無菌制劑的學習資料

無菌制劑的學習資料第1頁/共83頁221無菌制劑專題一注射劑制劑技術(shù)專題二輸液劑制劑技術(shù)專題三注射用無菌粉末專題四眼用液體制劑技術(shù)第2頁/共83頁3模塊三無菌制劑教學目標掌握無菌、無菌藥品、無菌生產(chǎn)、最終滅菌的概念。學會無菌操作、無菌檢查的方法。無菌制劑概述第3頁/共83頁4模塊三無菌制劑無菌：在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。大體分為：規(guī)定無菌制劑和非規(guī)定無菌制劑（即限菌制劑）。按生產(chǎn)工藝分為：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。無菌藥品：法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥。無菌制劑包括：注射用制劑，眼用制劑、植入型制劑、創(chuàng)面用制劑、手術(shù)用制劑。第4頁/共83頁5模塊三無菌制劑最終滅菌：對完成最終密封的產(chǎn)品進行滅菌處理，使產(chǎn)品中微生物的存活概率（無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。無菌藥品盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，濕熱滅菌方法最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值大于8分鐘。流通蒸汽處理不屬于最終滅菌，只作為無菌制劑輔助滅菌手段。熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。無菌生產(chǎn)：在GMP規(guī)定的環(huán)境條件下，將無菌的物料分裝于無菌的容器中并完成密封，以獲得無菌藥品的過程。第5頁/共83頁6模塊三無菌制劑無菌操作法：整個操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染。無菌操作法制備的產(chǎn)品，一般不再滅菌，某些特殊（耐熱）品種進行再滅菌。最終采用滅菌的產(chǎn)品，一般采用避菌操作（盡量避免微生物污染），如大部分注射劑的制備等。無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜，無菌操作主要場所，所用一切物品、器具及環(huán)境，均需按滅菌法滅菌。操作人員進入無菌操作室前應(yīng)洗澡，并更換已滅菌的工作服和清潔的鞋子，不得外露頭發(fā)和內(nèi)衣，以免污染。第6頁/共83頁7模塊三無菌制劑《中國藥典》無菌檢查法：直接接種法：將供試品溶液接種于培養(yǎng)基上，培養(yǎng)數(shù)日后觀察培養(yǎng)基上是否出現(xiàn)混濁或沉淀，與陽性和陰性對照品比較或直接用顯微鏡觀察。薄膜過濾法：取規(guī)定量供試品經(jīng)薄膜過濾器過濾后，濾膜在培養(yǎng)基上培養(yǎng)數(shù)日，觀察結(jié)果，并進行陰性和陽性對照試驗。無菌檢查法：檢查藥品與輔料是否無菌的方法。無菌制劑必須經(jīng)過無菌檢查法檢驗，證實已無微生物生存。靈敏度高，較“直接接種法”可靠，不易出現(xiàn)“假陰性”。第7頁/共83頁8專題一注射劑制劑技術(shù)專題二輸液劑制劑技術(shù)專題三眼用液體制劑技術(shù)模塊三無菌制劑第8頁/共83頁9

專題一注射劑的制備教學目標掌握注射劑的組成、常用附加劑選用、安瓿的種類和質(zhì)量要求。知道等張溶液與等滲溶液的概念，學會等滲調(diào)節(jié)的計算。掌握安瓿劑的生產(chǎn)流程；學會安瓿洗滌、投料、藥液配制、過濾、灌封、滅菌與檢漏。學會安瓿注射劑中可見異物、熱原的檢查。學會典型安瓿注射劑的處方及工藝分析。第9頁/共83頁10專題一注射劑制劑技術(shù)一、注射劑的處方二注射劑的制備三注射劑的質(zhì)量檢查第10頁/共83頁11【典型制劑】維生素C注射液

處方：維生素C

104g

EDTA-2Na0.05g

碳酸氫鈉49.0g焦亞硫酸鈉3g

注射用水加至1000ml制法：取注射用水800ml，通二氧化碳飽和，加VC溶解，緩加碳酸氫鈉溶解；加預(yù)先溶解的焦亞硫酸鈉、EDTA-2Na水溶液，調(diào)pH值6.0~6.2，加二氧化碳飽和的注射用水至全量，濾過，通二氧化碳，通二氧化碳下灌封，滅菌。專題一注射劑制劑技術(shù)第11頁/共83頁12【典型制劑】鹽酸普魯卡因注射液處方：鹽酸普魯卡因0.5g氯化鈉8.0g鹽酸（0.1mol/L）q·s注射用水加至1000ml制法：注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，加鹽酸普魯卡因溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)pH值4.0～4.5，加注射用水至全量攪勻，濾過，灌封，流通蒸汽100℃、30分鐘滅菌。專題一注射劑制劑技術(shù)第12頁/共83頁13復方甲地孕酮注射液

