藥用科研試劑行業(yè)產(chǎn)銷(xiāo)需求與投資預(yù)測(cè)

藥用科研試劑行業(yè)產(chǎn)銷(xiāo)需求與投資預(yù)測(cè)

生物醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈生物醫(yī)藥上游包括原料藥的生產(chǎn)、生物醫(yī)藥的研發(fā)，其中研發(fā)是很重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，生物醫(yī)藥的誕生離不開(kāi)研發(fā)、實(shí)驗(yàn)。另外，上游還應(yīng)該包括人才培養(yǎng)、技術(shù)交流等。中游主要是生物醫(yī)藥的生產(chǎn)和銷(xiāo)售環(huán)節(jié)，另外，還包括生物醫(yī)藥設(shè)備生產(chǎn)和銷(xiāo)售。生物醫(yī)藥下游是其產(chǎn)業(yè)鏈的末端，是生物醫(yī)藥流通的終點(diǎn)，現(xiàn)階段生物醫(yī)藥的終端渠道主要包括醫(yī)院、診所、藥店等，電子商務(wù)渠道則是未來(lái)的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。生物技術(shù)制藥植物表達(dá)體系發(fā)展歷程1958至1959年，Reinert和Steward分別由胡蘿卜細(xì)胞誘導(dǎo)形成了胚狀體，并獲得了再生植株，證明了植物細(xì)胞的全能性，植物細(xì)胞工程技術(shù)實(shí)現(xiàn)了突破。1960年，英國(guó)科學(xué)家Cocking建立了植物原生質(zhì)體培養(yǎng)和體細(xì)胞雜交技術(shù)；1980年Davey等用Ti質(zhì)粒轉(zhuǎn)化原生質(zhì)體成功；1983年，Zambryski等用農(nóng)桿菌介導(dǎo)法獲得了世界上首例轉(zhuǎn)基因植物；1987年，Sanford等發(fā)明了基因槍法。20世紀(jì)90年代，植物遺傳轉(zhuǎn)化技術(shù)陸續(xù)取得重大突破，農(nóng)桿菌介導(dǎo)法先后在玉米、水稻、大麥、小麥上實(shí)現(xiàn)了高效轉(zhuǎn)化。以植物表達(dá)體系生產(chǎn)藥用重組蛋白在國(guó)際上又稱(chēng)植物分子醫(yī)藥（MolecularPharming，MP），相對(duì)于目前現(xiàn)有的微生物表達(dá)體系和動(dòng)物表達(dá)體系，植物表達(dá)體系具有成本低、安全性好和規(guī)?；菀椎膬?yōu)勢(shì)，但早期以煙草葉片為主的葉片生物量表達(dá)系統(tǒng)存在表達(dá)量低、純化工藝復(fù)雜、規(guī)?；щy等技術(shù)門(mén)檻，阻礙了植物表達(dá)體系的進(jìn)一步發(fā)展。（一）生物技術(shù)制藥技術(shù)萌芽期與期望膨脹期，1989-2005年1989年，Hiatt等人首次報(bào)道了利用煙草生產(chǎn)重組抗體，植物分子醫(yī)藥的概念隨之誕生。此后的一段時(shí)間，該領(lǐng)域迅猛發(fā)展，針對(duì)不同的植物，包括陸生植物（煙草、水稻、小麥等）、水生植物、苔蘚等的概念驗(yàn)證研究層出不窮。繁多的植物表達(dá)系統(tǒng)意味著不同的蛋白產(chǎn)品可以選擇最適宜的表達(dá)系統(tǒng)來(lái)生產(chǎn)，植物表達(dá)體系相比于動(dòng)物表達(dá)體系而言具有諸多優(yōu)勢(shì)：如成本更低、產(chǎn)量更大；植物瞬時(shí)表達(dá)系統(tǒng)相比于基于發(fā)酵的大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)和酵母表達(dá)系統(tǒng)等而言，產(chǎn)能放大的周期更短。此外，基于尚無(wú)任何證據(jù)表明植物病毒可與人或動(dòng)物共患病，植物作為蛋白藥物的表達(dá)系統(tǒng)也具有更好的安全性。植物表達(dá)體系根據(jù)其目的蛋白的用途不同，可分為重組藥用蛋白和重組非藥用蛋白。重組藥用蛋白的研究旨在利用植物表達(dá)體系生產(chǎn)藥用蛋白，如抗體、疫苗、血液制品、酶等，而非藥用蛋白研究旨在生產(chǎn)工業(yè)用酶和實(shí)驗(yàn)試劑等。非藥用蛋白分支方面，美國(guó)ProdiGene在20世紀(jì)90年代后期因其開(kāi)發(fā)和商業(yè)化水解酶方面的開(kāi)創(chuàng)性工作，使得利用植物表達(dá)體系生產(chǎn)工業(yè)蛋白相比藥用蛋白率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。與此同時(shí)，加拿大SemBioSysGenetics、美國(guó)VentriaBioscience、冰島ORFGenetics利用紅花、水稻、大麥生產(chǎn)的化妝品原料和科研試劑也成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。另一方面，藥用分支領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，據(jù)Twyman等人報(bào)道，2005年，植物分子醫(yī)藥領(lǐng)域至少有50家企業(yè)正在推動(dòng)其相關(guān)技術(shù)的商業(yè)化進(jìn)程，其中大多數(shù)都專(zhuān)注于醫(yī)藥領(lǐng)域。（二）生物技術(shù)制藥泡沫破裂谷底期，約2005-2010年相較于利用動(dòng)物或微生物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)藥用重組蛋白，植物表達(dá)體系具有生產(chǎn)成本低、可生產(chǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白、便于貯藏和運(yùn)輸以及安全性較高等優(yōu)勢(shì)，這使得企業(yè)對(duì)植物分子醫(yī)藥產(chǎn)生了較高的預(yù)期。然而，發(fā)展產(chǎn)業(yè)化遇到了諸多技術(shù)瓶頸，例如：以葉片為生物反應(yīng)器的生物總量表達(dá)系統(tǒng)中存在規(guī)?；a(chǎn)、與下游技術(shù)GMP符合性等問(wèn)題，這些技術(shù)瓶頸影響了植物分子醫(yī)藥的規(guī)?；a(chǎn)，進(jìn)一步影響了植物分子醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化。以植物細(xì)胞作為生物反應(yīng)器生產(chǎn)藥用重組蛋白的核心優(yōu)勢(shì)在于成本低廉，但這僅指種植植物的生產(chǎn)成本。然而通常種植成本僅構(gòu)成其總成本的有限部分，植物分子醫(yī)藥的主要成本體現(xiàn)在純化工藝上。