溶瘤病毒抗腫瘤藥物市場(chǎng)分析

溶瘤病毒抗腫瘤藥物市場(chǎng)分析

基因治療行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析基因治療產(chǎn)業(yè)鏈可分為上游，中游和下游。上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構(gòu)建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化，質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設(shè)備及試劑耗材。中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補(bǔ)，基因編輯兩類藥企。下游則是各類罕見病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網(wǎng)膜病變等?；蛑委熜袠I(yè)概念基因支持著生命的基本構(gòu)造和性能。其有兩個(gè)重要的屬性，一個(gè)是基因的物質(zhì)性，另一個(gè)重要屬性是信息性，信息的屬性離不開傳遞，而一旦傳遞中途發(fā)生變故，誤差的基因會(huì)導(dǎo)致生物體不能適應(yīng)環(huán)境或者導(dǎo)致自身的毀壞?；蛑委煟╣enetherapy）實(shí)際上就是DNA分子中核苷酸種類、數(shù)量和順序的改變，導(dǎo)致遺傳信息的改變而致病。由于癌變及遺傳性疾病等是因體內(nèi)某種基因缺乏、缺陷或突變引起的，因此對(duì)這種基因進(jìn)行替代、修復(fù)和增補(bǔ)，就能治療這些疾病，從而控制這些疾病的發(fā)生，故稱基因治療?；蛑委熓侵笇⒄５幕蛘哂兄委熥饔玫耐庠椿虿迦氲桨屑?xì)胞中，修復(fù)靶細(xì)胞中有缺陷的基因，或者替代有缺陷的基因，從而達(dá)到治療疾病目的的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)?；蛑委煻x有廣義和狹義之分，狹義的概念是指用具有正常功能的基因置換或增補(bǔ)患者體內(nèi)有缺陷的基因，從而達(dá)到治療的目的。廣義的概念指把某些遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)表達(dá)，最終達(dá)到治療某種疾病的方法。隨著科學(xué)家對(duì)遺傳物質(zhì)的作用機(jī)理的了解，科學(xué)家開始考慮如何人為干預(yù)遺傳和表達(dá)的過程，基于基因技術(shù)發(fā)展，現(xiàn)已可以在分子水平對(duì)基因進(jìn)行改造和修正。常規(guī)治療一般是針對(duì)基因異常而導(dǎo)致的各種癥狀，治標(biāo)不治本，而基因治療是針對(duì)遺傳疾病的根源-異常的基因本身，基因的異常是遺傳疾病的本質(zhì)，將異常的基因修正，或者用正?；蛉〈腥毕莸幕?，那么外在的癥狀也將迎刃而解。目前，基因治療根據(jù)治療途徑可以分為體外基因治療和體內(nèi)基因治療。具體表現(xiàn)為基因增補(bǔ)和基因編輯?；蛟鲅a(bǔ)：利用遞送載體，將外源基因?qū)氩∽兗?xì)胞，其表達(dá)產(chǎn)物能修飾缺陷細(xì)胞的功能或加強(qiáng)原有功能?；蚴桥c相應(yīng)的基因結(jié)合，影響原有基因的功能。是目前獲批上市和臨床在研階段產(chǎn)品中，最主要的基因療法技術(shù)路徑?；蚓庉嫞壕_修飾特定目標(biāo)基因，從而破壞有害基因或修復(fù)變異基因，包括ZFNs，TALEN以及2020年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的CRISPR/Cas9技術(shù)。以CRISPR/Cas9技術(shù)為例，Cas9蛋白在sgRNA的導(dǎo)向下，通過堿基互補(bǔ)配對(duì)，到達(dá)不同的靶部位，通過切割靶基因，對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行定點(diǎn)精確編輯，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)患者原有基因組錯(cuò)誤基因的改變與修正。基因編輯系統(tǒng)向臨床的轉(zhuǎn)化正處于早期階段，目前尚無產(chǎn)品上市?；蛑委煔v史發(fā)展歷程1962年，Szybalski等人發(fā)現(xiàn)Ca2﹢有刺激DNA轉(zhuǎn)入細(xì)胞的作用，Ca2＋能使細(xì)胞膜磷脂雙分子層形成液晶結(jié)構(gòu)，促使細(xì)胞外膜與內(nèi)膜間隙中的部分核酸酶解離開來，離開所在區(qū)域，誘導(dǎo)細(xì)胞成為感受態(tài)細(xì)胞，細(xì)胞膜出現(xiàn)間隙，DNA可以通過間隙進(jìn)入細(xì)胞，為人工轉(zhuǎn)移遺傳物進(jìn)入細(xì)胞邁出第一步。1967年，Nirenberg提出遺傳工程用于人類基因治療，基因治療的想法誕生。