根據(jù)PAE理論改為1次給藥，既可提高峰濃度，又可顯著降低谷濃度及其在體內(nèi)的蓄積，大量的動物實驗和臨床研究表明，這種新方案既可提高療效，又可減輕其耳、腎毒性。

治療指數(shù)較窄的藥物，應(yīng)該進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以使治療更安全、有效。27現(xiàn)在是27頁\一共有54頁\編輯于星期二抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。不能有效控制的混合感染。不能有效控制的嚴(yán)重感染。需長時間治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌感染。降低毒性大的抗菌藥物劑量。28現(xiàn)在是28頁\一共有54頁\編輯于星期二聯(lián)合用藥注意事項聯(lián)合用藥時宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，抗菌譜應(yīng)盡可能廣，如青霉素類、頭孢菌素類等其他β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個別情況，如結(jié)核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。29現(xiàn)在是29頁\一共有54頁\編輯于星期二療程抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時。但是，敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、骨髓炎、深部真菌感染、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。30現(xiàn)在是30頁\一共有54頁\編輯于星期二病歷討論患者，男，31歲，因一天前飲酒后突發(fā)左上腹部劇烈疼痛2小時,伴惡心、嘔吐一次,于2008年4月5日入消化內(nèi)科，入院查體：心肺（—），腹部肌緊張，上中腹偏左處壓、叩痛明顯，反跳痛（+），腸鳴音弱。X線：心肺（—），血常規(guī)：WBC13.8×109/L，中性粒細(xì)胞85%;血尿淀粉酶正常。31現(xiàn)在是31頁\一共有54頁\編輯于星期二病歷討論入院后予禁食、解痙、制酸等對癥處理。經(jīng)處理患者腹部疼痛無緩解，次日體溫持續(xù)升高，最高達(dá)39.3℃，給予頭孢匹胺抗感染治療。第二天患者病情加重，發(fā)熱腹痛仍無好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)呼吸淺快，鼻塞吸氧SpO2＜90%。查體：左肩胛下角第8肋以下叩診呈濁音，左肺呼吸音減弱。血常規(guī)WBC23.2×109/L，中性粒細(xì)胞91.6%。轉(zhuǎn)ICU。32現(xiàn)在是32頁\一共有54頁\編輯于星期二問題病人的診斷？下一步的檢查項目？抗感染的初始治療？33現(xiàn)在是33頁\一共有54頁\編輯于星期二胸部CT左肺可見滲出病灶及支氣管征，左側(cè)壓縮性肺不張；腹部盆部CT僅提示脂肪肝。34現(xiàn)在是34頁\一共有54頁\編輯于星期二胸部CT雙側(cè)胸腔積液（以左側(cè)為著）。35現(xiàn)在是35頁\一共有54頁\編輯于星期二病人體溫36現(xiàn)在是36頁\一共有54頁\編輯于星期二目前診斷肺部感染;胸腔積液(原因待查)。37現(xiàn)在是37頁\一共有54頁\編輯于星期二初始抗生素治療莫西沙星0.4gQd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2gQ12h治療。血尿淀粉酶反復(fù)檢查均為陰性，腹部體征不明顯，除外急腹癥可能，開始少量進(jìn)食流質(zhì)飲食。38現(xiàn)在是38頁\一共有54頁\編輯于星期二病例討論7號病人體溫高達(dá)39℃，左側(cè)胸痛，無咳嗽、咳痰。雙肺未聞干濕羅音X光片示：左肺感染，左側(cè)胸腔中等量積液。胸腔中等量積液的原因？39現(xiàn)在是39頁\一共有54頁\編輯于星期二X光片示左肺感染，左側(cè)胸腔中等量積液，胸腔中等量積液的原因？40現(xiàn)在是40頁\一共有54頁\編輯于星期二4月8日CT

41現(xiàn)在是41頁\一共有54頁\編輯于星期二目前診斷肺部感染;胸腔積液(原因待查);肺血管栓塞不能排外。42現(xiàn)在是42頁\一共有54頁\編輯于星期二核磁血管造影成像43現(xiàn)在是43頁\一共有54頁\編輯于星期二胸腔穿刺10號體溫37.3-38.8℃,血象仍高.雙肺未聞干濕羅音.為減輕患者氣促癥狀，明確病因，在B超引導(dǎo)下行胸腔穿刺引流，引出棕色膿性液體，胸水常規(guī)示渾濁（有沉淀）、李凡它（++）、細(xì)胞數(shù)9.22×109/L（中性63%淋巴37%），胸水生化示總蛋白36.6g/L葡萄糖0.5mmol/L氯92.4mmol/L?？紤]膿胸，自發(fā)性食管破裂可能

44現(xiàn)在是44頁\一共有54頁\編輯于星期二

食道碘油造影（自發(fā)性食管破裂）

45現(xiàn)在是45頁\一共有54頁\編輯于星期二治療的調(diào)整莫西沙星0.4gQd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2gQ12h治療；嚴(yán)格禁食；TPN+EPN；經(jīng)治療調(diào)整后，患者發(fā)熱有所好轉(zhuǎn)，體溫波動于36.5—38.5℃，血WBC逐漸降低，疼痛有所減輕。46現(xiàn)在是46頁\一共有54頁\編輯于星期二治療的調(diào)整經(jīng)過上述處理后，患者于14號體溫恢復(fù)正常，左側(cè)胸腔引流液減少，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC10.38×109/L，中性粒細(xì)胞71%。47現(xiàn)在是47頁\一共有54頁\編輯于星期二4月9日細(xì)菌學(xué)報告胸水：未檢出抗酸桿菌；血培養(yǎng)：72小時培養(yǎng)無