以葉片生物量表達(dá)系統(tǒng)為例，由于表達(dá)量低、葉片宿主細(xì)胞蛋白近萬(wàn)種等問(wèn)題，導(dǎo)致純化工藝非常復(fù)雜，故而相比于基因工程植物低成本的上游環(huán)節(jié)，下游環(huán)節(jié)中建立GMP/cGMP、提取純化表達(dá)產(chǎn)物、產(chǎn)品質(zhì)量控制等成本很大。植物分子醫(yī)藥下游環(huán)節(jié)所需要的高成本，對(duì)植物分子醫(yī)藥的商業(yè)化發(fā)展造成了一定困難。由于藥物開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)，投資大，風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，植物生物反應(yīng)器技術(shù)在產(chǎn)量、純化工藝和規(guī)?；确矫嫔刑幱谠缙陔A段，與產(chǎn)業(yè)化相關(guān)的技術(shù)亟待突破；此外，由于從事植物分子醫(yī)藥的企業(yè)以科學(xué)家為主，對(duì)醫(yī)藥研發(fā)周期和資金需求估計(jì)不足，疊加公眾的科學(xué)認(rèn)知和市場(chǎng)接受度等社會(huì)因素以及植物分子醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化政策發(fā)展滯后和資本市場(chǎng)當(dāng)時(shí)尚未成熟等原因，導(dǎo)致植物分子醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)容易出現(xiàn)資金鏈問(wèn)題，導(dǎo)致植物分子醫(yī)藥的發(fā)展受挫。由于工業(yè)界已習(xí)慣于使用大腸桿菌、酵母及哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系，即使植物表達(dá)體系在安全、成本、規(guī)?；铜h(huán)保等方面具有優(yōu)勢(shì)，仍然難以撼動(dòng)已有幾十年應(yīng)用歷史并廣泛使用的微生物及哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系。工業(yè)界不愿意嘗試這一新興的、尚無(wú)完善監(jiān)管審評(píng)制度和質(zhì)量體系的技術(shù)。綜上，植物分子醫(yī)藥領(lǐng)域在經(jīng)歷了技術(shù)萌芽期和期望膨脹期后，隨著研究和商業(yè)化的失敗，處于泡沫破裂谷底期。（三）生物技術(shù)制藥植物表達(dá)體系的商業(yè)化高等植物屬于真核生物，其表達(dá)系統(tǒng)具有翻譯后的加工修飾體系，表達(dá)的外源蛋白更接近于天然蛋白，表達(dá)產(chǎn)物具有與高等動(dòng)物細(xì)胞相近的生物活性。同時(shí)植物表達(dá)體系具有成本低、安全性好的優(yōu)勢(shì)。植物生物反應(yīng)器已經(jīng)在藥用輔料、體外診斷試劑、培養(yǎng)基、高級(jí)食品添加劑、科研試劑等多個(gè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用，植物生物反應(yīng)器表達(dá)系統(tǒng)制備的重組蛋白藥物也于近年來(lái)陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。植物分子醫(yī)藥技術(shù)研究發(fā)展近30多年，絕大多數(shù)采用以煙草葉片為主的生物總量表達(dá)體系來(lái)生產(chǎn)重組蛋白，由于其存在表達(dá)量低（mg級(jí)/kg）、純化工藝復(fù)雜（葉片蛋白種類(lèi)上萬(wàn)種）、規(guī)模化困難（瞬時(shí)表達(dá)和新鮮葉片需要立即加工）等問(wèn)題，阻礙了植物分子醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化。全球采用水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器表達(dá)系統(tǒng)商業(yè)化的企業(yè)主要有美國(guó)的VentriaBioscience。VentriaBioscience主要進(jìn)行商業(yè)化開(kāi)發(fā)重組蛋白用于細(xì)胞培養(yǎng)基補(bǔ)充劑和無(wú)血清細(xì)胞培養(yǎng)基，其藥用輔料產(chǎn)品已獲美國(guó)FDA登記；VentriaBioscience研發(fā)的重組乳鐵蛋白用于口服補(bǔ)液鹽（OralRehydrationSalt，ORS）的添加劑處于III期臨床試驗(yàn)階段。（四）人血清白蛋白藥品行業(yè)發(fā)展概況人血清白蛋白（HumanSerumAlbumin，HSA）是血液或血漿中主要蛋白成分，由肝臟細(xì)胞生產(chǎn)，占血漿總蛋白的60%，對(duì)維持血漿滲透壓、保持血管內(nèi)外液體平衡具有重要的作用；正常人體內(nèi)的血清白蛋白濃度維持在一定范圍內(nèi)，低于正常水平會(huì)導(dǎo)致低白蛋白血癥，是許多常見(jiàn)臨床疾病的并發(fā)癥。人血清白蛋白有多重生理功能，包括：①維持血漿膠體滲透壓，保持血管內(nèi)外液體平衡；②運(yùn)輸、結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)多種離子、脂質(zhì)及代謝產(chǎn)物；③維持毛細(xì)血管通透性、抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)凝血功能等。人血清白蛋白的主要用途包括：①藥品用途，主要用來(lái)改善低白蛋白血癥，應(yīng)用人血清白蛋白的部分主要場(chǎng)景包括：肝硬化腹水、嚴(yán)重膿毒癥、惡性腹水、透析內(nèi)低血壓。②藥用輔料用途，人血清白蛋白在疫苗和細(xì)胞治療藥品中作為藥物穩(wěn)定劑或保護(hù)劑以穩(wěn)定或保護(hù)其有效成分，防止其降解或失去活性；人血清白蛋白作為藥物載體，與藥物偶聯(lián)后可控制藥物釋放速度，延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)半衰期，實(shí)現(xiàn)藥物長(zhǎng)效化；還可以用作其他藥用輔料，如注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）以人血清白蛋白為輔料制備。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，人血清白蛋白作為藥用輔料需要獲得CDE關(guān)聯(lián)審評(píng)通過(guò)。③科研用途，主要包括細(xì)胞培養(yǎng)基、血漿基質(zhì)對(duì)照封閉劑和酶保護(hù)劑等。（五）人血清白蛋白藥物的制備目前，絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)外企業(yè)從血漿中分離純化人血清白蛋白采用低溫乙醇法。