1968年，Burnett等用DEAE協(xié)同轉(zhuǎn)移的方法將病毒導(dǎo)入培養(yǎng)細(xì)胞，為病毒作為遺產(chǎn)物質(zhì)的載體做鋪墊。1972年，Grahant等對(duì)磷酸鈣介導(dǎo)的DNA轉(zhuǎn)移過程進(jìn)行詳細(xì)的研究，使這一技術(shù)得到普遍的接受和應(yīng)用。1973年，美國(guó)科學(xué)家和幾名醫(yī)生在德國(guó)進(jìn)行首次基因治療實(shí)驗(yàn)。病人是一對(duì)體內(nèi)缺乏一種稀有酶的姐妹研究人員將一種攜帶有可使病人本身的酶分泌恢復(fù)正常的的病毒-肖普化乳頭瘤病毒注入患者體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)無療效也無副作用。1990年，被稱為基因治療之父的WilliamFrenchAnderson醫(yī)生領(lǐng)銜進(jìn)行一項(xiàng)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，治療患有腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）的兒童。使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將ADA基因轉(zhuǎn)移到分離的T細(xì)胞中，然后將這些基因修飾的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，以求向ADA-SCID患者中引入健康的ADA基因。令所有人高興的是，臨床試驗(yàn)觀察到兒童健康狀況的顯著改善。表明基因治療可以用來治療病人。1991年，中國(guó)復(fù)旦大學(xué)的研究人員進(jìn)行成纖維殘暴基因治療血友病B項(xiàng)目，此外還開展針對(duì)腫瘤和血液病的基因治療。1999年，基因治療的進(jìn)展遭遇滑鐵盧，18歲的JesseGelsinger患有鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺陷（OTC），他參與一項(xiàng)由賓夕法尼亞大學(xué)開展的臨床試驗(yàn)，研究人員用腺病毒將缺失的基因傳遞到他體內(nèi)。4天后，Gelsinger死于強(qiáng)烈免疫反應(yīng)導(dǎo)致的多器官衰竭。首例受試者的死亡給基因治療發(fā)展史蒙上一層陰影，同時(shí)也是一個(gè)警醒，提醒人們注意風(fēng)險(xiǎn)。FDA隨即暫停幾項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)?；蛑委熜袠I(yè)基本風(fēng)險(xiǎn)特征（一）基因治療行業(yè)科研投入風(fēng)險(xiǎn)基因治療藥物研發(fā)擁有高度的技術(shù)依賴性。企業(yè)為生產(chǎn)出有效的基因治療藥物，需在設(shè)備原料與技術(shù)等方面進(jìn)行巨大投入。然而，由于科研投入的產(chǎn)出具有較高的不確定性，研發(fā)結(jié)果難以預(yù)測(cè)，從而帶來其生產(chǎn)研發(fā)極高的科研投入風(fēng)險(xiǎn)。（二）基因治療行業(yè)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)基因治療藥物的技術(shù)開發(fā)與迭代將進(jìn)一步提升產(chǎn)能，助推行業(yè)發(fā)展。然而，基因治療行業(yè)從屬于重癥醫(yī)療，目前仍存在脫靶、治療不佳以及長(zhǎng)期用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)不確定等問題。若在治療中出現(xiàn)嚴(yán)重狀況，將面臨嚴(yán)肅的醫(yī)患關(guān)系，甚至引發(fā)社會(huì)性輿論打壓。（三）基因治療行業(yè)政策性風(fēng)險(xiǎn)鑒于技術(shù)自身的不成熟以及研究的不斷深入，基因治療藥物研發(fā)在各國(guó)受到衛(wèi)生藥品當(dāng)局的高度重視和監(jiān)管。并且基因治療產(chǎn)品在臨床前申報(bào)、臨床注冊(cè)等不同階段所受約束的條件不同，導(dǎo)致從產(chǎn)品的研發(fā)、臨床試驗(yàn)、審批到進(jìn)入市場(chǎng)，程序嚴(yán)格，流程漫長(zhǎng)，從而面臨較大的政策性風(fēng)險(xiǎn)。（四）基因治療行業(yè)倫理風(fēng)險(xiǎn)基因治療藥物的研發(fā)過程中，倫理風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，理論上基因治療既可以將基因轉(zhuǎn)移到體細(xì)胞中，也可以轉(zhuǎn)移到生殖細(xì)胞中，但生殖細(xì)胞基因治療目前在國(guó)際上爭(zhēng)議頗多，因此中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家禁止對(duì)胚胎的編輯研究，以防止由此帶來的倫理風(fēng)險(xiǎn)?