佩樂(lè)能-的分子設(shè)計(jì)及按體重給藥演示文稿

佩樂(lè)能_的分子設(shè)計(jì)及按體重給藥演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二（優(yōu)選）佩樂(lè)能_的分子設(shè)計(jì)及按體重給藥現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二024487296120144168192

半衰期3-8小時(shí)(平均4小時(shí))1

血清干擾素濃度為零1

病毒重新出現(xiàn)2時(shí)間(小時(shí))普通干擾素為什么要聚乙二醇化?1.XuZX,etal.Hepatology.1998;28(suppl):702A.

2.LamN,etal.Hepatology.1997;26:226–31.干擾素濃度現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二普通干擾素半衰期短的原因腎臟排泄（70-80%）蛋白酶水解免疫清除現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二聚乙二醇化的作用降低腎臟排泄避免酶水解避免免疫細(xì)胞清除普通干擾素聚乙二醇化干擾素現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二普通干擾素12KD

30KD現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二

小大聚乙二醇分子大小對(duì)半衰期的影響PEG分子量大小長(zhǎng)

短AdaptedfromYoungsteretal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002,8:2139-215Theclinicalrelevanceofthisinvitrodatahasnotbeenestablished.半衰期現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二

小大高

低AdaptedfromGraceMetal.,AASLD2003,Abstract#1928

Theclinicalrelevanceofthisinvitrodatahasnotbeenestablished.聚乙二醇分子大小對(duì)抗病毒活性的影響PEG分子量大小生物活性現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二聚乙二醇化對(duì)PEGIFN生物活性的影響半衰期生物活性(干擾素-受體作用)PEG分子量大小PEG結(jié)合位點(diǎn)Wyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二PEGIFN的分子設(shè)計(jì)原則延長(zhǎng)半衰期，保證一周一次的同時(shí)，避免由半衰期過(guò)長(zhǎng)造成體內(nèi)藥物蓄積最大程度地保留生物學(xué)活性現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二EASL2001:Schering-PloughResearchInstituteSchering-PloughCorporation,DataonfileAdaptedfromWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002聚乙二醇干擾素-2b(12KD)PEG分子量逐淅增加半衰期抗病毒活性高(長(zhǎng))

低(短)30KD30KD5KD5KD12KD延長(zhǎng)半衰期與保留活性之間的最佳平衡現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二1986年2000年干擾素-2b(甘樂(lè)能，IntronA)聚乙二醇干擾素-2b(佩樂(lè)能，PegIntron)12KD聚乙二醇干擾素-2b(PEGIFN-2b)現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二佩樂(lè)能藥代動(dòng)力學(xué)佩樂(lè)能甘樂(lè)能吸收t1/24.6hr2.3hr半衰期~40hr~4hrVd/F(分布容積)0.99L/kg1.4L/kgCL/F(清除率)22.0mL/hr.kg231.2mL/hr.kg現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二PEGIFN-2b1.5μg/kg(穩(wěn)態(tài))小時(shí)EASL2001:Schering-PloughResearchInstitute,DataonFile濃度

干擾素a-2b(pg/mL)0204060801001201101001000甘樂(lè)能3MIU，TIW

佩樂(lè)能1.5μg/kg/周140160180第168小時(shí)血清佩樂(lè)能的濃度仍高于甘樂(lè)能的峰濃度PEGIFN-2b有效濃度持續(xù)作用168小時(shí)，一周一次現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二PEG大小與腎臟清除率的關(guān)系Stokes分子半徑(Angstroms)相對(duì)清除率(%)020406080100103080100PEG5KDPEG12KD(PEG-IFN-2b,佩樂(lè)能

)PEG20KDWyssetal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2002Xian-HuiHeetal.,LifeSciences,1999現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二腎臟肝臟0104050203010,0001,000100清除率(mL/h)PEG大小(kDa)普通IFN5kDaPEG-IFN12kDaPEG-IFN40kDaPEG-IFNPEG干擾素的肝臟代謝現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二兩種PEG干擾素藥代動(dòng)力學(xué)比較PEG-IntronTM(peginterferon-2b).Productinformation.Kenilworth,NJ:ScheringCorporation2001.*personalcommunication,LBlatt(February2003)andcalculatedinCPEassayusingA549cellsandVSV.GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556.HarrisJM,etal.ClinPharmacokinet2001;40:539.Midi,etalHepatology2002;36:371.PegasysTM(peginterferon-2a).Productinformation.Nutley,NJ:Hoffmann-LaRocheInc2002.聚乙二醇干擾素-2b聚乙二醇干擾素-2a干擾素類型-2b-2a聚乙二醇分子量12kD40kD半衰期40h80h48周時(shí)的谷濃度320pg/ml16,000pg/ml腎臟清除率30%無(wú)完全清除時(shí)間10-14天28-56天比活性9×107/mg9×106/mg抗病毒活性28%甘樂(lè)能1%或7%羅蕘愫現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二兩種PEG干擾素藥-時(shí)曲線比較Caliceti,P.,DigestiveandLiverDisease,2004,S333-33801010010002000平均藥物濃度(pg/mL)01020406080120140160小時(shí)佩樂(lè)能(PEG-IFN-2b)

1.5g/kg,一周一次普通干擾素-2b3MIUTIW10,00020,000PEG-IFN-2a180g,一周一次骨髓抑制較輕骨髓抑制較重現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)下降值0.0-1.0-2.0-3.04030201005060(18)(18)(16)(15)(14)(17)(16)*p<0.05*p=0.06PegIntron?PEG-IFN-a2a時(shí)間(天)COMPARE試驗(yàn):中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)下降現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二小結(jié)佩樂(lè)能是34位組氨酸，12KDPEG化的干擾素-2b（12KD聚乙二醇化甘樂(lè)能）佩樂(lè)能在延長(zhǎng)半衰期與保留生物活性間取得最佳平衡佩樂(lè)能1.5g/kg/周，維持有效血藥濃度達(dá)一周時(shí)間PEGIFN-2B的骨髓抑制作用比PEGIFN-2A輕現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二PEGIFN按體重給藥的臨床意義

--消除體重影響，依從性更好--消除體重影響，安全性更高現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二PoynardT,etal.Hepatology.2000;31:211.

干擾素加利巴韋林的療效影響因素分析病毒因素基因型病毒載量宿主因素性別年齡纖維化體重現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二大量臨床試驗(yàn)證明：如果PEGIFN劑量固定，體重是影響療效的重要因素；按體重給藥，則消除體重的影響

McHutchisonJ.,PoynardT.studies(LancetandNEJM1998)ZeuzemS.,PEG-IFNalfa-2amonotherapy(NEJM2000)LindsayK.,PEG-IFNalfa-2bmonotherapy(Hepatology2001)MannsM.,PEG-IFNalfa-2b+ribavirincombination(Lancet2001)LeeS.,HeathcoteJ.,PEG-IFNalfa-2amonotherapy(JofHepatology,2002)FriedM.,PEG-IFNalfa-2a+ribavirincombination(NEJM2002)FriedM.(NEJM2002),PEG-IFNalfa-2a+ribavirincombination(FDAanalysis)HadzyiannisS.(unpublished),PEG-IFNalfa-2a+ribavirincombination(FDAanalysis2002)19982002現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有25頁(yè)\編輯于星期二按體重個(gè)體化給藥：

消除體重對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的影響<6