低溫乙醇法是以混合血漿為原料，通過(guò)逐級(jí)降低酸度（從pH7．0降到pH4．0）、提高乙醇濃度（從0%升到40%）、降低溫度（從2°C降到-2°C）的方式，使得各種蛋白在不同分離條件下分步從溶液中析出，并通過(guò)離心或者過(guò)濾的方法獲得各目標(biāo)組分。以此方法從血漿中得到人血清白蛋白原液后，經(jīng)超濾、配制、巴氏滅活、除菌過(guò)濾分裝等處理，可得到人血清白蛋白成品。由于市場(chǎng)需求量大，單靠人血漿提取人血清白蛋白難以滿足市場(chǎng)的需求。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者正積極開(kāi)發(fā)研究采用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取pHSA的技術(shù)。盡管生化提取法來(lái)源廣泛，但其普遍存在產(chǎn)量低、純化難、成本高、可能存在傳播血源性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。相較而言，通過(guò)基因工程法獲得的重組人血清白蛋白純度高、免疫原性低、過(guò)敏反應(yīng)少且能進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)。因此，蛋白藥物的生產(chǎn)方式呈現(xiàn)出以生物技術(shù)制備取代生化提取的趨勢(shì)。自1981年以來(lái)，國(guó)際上試圖采用基因工程技術(shù)來(lái)生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取，但在技術(shù)上一直沒(méi)有獲得突破。主要原因是：①人血清白蛋白在臨床上使用劑量高、用量大（10g至20g級(jí)別），對(duì)重組人血清白蛋白的安全性和成本要求極高，重組人血清白蛋白技術(shù)不僅要求純度高（>99．9999%），且要求宿主細(xì)胞雜質(zhì)安全性好；②由于市場(chǎng)需求量巨大，對(duì)規(guī)?；a(chǎn)和環(huán)保要求也非常高。在形成上百?lài)嵢搜灏椎鞍桩a(chǎn)能規(guī)模的同時(shí)，在經(jīng)濟(jì)上也要求重組人血清白蛋白生產(chǎn)成本低，且對(duì)環(huán)境影響小。（六）中國(guó)人血清白蛋白的市場(chǎng)需求人血清白蛋白藥品的臨床需求量十分可觀，2016年至2021年，我國(guó)人血清白蛋白藥品的批簽發(fā)量逐年上升，但受限于原料來(lái)源、生產(chǎn)方式與監(jiān)管機(jī)制等問(wèn)題，相比于臨床上的用藥需求而言，我國(guó)人血清白蛋白市場(chǎng)仍存在較大缺口。2020年，中國(guó)人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到258億元人民幣，2025年預(yù)計(jì)達(dá)到425億元人民幣，復(fù)合年均增長(zhǎng)率10．5%，2030年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)570億元人民幣，2025年至2030年復(fù)合年均增長(zhǎng)率6．0%。截至2022年11月30日，我國(guó)乃至全球市場(chǎng)尚未有重組人血清白蛋白藥品在售，市場(chǎng)上只有通過(guò)血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。目前，在國(guó)內(nèi)有三款重組人血清白蛋白藥品處于臨床試驗(yàn)階段。重組人血清白蛋白藥品憑借其產(chǎn)量大、療效好、安全性佳、成本低的優(yōu)勢(shì)，我國(guó)人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)的臨床需求缺口將得到填補(bǔ)，進(jìn)口依賴(lài)的現(xiàn)象也將得到改善，故人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)的規(guī)模將相應(yīng)快速增長(zhǎng)。非藥用白蛋白產(chǎn)品包括藥用輔料、培養(yǎng)基級(jí)別等的人血清白蛋白產(chǎn)品。其中，人血清白蛋白作為藥用輔料是理想的藥物載體、保護(hù)劑，且可以作為藥物長(zhǎng)效化的有效手段，預(yù)計(jì)將隨著蛋白藥物、疫苗、細(xì)胞和基因治療以及長(zhǎng)效化藥物產(chǎn)品等市場(chǎng)的快速發(fā)展而需求量上升，由此驅(qū)動(dòng)，藥用輔料的人血清白蛋白市場(chǎng)將穩(wěn)步增長(zhǎng)。在培養(yǎng)基應(yīng)用方面，人血清白蛋白是許多無(wú)血清細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的重要成分之一，由于其不含有動(dòng)物源成分，可減少動(dòng)物源病毒傳播和污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)，加之良好的產(chǎn)品均一性、批間一致性和規(guī)模效應(yīng)帶來(lái)的成本優(yōu)勢(shì)，預(yù)計(jì)培養(yǎng)基級(jí)別的人血清白蛋白需求量將穩(wěn)步提升。2020年，中國(guó)非藥用人血清白蛋白市場(chǎng)規(guī)模達(dá)25億元人民幣，預(yù)計(jì)2025年達(dá)到56億元人民幣，復(fù)合年均增長(zhǎng)率為17．8%，2030年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)90億元人民幣，2025年至2030年復(fù)合年均增長(zhǎng)率為10．0%。（七）中國(guó)人血清白蛋白的供給及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)2016年至2021年，我國(guó)人血清白蛋白批簽發(fā)量穩(wěn)步增長(zhǎng)，從2016年的400．0噸增長(zhǎng)至2021年的645．2噸。按產(chǎn)地拆分，進(jìn)口產(chǎn)品批簽發(fā)量占比約60%，呈現(xiàn)出嚴(yán)重依賴(lài)進(jìn)口的情況。2020年受新冠疫情的影響，我國(guó)國(guó)產(chǎn)人血清白蛋白的批簽發(fā)量與2019年基本持平，國(guó)產(chǎn)占比略有下降。2021年我國(guó)國(guó)產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量較2019年及2020年得到大幅提升，國(guó)產(chǎn)占比也有所增加。中國(guó)人血清白蛋白藥品市場(chǎng)中，排名前四的均為境外企業(yè)。2021年，這四家境外企業(yè)生產(chǎn)的人血清白蛋白批簽發(fā)量占整體市場(chǎng)的60．