；蛑委熜袠I(yè)壁壘（一）基因治療行業(yè)技術(shù)壁壘以病毒載體技術(shù)為核心的基因治療藥物開發(fā)與生產(chǎn)，涉及細(xì)胞馴化、細(xì)胞系構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)和載體構(gòu)建等基礎(chǔ)技術(shù)和大規(guī)模生產(chǎn)工藝，且不同種類基因治療藥物的細(xì)胞、載體研發(fā)生產(chǎn)過程具有個(gè)性化特點(diǎn)，極大增加了對(duì)綜合技術(shù)能力的要求。此外，對(duì)藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性與安全性也有十分嚴(yán)格的要求，需要檢測(cè)方法和質(zhì)量控制技術(shù)等輔助性技術(shù)的保障。因此，形成自主的核心技術(shù)是從事本行業(yè)的必由之路，這不僅需要長(zhǎng)期的技術(shù)研發(fā)投入，還需要通過大量項(xiàng)目實(shí)踐積累技術(shù)訣竅和工藝經(jīng)驗(yàn)。因此，新進(jìn)入者要想進(jìn)入本行業(yè)面臨較高的技術(shù)壁壘。（二）基因治療行業(yè)人才壁壘基因治療藥物的構(gòu)建、工藝開發(fā)和臨床研究等環(huán)節(jié)難度大，制約因素多、控制復(fù)雜，需要大量具備良好技術(shù)、工藝、臨床醫(yī)學(xué)或項(xiàng)目管理等背景經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合型人才。近年來，隨著基因治療行業(yè)的整體快速發(fā)展，對(duì)于復(fù)合型人才的需求大幅增加，但受限于全球基因治療藥物的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)經(jīng)驗(yàn)有限且尚不成熟，該等人才在全球范圍內(nèi)均屬于稀缺性較高的人力資源。因此，對(duì)于行業(yè)新進(jìn)入者而言，短期內(nèi)建設(shè)完善且具有良好競(jìng)爭(zhēng)力的復(fù)合型人才團(tuán)隊(duì)將是巨大的行業(yè)壁壘。（三）基因治療行業(yè)資金壁壘生物制藥行業(yè)是技術(shù)密集型與資金密集型產(chǎn)業(yè)，需要企業(yè)做持續(xù)不斷的資金投入以維持技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力與可持續(xù)發(fā)展。同時(shí)，業(yè)務(wù)運(yùn)營(yíng)所必需的復(fù)合型工藝人才屬于高度稀缺資源，要求投入充足資金打造團(tuán)隊(duì)；研發(fā)時(shí)間存在不確定性，進(jìn)一步增加了研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)需要有承擔(dān)資金投入損失的能力?；蛑委熕幬镅邪l(fā)機(jī)構(gòu)在品牌培育、市場(chǎng)渠道建設(shè)、學(xué)術(shù)科研以及人才培養(yǎng)等方面都需要持續(xù)的資金投入，而新進(jìn)入者難以在短時(shí)間內(nèi)具備充足的資本實(shí)力在各方面進(jìn)行投入。因此，本行業(yè)存在較高的資金壁壘。（四）基因治療行業(yè)政策壁壘藥品使用關(guān)系到人民的生命健康，國(guó)家在制藥行業(yè)準(zhǔn)入以及生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)等方面制訂了相關(guān)的法律與法規(guī)，以加強(qiáng)對(duì)藥品行業(yè)的監(jiān)管，且監(jiān)管力度非常嚴(yán)格。根據(jù)我國(guó)藥品監(jiān)管政策，新藥注冊(cè)一般需經(jīng)過臨床前研究工作、臨床試驗(yàn)申報(bào)和審批、臨床試驗(yàn)、新藥申報(bào)和審批、生產(chǎn)批文審批等階段，且每個(gè)階段工作都需遵守相關(guān)的法律、法規(guī)和指導(dǎo)原則，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都可能導(dǎo)致前期的研發(fā)投入無法實(shí)現(xiàn)回報(bào)，最終影響行業(yè)經(jīng)營(yíng)能力。因此，醫(yī)藥行業(yè)嚴(yán)格的監(jiān)管體系一定程度上構(gòu)成了進(jìn)入本行業(yè)的政策壁壘?；蛑委熜袠I(yè)市場(chǎng)規(guī)模全球細(xì)胞與基因治療投融資火熱。隨著2017年FDA批準(zhǔn)Luxturna，Kymriah和Yescarta以來，CGT行業(yè)的快速發(fā)展吸引著大量資本的流入，據(jù)alliancerm披露，全球CGT領(lǐng)域投融資總額從2014年約50億美元快速增長(zhǎng)至2021年的約230億美金。2016年至2020年，全球CGT市場(chǎng)從0．5億美元增長(zhǎng)到20．