處方：醋酸甲地孕酮

25mg、雌二醇3.5mg輔料：CMC-Na、聚維酮、氯化鈉、聚山梨酯-80、甲基纖維素、硫柳汞0.001%、注射用水QS維D2果糖酸鈣(維丁膠性鈣)注射液處方：維生素D20.125g果糖酸鈣3.85g輔料：吐溫-80、司盤-85、硝酸苯汞、注射用油QS專題一注射劑制劑技術(shù)【典型制劑】【問題研討】藥物制成注射劑的目的是什么？與液體藥劑相比，注射劑在處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求上有何異同？上述典型制劑在制備中需注意那些問題？第13頁/共83頁14專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑皮下、皮內(nèi)、肌肉、靜脈、脊椎腔、其他由藥物、注射用溶劑、附加劑及特制的容器所組成。

粉針劑安瓿注射劑靜脈滴注的大體積（一般不小于100ml）注射液稱靜脈輸液第14頁/共83頁15溶液型注射液應(yīng)澄明；混懸型注射液中藥物粒度在15μm以下，15～20μm（間有個別20～50μm）者，不應(yīng)超過10%，若有可見沉淀，振搖時易分散均勻，不得靜脈或椎管注射；乳狀液型注射液，不得有相分離現(xiàn)象，不得椎管注射。靜脈用乳狀液型注射液中乳滴粒度90%在1μm以下，不得大于5μm。專題一注射劑制劑技術(shù)第15頁/共83頁16（1）劑量準確，藥效迅速、作用可靠。適于搶救。（2）不宜口服給藥的患者。（3）某些藥物由于不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化液破壞，不宜口服。（4）發(fā)揮局部定位作用。但注射給藥不方便，且注射時產(chǎn)生疼痛，制造過程復雜，生產(chǎn)成本較高。

專題一注射劑制劑技術(shù)藥物制成注射劑的目的：注射劑屬于高風險的制劑，使用不當易發(fā)生危險，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴格第16頁/共83頁17（1）無菌。（2）無熱原。（3）可見異物。（4）安全性。（5）滲透壓：與血漿滲透壓相等或接近。靜脈劑量注射劑要求等張。（6）pH值：與血液相等或接近(血液pH值約7.4)，pH值一般在4~9。（7）穩(wěn)定性。（8）降壓物質(zhì)。專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑的質(zhì)量要求：注射劑屬于高風險的制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴格第17頁/共83頁18專題一注射劑制劑技術(shù)注射用原輔料

注射用溶劑

注射用附加劑抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑水性溶劑和非水性溶劑（注射用油、其他注射用溶劑）從來源及工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)嚴格控制，符合注射用的質(zhì)量要求。注射劑所用輔料，在標簽或說明書中應(yīng)標明其名稱，抑菌劑應(yīng)標明濃度；注射用無菌粉末，應(yīng)標明注射用溶劑。一、注射劑的處方第18頁/共83頁19專題一注射劑制劑技術(shù)

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。

重金屬、總有機碳、鋁鹽照純化水項下的方法檢查pH值應(yīng)為5.0～7.0，氨含量不超過0.00002%，電導率檢查應(yīng)符合規(guī)定，制備后12小時內(nèi)使用。純化水：配制普通藥劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。只有注射用水才可配制注射劑滅菌注射用水：注射用無菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。（一）注射用溶劑質(zhì)量要求第19頁/共83頁20專題一注射劑制劑技術(shù)飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:第20頁/共83頁21專題一注射劑制劑技術(shù)◆注射用油

(油性注射劑供肌內(nèi)注射)：

麻油、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、豆油及桃仁油等。

注射用大豆油：酸值不大于0.2

碘值為120-140

皂化值188-200

相對密度0.916-0.922

折光率1.472-1.476（一）注射用溶劑第21頁/共83頁22專題一注射劑制劑技術(shù)◆其他注射用溶劑

1.親水性非水溶劑乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.親油性非水溶劑苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯

（一）注射用溶劑第22頁/共83頁23專題一注射劑制劑技術(shù)主要作用

(1)增加藥物的理化穩(wěn)定性；

(2)增加主藥的溶解度；

(3)抑制微生物生長；

(4)減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。(二)注射劑附加劑

1．助溶劑

2．增溶劑

3．助懸劑

4．乳化劑

5．抗氧劑

6．惰性氣體

7．抑菌劑

8．調(diào)節(jié)pH的附加劑

9．減輕疼痛的附加劑

10．調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑

靜脈或脊髓注射用注射液一律不得加抑菌劑第23頁/共83頁24專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑常用的抑菌劑類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍酚類苯酚0.5～1.0偏酸性藥液甲酚0.25～0.3偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015偏酸性藥液第24頁/共83頁25專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1第25頁/共83頁26專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量第26頁/共83頁27專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑常用的其他附加劑第27頁/共83頁28專題一注射劑制劑技術(shù)等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液，物理化學概念。等張溶液：滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，不影響紅細胞膜的張力及細胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和正常功能。生物學概念。溶血法測定。

如血液中注入大量低滲溶液，可使紅細胞膨脹、破裂，產(chǎn)生溶血。反之，如注入大量高滲溶液，而使紅細胞萎縮，可形成血栓。有時臨床上根據(jù)治療需要，注入高滲溶液如常20%～25%甘露醇注射液、25%～50%GS等，只要注入量不大、注入速度不太快，機體可自行調(diào)節(jié)。（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第28頁/共83頁29專題一注射劑制劑技術(shù)《中國藥典》規(guī)定對靜脈補液、營養(yǎng)液、電解質(zhì)或滲透利尿藥（如甘露醇注射液），應(yīng)在標簽上注明溶液的滲透壓摩爾濃度，供臨床參考。n：溶質(zhì)分子溶解時生成的離子數(shù)或化學物種數(shù)，理想溶液中如葡萄糖n=1，氯化鈉n=2，氯化鈣n=3

毫滲透壓摩爾濃度（mOsmol/kg）=〔每千克溶劑中溶解溶質(zhì)的克數(shù)/分子量〕×n×1000正常人體血液的范圍為：285～310mOsmol/kg（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第29頁/共83頁30專題一注射劑制劑技術(shù)在生理范圍及稀溶液中，滲透壓摩爾濃度與理想狀態(tài)下的計算值偏差較小。例如，0.9%氯化鈉注射液，理想滲透壓摩爾濃度是

2×1000×9/58.4=308mOsmol/kg，實測值286mOsmol/kg。復雜混合物如水解蛋白注射液的理想滲透壓摩爾濃度不容易計算，用實測值表示《中國藥典》采用凝固點降低法，ΔTf=Kf·m，Po=Ko·m。（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第30頁/共83頁31專題一注射劑制劑技術(shù)滲透壓摩爾濃度測定儀

采用凝固點下降的原理設(shè)計，由制冷系統(tǒng)、用來測定電流或電位差的熱敏探頭和振蕩器（或金屬探針）組成。滲透壓摩爾濃度比

供試品溶液與0.9%（g/ml）氯化鈉標準溶液的滲透壓摩爾濃度比率。滲透壓摩爾濃度比=OT/OS（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第31頁/共83頁32專題一注射劑制劑技術(shù)常用等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖調(diào)整方法和計算：凝固點降低法氯化鈉等滲當量法（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第32頁/共83頁33專題一注射劑制劑技術(shù)

1．凝固點降低法

式中，W：配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；

a：藥物溶液的凝固點下降度數(shù)；

b：等滲調(diào)節(jié)劑1%溶液的凝固點下降度數(shù)。一般，血漿凝固點值為－0.52℃，凝固點降到－0.52℃的溶液，即與血漿等滲。（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第33頁/共83頁34專題一注射劑制劑技術(shù)2．氯化鈉等滲當量法

與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當量(E)。式中，X：配成Vml等滲溶液需加入的氯化鈉克數(shù)；E：藥物的氯化鈉等滲當量；W：藥物的克數(shù)（三）滲透壓的調(diào)節(jié)

第34頁/共83頁35專題一注射劑制劑技術(shù)例：配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?