8%，進(jìn)口依賴(lài)較為嚴(yán)重。國(guó)產(chǎn)企業(yè)中，天壇生物為最大的人血清白蛋白藥品生產(chǎn)企業(yè)，但僅占據(jù)了7．3%的市場(chǎng)份額。國(guó)內(nèi)人血清白蛋白藥品平均中標(biāo)價(jià)多年來(lái)一直維持在380元（50ml:10g規(guī)格）左右，主要原因：①中國(guó)人血清白蛋白市場(chǎng)長(zhǎng)期處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，2001年后國(guó)家無(wú)新批血制品生產(chǎn)企業(yè)，目前國(guó)內(nèi)僅有約30家企業(yè)具有血制品生產(chǎn)資質(zhì)，且新建單采血漿站門(mén)檻較高，血漿供給端的短缺導(dǎo)致人血清白蛋白藥品存在較大的市場(chǎng)缺口。②國(guó)產(chǎn)血液制品主要采用院外銷(xiāo)售模式，院外市場(chǎng)銷(xiāo)售占比在一半左右，價(jià)格受帶量采購(gòu)政策的影響較小。2022年1月19日，廣東11省聯(lián)盟公布了276個(gè)帶量采購(gòu)品種。日本田邊三菱制藥株式會(huì)社通過(guò)畢赤酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白藥物，但是由于該藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌造假，已于2009年撤市。目前，全球市場(chǎng)上只有通過(guò)血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白作為藥用輔料進(jìn)入臨床階段的為華北制藥通過(guò)酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血白蛋白。華北制藥于2011年啟動(dòng)重組人血白蛋白在中國(guó)健康受試者中的耐受性和安全性研究的臨床試驗(yàn)。臨床總結(jié)顯示其生產(chǎn)的重組人血白蛋白對(duì)中國(guó)健康受試者安全性和耐受性達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。進(jìn)一步其重組人血白蛋白產(chǎn)品作為藥用輔料與遼寧成大生物股份的狂犬疫苗組合開(kāi)展了III期臨床試驗(yàn)，根據(jù)CDE公開(kāi)信息，試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中。除了作為藥品或者藥用輔料，用于科研試劑及其他方面的植物源重組人血清白蛋白商業(yè)化市場(chǎng)中，全球較為成熟且有一定市場(chǎng)認(rèn)可度的主要生產(chǎn)方包括禾元生物、VentriaBioscience、賽多利斯集團(tuán)（Albumedix）等企業(yè)。生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)隨著人口老齡化的不斷加劇，中國(guó)居民經(jīng)濟(jì)水平的提高，疾病宣傳科普力度的加大、人民健康意識(shí)的提高、基層診療規(guī)范度的提升以及伴隨診斷等疾病檢測(cè)技術(shù)的不斷普及，我國(guó)生物技術(shù)藥物市場(chǎng)需求快速增長(zhǎng)。中國(guó)生物技術(shù)藥物市場(chǎng)從2015年的1，453億人民幣增長(zhǎng)到2020年的3，457億人民幣。受到病人群體擴(kuò)大、支付能力提升等因素的驅(qū)動(dòng)，未來(lái)生物技術(shù)藥物市場(chǎng)增速將高于同期化學(xué)藥市場(chǎng)。生命科學(xué)和生物技術(shù)經(jīng)過(guò)幾十年的迅猛發(fā)展，特別是隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞技術(shù)水平的不斷提高，重組蛋白藥物的研發(fā)速度、產(chǎn)量和質(zhì)量等快速提高，生產(chǎn)周期大幅縮短。隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，特別是CRISPR/Cas9等新型技術(shù)的應(yīng)用，載體工程取得新的突破，未來(lái)越來(lái)越多特定改造的細(xì)胞系和植物株系將被用于重組蛋白藥物的生產(chǎn)。重組蛋白藥物的重要性顯現(xiàn)也同時(shí)推動(dòng)著蛋白純化工藝的提升，從單柱色譜純化，到混合模式色譜純化，再到多維色譜純化系統(tǒng)（MDGC）和多柱逆流溶劑梯度純化（MCSGP）技術(shù)，大大提高了重組蛋白藥物的純度和回收率，進(jìn)一步縮短了純化時(shí)間。一系列基礎(chǔ)技術(shù)創(chuàng)新推動(dòng)了重組蛋白藥物產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)進(jìn)程，進(jìn)一步提高重組蛋白藥物的應(yīng)用空間和市場(chǎng)滲透率。部分重組蛋白藥物半衰期短，臨床給藥頻率高，且大多為注射給藥，嚴(yán)重影響患者使用依從性。故而，對(duì)蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行改造或修飾，延長(zhǎng)重組蛋白藥物的半衰期，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效以減少給藥頻率，解決大分子蛋白質(zhì)藥物血液中半衰期短、給藥途徑單一、免疫原性和毒副反應(yīng)等問(wèn)題，增強(qiáng)藥物活性、提高藥效等，是近年來(lái)生物技術(shù)藥物發(fā)展的重要趨勢(shì)之一，推動(dòng)創(chuàng)新長(zhǎng)效重組蛋白藥物開(kāi)發(fā)及專(zhuān)利布局是未來(lái)該領(lǐng)域的發(fā)展方向。重組蛋白藥物實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效化通常通過(guò)4種方式：化學(xué)修飾、構(gòu)建突變體、蛋白融合、脂肪酸修飾達(dá)成，其中蛋白融合技術(shù)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、靈活，主要采取Fc融合蛋白或人血清白蛋白融合蛋白的方式進(jìn)行。盡管當(dāng)前大型藥企在全球醫(yī)藥市場(chǎng)中仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，但未來(lái)他們將面臨來(lái)自中小型創(chuàng)新藥企的巨大挑戰(zhàn)。