8億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為153%。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)與預(yù)測(cè)，2020年全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模達(dá)20．8億美元，2016-2020年CAGR為153．3%，預(yù)計(jì)到2025年全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到305．4億美元，2020-2025年CAGR高達(dá)71．2%。2016年至2020年，中國(guó)CGT市場(chǎng)從0．02億美元增長(zhǎng)到0．03億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為12%。預(yù)測(cè)未來中國(guó)CGT市場(chǎng)規(guī)模仍保持快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，于2025年整體市場(chǎng)規(guī)模為25．9億美元，2020到2025年（估計(jì)）中國(guó)CGT市場(chǎng)復(fù)合年增長(zhǎng)率為276%?；蛑委熜袠I(yè)下游下游是各類罕見病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網(wǎng)膜病變等。近年來隨著覆蓋藥品研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)的CDMO模式逐漸興起，基因治療領(lǐng)域的CRO/CDMO企業(yè)也逐漸興起，成為協(xié)助基因治療藥物研發(fā)的中堅(jiān)力量?；蛑委熜袠I(yè)市場(chǎng)情況前述提及基因治療，基因治療包括基因增補(bǔ)和基因編輯兩大技術(shù)路徑。目前，基因增補(bǔ)技術(shù)相對(duì)成熟，已有數(shù)款產(chǎn)品獲FDA/EMA批準(zhǔn)上市，為罕見病患者的治療提供希望，在研管線也非常豐富，海外不少產(chǎn)品已進(jìn)入擬上市/上市申請(qǐng)或臨床后期階段?；蚓庉?，作為定向精準(zhǔn)且功能更為強(qiáng)大的技術(shù)，目前向臨床的轉(zhuǎn)化大多處于早期階段，尚無產(chǎn)品上市，但多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，且臨床效果良好。Gendicine被認(rèn)為是第一款商品化的基因治療藥物，由深圳市賽百諾公司研發(fā)，主要用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，是全球首個(gè)抗腫瘤基因治療產(chǎn)品。通過攜帶有野生型p53基因的重組復(fù)制缺陷型人5型腺病毒，可通過表達(dá)抑癌基因p53，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因活性，從而增強(qiáng)抑癌作用，特異地引起腫瘤細(xì)胞程序性死亡，從而實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。目前，全球獲批的基因治療產(chǎn)品達(dá)到20余種，市場(chǎng)價(jià)格高昂，藍(lán)鳥公司的基因療法Zynteglo（定價(jià)210萬美元），諾華公司的Zolgensma更是開出高達(dá)280萬美元的價(jià)格，我國(guó)已上市的CAR-T產(chǎn)品定價(jià)分別是120萬（益基利侖賽注射液）與129萬人民幣（基奧侖賽注射液），但為罕見和遺傳性疾病以及無法治愈疾病帶來巨大的希望。從2012年至2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)2款產(chǎn)品，EMA批準(zhǔn)6款產(chǎn)品（2款是FDA先批準(zhǔn)）。FDA批準(zhǔn)的2款產(chǎn)品，均基于腺相關(guān)病毒AAV載體。2017年批準(zhǔn)的Spark公司的Luxturna產(chǎn)品，用于治療雙等位RPE65基因突變導(dǎo)致的2型先天性黑蒙癥LCA，以及2019年批準(zhǔn)的諾華的Zolgensma產(chǎn)品，用于治療2歲以下的脊髓性肌肉萎縮癥SMA。EMA批準(zhǔn)了6款產(chǎn)品。除FDA率先批準(zhǔn)的上述兩款產(chǎn)品，還有2012批準(zhǔn)的uniQure公司的Glybera產(chǎn)品，也是基于AAV載體，是EMA批準(zhǔn)的首款基因治療產(chǎn)品，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥LPLD。目前海外基因增補(bǔ)產(chǎn)品的在研管線豐富。2022年即將有3款擬上市產(chǎn)品，以及6款擬提交上市申請(qǐng)BLA的產(chǎn)品，以及十幾款已經(jīng)進(jìn)入臨床3期的在研管線?？v觀