創(chuàng)新型的中小型藥企通常在某一個(gè)細(xì)分治療領(lǐng)域擁有強(qiáng)大的研發(fā)能力及更靈活的研發(fā)模式，他們從藥企內(nèi)部研發(fā)為主拓展至外部研發(fā)、合作研發(fā)、專(zhuān)利授權(quán)及研發(fā)外包等多種組合形式，多元化的研發(fā)模式實(shí)現(xiàn)了研發(fā)資源的共享，提高了研發(fā)效率，潛在提高專(zhuān)注在該細(xì)分領(lǐng)域研發(fā)出重磅藥品的機(jī)率。生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展概況1953年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)揭開(kāi)了生命科學(xué)劃時(shí)代的一頁(yè)，此后的20年中科學(xué)家們又研究出了一系列與DNA有關(guān)的新發(fā)現(xiàn)，為分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的建立和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，尤其包括限制性?xún)?nèi)切酶等工具酶的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，推動(dòng)了重組DNA技術(shù)的快速發(fā)展。1974年，美國(guó)的Boyer和Cohen首次在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)了基因轉(zhuǎn)移，為基因工程開(kāi)啟了通向現(xiàn)實(shí)的大門(mén)。1978年，基因泰克的科學(xué)家宣布在大腸桿菌中成功表達(dá)人胰島素，1982年，禮來(lái)獲得基因泰克授權(quán)的重組人胰島素獲FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)基因工程藥物，開(kāi)啟了生物技術(shù)制藥的序幕，從此使用超過(guò)60年的動(dòng)物提取胰島素逐步退出市場(chǎng)。極大彌補(bǔ)了當(dāng)時(shí)已有治療方式在安全性和產(chǎn)量上的不足。20世紀(jì)90年代后隨著基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程和發(fā)酵工程技術(shù)的快速發(fā)展，生物技術(shù)制藥大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，并進(jìn)入了高速發(fā)展期。與合成藥物不同，生物技術(shù)藥物的活性藥物成分主要是重組蛋白和核酸。目前，絕大多數(shù)商業(yè)化的生物技術(shù)藥物以重組蛋白為其活性藥物成分。重組蛋白藥物是指采用DNA重組技術(shù)，對(duì)編碼目的蛋白的基因通過(guò)載體（質(zhì)粒等）導(dǎo)入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞中，從而在宿主細(xì)胞中表達(dá)目的蛋白，之后經(jīng)提取、純化等技術(shù)制備具有生物活性的蛋白制劑，可用于疾病的治療、預(yù)防和診斷。1982年FDA批準(zhǔn)禮來(lái)的重組胰島素產(chǎn)品（Hnmulin，中文名優(yōu)泌林）是全球第一個(gè)重組蛋白藥物；1992年中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所與上海生物制品研究所聯(lián)合研發(fā)的注射用重組人干擾素α-1b獲得國(guó)家一類(lèi)新藥證書(shū)，是我國(guó)第一個(gè)獲得國(guó)家批準(zhǔn)的重組蛋白藥物。隨著DNA重組技術(shù)在制藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，生物制品由早期的從動(dòng)物組織或血漿中提取制備逐步被重組DNA技術(shù)生產(chǎn)所替代。從血液中制備的干擾素、凝血因子等均逐步被基因工程產(chǎn)品所取代，目前僅有少量的生物制品包括人血清白蛋白、抗胰蛋白酶和丙種球蛋白等因技術(shù)難度較高還暫未被基因工程產(chǎn)品所取代，但隨著生物技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，基因工程生產(chǎn)的重組產(chǎn)品取代從組織或血漿制備的生物制品是必然趨勢(shì)。重組蛋白藥物制備的表達(dá)體系是利用細(xì)胞作為蛋白生產(chǎn)車(chē)間來(lái)生產(chǎn)目的蛋白，各類(lèi)表達(dá)體系和系統(tǒng)可統(tǒng)稱(chēng)為生物反應(yīng)器。重組蛋白表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）按照宿主細(xì)胞不同可以分為原核表達(dá)體系與真核表達(dá)體系，原核表達(dá)體系主要以大腸桿菌為主；真核表達(dá)體系采用真核細(xì)胞表達(dá)，主要包括酵母細(xì)胞、桿狀病毒-昆蟲(chóng)細(xì)胞、哺乳動(dòng)物細(xì)胞等；同時(shí)，重組蛋白表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）又可細(xì)分為微生物表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）、動(dòng)物表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）和植物表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）。細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)是應(yīng)用廣泛，較為成熟，亦是相對(duì)最簡(jiǎn)單的蛋白表達(dá)系統(tǒng)。細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)中使用最多、最常見(jiàn)的是大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，主要適合表達(dá)非糖基化蛋白和（或）高級(jí)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的蛋白質(zhì)。大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)除了可以用于生產(chǎn)重組蛋白以外，還可以生產(chǎn)一些其他類(lèi)型的化合物用作藥物。用于重組蛋白表達(dá)的酵母表達(dá)系統(tǒng)包括巴斯德畢赤酵母、漢遜酵母、釀酒酵母、粟酒裂殖酵母、乳酸克魯維酵母和博伊丁假絲酵母等。目前，藥物開(kāi)發(fā)中使用較多的有巴斯德畢赤酵母、漢遜酵母和釀酒酵母等。動(dòng)物表達(dá)體系通常分為哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)、昆蟲(chóng)細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)和動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)是目前重組蛋白藥物研發(fā)和生產(chǎn)中使用最多的表達(dá)系統(tǒng)。目前可用的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)包括中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）、嚙齒類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞系（如NS0、BHK和Sp2/0等）和人細(xì)胞系（如HEK293、PER、C6、HT-1080和CAP等）。其中，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）是重組蛋白藥物生產(chǎn)的主要選擇。昆蟲(chóng)細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)介于細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)和哺乳動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)之間。動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)是將外源目的基因以一定方式導(dǎo)入動(dòng)物基因組，構(gòu)建基因工程動(dòng)物，通過(guò)基因工程動(dòng)物的某種組織或體液表達(dá)目的蛋白。目前應(yīng)用最普遍的是哺乳動(dòng)物的乳腺生物反應(yīng)器，常用于制備乳腺生物反應(yīng)器的動(dòng)物主要有小鼠、兔、豬、綿羊、山羊和牛等。葉片表達(dá)系統(tǒng)包括兩種體系，即生物總量表達(dá)系統(tǒng)（Biomass）和葉綠體表達(dá)系統(tǒng)。生物總量表達(dá)系統(tǒng)常用煙草、生菜等植物葉片來(lái)進(jìn)行表達(dá)，通過(guò)農(nóng)桿菌介導(dǎo)將目的基因?qū)肴~片，瞬時(shí)表達(dá)獲得大量重組蛋白。美國(guó)的IconGenetics2014年利用煙草葉片生產(chǎn)的實(shí)驗(yàn)性新藥曾治愈了在利比亞感染埃博拉病毒的兩位患者。葉綠體表達(dá)系統(tǒng)是通過(guò)葉綠體基因組來(lái)合成重組蛋白，葉綠體是植物細(xì)胞中具有自主遺傳信息的重要細(xì)胞器，葉綠體表達(dá)系統(tǒng)需要利用葉綠體轉(zhuǎn)化技術(shù)將目的基因?qū)爰?xì)胞葉綠體中，并經(jīng)過(guò)多代純化和富集，獲得穩(wěn)定工程葉綠體用于表達(dá)。植物懸浮細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)是指將外源基因?qū)胫参锛?xì)胞中，經(jīng)誘導(dǎo)愈傷組織后，進(jìn)行植物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)植物來(lái)源生物醫(yī)藥產(chǎn)品的規(guī)模化生產(chǎn)的系統(tǒng)。ELELYSO?注射液作為酶替代療法用于I型戈謝病的治療。ELELYSO?是全球首個(gè)植物懸浮細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)制備的人用藥物，其表達(dá)載體為經(jīng)基因修飾的胡蘿卜植物根系懸浮細(xì)胞。植物種子生物反應(yīng)器是利用禾本科植物的胚乳細(xì)胞作為生物反應(yīng)器，采用組織特異性啟動(dòng)子使得目的基因在胚乳細(xì)胞中特異性轉(zhuǎn)錄、翻譯并大量積累儲(chǔ)存。植物種子生物反應(yīng)器構(gòu)建的一般詳細(xì)技術(shù)路徑為：將介導(dǎo)目的基因表達(dá)的胚乳特異性表達(dá)盒構(gòu)建到農(nóng)桿菌Ti質(zhì)粒中，將重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染農(nóng)桿菌，通過(guò)農(nóng)桿菌感染植物愈傷組織，并在含有選擇壓力的培養(yǎng)基上進(jìn)行篩選，利用植物細(xì)胞全能型的特性，經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)、分化和再生獲得完整植株，在植物開(kāi)花成熟后，篩選胚乳細(xì)胞高表達(dá)目的蛋白的單株，經(jīng)過(guò)2-3代選育，獲得穩(wěn)定遺傳的純合株系和品系。常用于種子表達(dá)系統(tǒng)的植物有水稻、大麥、玉米等。綜上，每個(gè)系統(tǒng)用于重組蛋白藥物制備都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。因此，需要根據(jù)目標(biāo)重組蛋白藥物的特點(diǎn)選擇合適的表達(dá)系統(tǒng)。生物醫(yī)藥在國(guó)外的發(fā)展美國(guó)是現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)源地，又是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)研制新型藥物的第一個(gè)國(guó)家。多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國(guó)。自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國(guó)成立開(kāi)始試生產(chǎn)生物藥品至今，已有1300多家生物技術(shù)公司（占全世界生物技術(shù)公司的三分之二），生物技術(shù)市場(chǎng)資本總額超過(guò)400億美元，年研究經(jīng)費(fèi)達(dá)50億美元以上；正式投放市場(chǎng)的生物工程藥物40多個(gè)，已成功地創(chuàng)造出35個(gè)重要的治療藥物，并廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見(jiàn)的遺傳性疾病。另外有300多個(gè)品種進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)或待批階段；1995年生物藥品市場(chǎng)銷(xiāo)售額約為48億美元，1997年超過(guò)60億美元，年增長(zhǎng)率達(dá)20%以上。歐洲在發(fā)展生物藥品方面也進(jìn)展較快，英、法、德、俄羅斯等國(guó)在開(kāi)發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面也成績(jī)斐然，在生物技術(shù)的某些領(lǐng)域甚至趕上并超過(guò)美國(guó)。如德國(guó)赫斯特集團(tuán)公司把經(jīng)營(yíng)重點(diǎn)改為生命科學(xué)，俄羅斯科學(xué)院分子生物學(xué)研究所、莫斯科大學(xué)生物系、莫斯科婦產(chǎn)科研究所及俄羅斯醫(yī)學(xué)遺傳研究中心等多個(gè)科研機(jī)構(gòu)近年來(lái)在研究和應(yīng)用基因治療方面都取得了重大進(jìn)展。日本在生命科學(xué)領(lǐng)域亦有一定建樹(shù)，目前已有65%的生物技術(shù)公司從事于生物醫(yī)藥研究，日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實(shí)踐亦列世界前列，新加坡政府最近宣布劃出一塊科技園區(qū)并耗巨資建設(shè)用于吸引世界幾家大的生物醫(yī)藥公司落戶其中，韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣在該方面也雄心勃勃。國(guó)際制藥集團(tuán)與相關(guān)大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)建立了密切的研究開(kāi)發(fā)模式，有利于新的生物技術(shù)和生物藥品的研制開(kāi)發(fā)和進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，有利于科學(xué)技術(shù)迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。新的技術(shù)工具箱（toolbox）涌出如基因內(nèi)學(xué)（genomics）、生物信息學(xué)（bioinformatics）、基因圖象（transcriptimaging）、信息傳遞（signaltransduction）、重組化學(xué)（combinatorialchemistly）等，給產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)和發(fā)展帶來(lái)了大躍進(jìn)；國(guó)際風(fēng)險(xiǎn)資本為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供巨額融資；生物技術(shù)工業(yè)對(duì)醫(yī)藥業(yè)的影響明顯，前景看好，生物技術(shù)公司被確認(rèn)；FDA本身的改革使得新藥的批準(zhǔn)時(shí)間減少，尤其是治療癌癥、艾滋病的新藥批準(zhǔn)時(shí)間加快。生物技術(shù)制藥的行業(yè)壁壘（一）生物技術(shù)制藥專(zhuān)利壁壘高生物技術(shù)制藥行業(yè)技術(shù)要求高、專(zhuān)利壁壘高，生物技術(shù)制藥企業(yè)均通過(guò)全方位多層次的專(zhuān)利保護(hù)形成自己的核心競(jìng)爭(zhēng)力。（二）生物技術(shù)制藥專(zhuān)業(yè)人才技術(shù)要求高生物技術(shù)制藥屬于知識(shí)密集型產(chǎn)業(yè)，新的表達(dá)體系的建立需要基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程和（或）發(fā)酵工程的綜合應(yīng)用，需要整合來(lái)自多個(gè)學(xué)科的專(zhuān)業(yè)知識(shí)技能，以執(zhí)行研發(fā)戰(zhàn)略并實(shí)現(xiàn)研發(fā)目標(biāo)。因此，對(duì)于較早進(jìn)入并且已建立穩(wěn)定人才隊(duì)伍的企業(yè)，相比后來(lái)進(jìn)入者將具備更高的人才壁壘。（三）生物技術(shù)制藥研發(fā)周期長(zhǎng)，資金投入大生物技術(shù)藥物從早期研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，研發(fā)周期長(zhǎng)且研發(fā)投入成本大。對(duì)于較早進(jìn)入生物技術(shù)制藥行業(yè)并已推動(dòng)部分產(chǎn)品進(jìn)入后期臨床或商業(yè)化階段的企業(yè)，相比后來(lái)者將具備更高的資金投入壁壘。（四）生物技術(shù)制藥監(jiān)管?chē)?yán)格生物技術(shù)藥物一般是大分子蛋白或核酸，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，所以監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)生物技術(shù)藥物的批準(zhǔn)實(shí)施了更加嚴(yán)格的規(guī)定，包括要求更高的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)、更嚴(yán)格的安全性評(píng)價(jià)、更全面的臨床研究數(shù)據(jù)（諸如免疫原性等化藥中不需要的臨床研究數(shù)據(jù)）。生物技術(shù)制藥行業(yè)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)（一）生物技術(shù)制藥行業(yè)面臨的機(jī)遇1、生物技術(shù)藥物制備技術(shù)不斷突破隨著后基因組時(shí)代的到來(lái)，蛋白質(zhì)組學(xué)得到了空前的發(fā)展，將推動(dòng)重組蛋白質(zhì)藥物制備技術(shù)的不斷突破，生物技術(shù)藥物種類(lèi)不斷豐富，制造成本不斷下降，無(wú)藥可用、藥價(jià)昂貴的局面將逐步得到改善，更多高質(zhì)量、可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新藥物不斷面世，解決亟待滿足的臨床需求。2、生物技術(shù)制藥臨床需求的持續(xù)增加從2010年到2021年，中國(guó)65歲以上人口從1．18億人增長(zhǎng)到2．01億人，人口老齡化問(wèn)題持續(xù)加深，同時(shí)，在不健康生活方式、污染等因素的影響下，中國(guó)及全球慢性病病人群體不斷擴(kuò)大，臨床需求持續(xù)增加。3、生物技術(shù)制藥支付能力不斷提升中國(guó)居民人均可支配收入不斷提升，已從2015年的21，966元增長(zhǎng)到2021年的35，128元，未來(lái)隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展，人均可支配收入有望進(jìn)一步提高。人均可支配收入增加和醫(yī)保覆蓋范圍擴(kuò)大提高了居民的支付能力，驅(qū)動(dòng)生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展。4、國(guó)家鼓勵(lì)政策推動(dòng)生物技術(shù)制藥行業(yè)快速發(fā)展2015年《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》鼓勵(lì)我國(guó)創(chuàng)新藥快速發(fā)展，2017年我國(guó)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），2020年修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》，期間實(shí)施了臨床機(jī)構(gòu)備案、臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可、完善溝通機(jī)制、接受境外臨床研究數(shù)據(jù)以及全面落實(shí)MAH等制度，大力發(fā)展創(chuàng)新藥將成為醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的必然趨勢(shì)。有利的政府政策助推生物技術(shù)制藥行業(yè)持續(xù)快速成長(zhǎng)。（二）生物技術(shù)制藥行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)目前，我國(guó)利用植物表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的藥品從表達(dá)、純化到制劑生產(chǎn)均受到GMP法規(guī)的監(jiān)管，但在相關(guān)藥用工業(yè)用基因工程植物種植審批和監(jiān)管方面尚需進(jìn)一步明確。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部2015年出臺(tái)了對(duì)藥用工業(yè)用基因工程植物（植物表達(dá)體系的原料）的生產(chǎn)安全控制國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《轉(zhuǎn)基因植物試驗(yàn)安全控制措施（第2部分藥用工業(yè)用轉(zhuǎn)基因植物）》（農(nóng)業(yè)部2259號(hào)公告-14-2015）。但以上政策為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)文件，并非法律法規(guī)。由于目前尚未有植物基因工程藥物大規(guī)模商業(yè)化，國(guó)內(nèi)尚未有針對(duì)藥用工業(yè)用基因工程植物種植安全監(jiān)管的相關(guān)法規(guī)和管理辦法，未對(duì)藥用工業(yè)用基因工程植物的行政審批許可進(jìn)行明確規(guī)范，藥用工業(yè)用基因工程植物的相關(guān)監(jiān)管法律、法規(guī)有待進(jìn)一步完善。我國(guó)監(jiān)管部門(mén)目前已經(jīng)批準(zhǔn)了2個(gè)水稻胚乳細(xì)胞表達(dá)體系的藥物（均為禾元生物產(chǎn)品）進(jìn)入臨床研究階段，但國(guó)家藥審部門(mén)對(duì)植物表達(dá)體系的藥物審批和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步豐富，植物生物反應(yīng)器藥物的相關(guān)配套法規(guī)有待進(jìn)一步明確。植物表達(dá)系統(tǒng)是新興的重組蛋白表達(dá)系統(tǒng)，研發(fā)及生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)和可參考案例相對(duì)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞和大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)較少?？茖W(xué)家需通過(guò)開(kāi)創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)逐步對(duì)植物表達(dá)蛋白體系和技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，研發(fā)出產(chǎn)量更高的重組蛋白表達(dá)技術(shù)，并通過(guò)優(yōu)化下游提取純化步驟在簡(jiǎn)單工藝步驟下獲得更高純度和回收率的目標(biāo)蛋白。整體來(lái)看，植物表達(dá)系統(tǒng)的研發(fā)及生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)難度相對(duì)較大。國(guó)外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動(dòng)向在歐美市場(chǎng)上，針對(duì)現(xiàn)有的重組藥物進(jìn)行分子改造的某些第二代基因藥物已經(jīng)上市，如重組新鈉素、胞內(nèi)多肽等；另外，重組細(xì)胞因子融合蛋白、人源單克隆抗體、細(xì)胞因子、反義核酸以及基因治療、制備抗原的新手段、新技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的應(yīng)用等也都有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。國(guó)外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動(dòng)向突出表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：克隆技術(shù)。1997年克隆多莉羊的出現(xiàn)使人類(lèi)的克隆技術(shù)出現(xiàn)劃時(shí)代的革命。更值得注意的是與克隆技術(shù)相關(guān)的一項(xiàng)最新進(jìn)展。1999年4月美國(guó)的研究人員將得自成年人骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞在體外成功培養(yǎng)分化為軟骨、脂肪和骨骼細(xì)胞。采用該技術(shù)開(kāi)發(fā)以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的再生藥物將具有龐大的市場(chǎng)，可治療軟骨損傷、骨折愈合不良、心臟病、癌癥和衰老引起的退化癥等疾病。血管發(fā)生。用于治療癌癥的血管發(fā)生抑制因子引起媒體的高度關(guān)注。1998年5月《紐約時(shí)報(bào)》介紹兩種處于臨床前開(kāi)發(fā)階段的抗血管生長(zhǎng)因子一angiostatin（制管張素）和endostatin（內(nèi)皮抑制素）的功效，引起投資者競(jìng)相購(gòu)買(mǎi)EntreMed公司的股票，使該公司的市值在一天內(nèi)增加4．87億美元達(dá)到6．35億美元。第三種抗