解：1.凝固點降低法：

100ml該溶液需氯化鈉量X＝(0.52－a)/b＝(0.52－0.12×2)/0.58＝0.48g

故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。2.氯化鈉等滲當量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009×1000－0.18×1000×2%＝5.4g第35頁/共83頁36練習例1配制2%鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，需加入多少克氯化鈉或無水葡萄糖？解：鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當量為0.28，無水葡萄糖的氯化鈉等滲當量為0.18。設(shè)所需加入的氯化鈉和葡萄糖量分別為X和Y。X=(0.9－0.28×2)×200/100=0.68gY=0.68/0.18=3.78g 或Y=(5%/0.9%)×0.68=3.78g專題一注射劑制劑技術(shù)第36頁/共83頁37專題一注射劑制劑技術(shù)

安瓿西林瓶輸液瓶軟包裝(四)注射劑容器第37頁/共83頁38專題一注射劑制劑技術(shù)安瓿

種類曲頸安瓿——SFDA強制推行粉末安瓿

顏色無色透明琥珀色玻璃種類

1.中性玻璃

低硼硅酸鹽，穩(wěn)定性較好，近中性或弱酸性注射劑的容器。

2.含鋇玻璃耐堿性能好

3.含鋯玻璃

化學穩(wěn)定性較高，耐酸、耐堿，不易受藥液侵蝕。專題一注射劑制劑技術(shù)1、2、5、10、20ml等規(guī)格(四)注射劑容器第38頁/共83頁39

①無色透明；

②低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；

③熔點低，易于熔封；

④不得有氣泡、麻點及砂粒；

⑤足夠的物理強度；

⑥高度化學穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤簆H，不易被藥液侵蝕。安瓿質(zhì)量要求

物理檢查：外觀、尺寸、清潔度、穩(wěn)定性等。

化學檢查：耐酸、堿性和中性檢查。

裝藥試驗：安瓿與藥液的相容性。專題一注射劑制劑技術(shù)(四)注射劑容器安瓿的質(zhì)量檢查第39頁/共83頁40專題一注射劑制劑技術(shù)二、注射劑的制備參見附錄一（二）第40頁/共83頁41專題一注射劑制劑技術(shù)生產(chǎn)布局二、注射劑的制備第41頁/共83頁42專題一注射劑制劑技術(shù)注射劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分和潔凈度的要求區(qū)域工序潔凈度要求一般生產(chǎn)區(qū)

容器粗洗、滅菌、燈檢、包裝等無控制區(qū)

容器精洗、配液、粗濾等C級或D級潔凈區(qū)

藥液的精濾、灌裝、熔封等A級或B級參見附錄一（二）二、注射劑的制備第42頁/共83頁43專題一注射劑制劑技術(shù)無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求

藥品分類空氣潔凈度級別A級B級C級D級最終滅菌藥品大容量注射劑（≥50ml）的灌封（B級背景下的局部A級）①注射劑稀配、濾過。②小容量注射劑的灌封。③直接接觸藥品的包裝材料最終處理注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配非最終滅菌藥品①灌裝前不需除菌濾過的藥液配制。②注射劑的灌封、分裝和壓塞。③直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境（B級背景下局部A級）灌裝前需除菌濾過的藥液配制①軋蓋。②直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求其他無菌藥品供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝第43頁/共83頁44不同生產(chǎn)操作能有效隔離，不得互相防礙。內(nèi)墻、地面、天花板平整光潔、無裂隙、無脫落塵粒物質(zhì)及起殼，不易積塵，不長霉。潔凈廠房的水電、工藝管線應(yīng)暗裝。潔凈室應(yīng)氣密。與藥品直接接觸的設(shè)備表面光潔、平整、易清洗、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附。不合格、回收或退回產(chǎn)品應(yīng)單獨存放。專題一注射劑制劑技術(shù)安瓿注射劑生產(chǎn)工藝及基本要點：詳見附錄一（二）第44頁/共83頁45滅菌柜應(yīng)具有自動監(jiān)測、記錄裝置、監(jiān)測儀表定期校正并有完整的記錄。過濾器材不得吸附藥液組份、釋放異物。貯水罐密閉，通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。潔凈室（區(qū)）應(yīng)使用無脫落物、易清洗消毒的衛(wèi)生工具。原料、輔料及包裝材料的貯存，不得使其受潮、變質(zhì)污染或易于發(fā)生差錯。潔凈室（區(qū)）定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀況。專題一注射劑制劑技術(shù)安瓿注射劑生產(chǎn)工藝及基本要點：詳見附錄一（二）第45頁/共83頁46專題一注射劑制劑技術(shù)1.洗滌

去離子水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%醋酸溶液，100℃30分鐘熱處理。

蒸瓶目的：使瓶內(nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈；同時也是化學處理，讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學穩(wěn)定性提高。（一）安瓿的洗滌二、注射劑的制備第46頁/共83頁47專題一注射劑制劑技術(shù)（一）安瓿的洗滌甩水洗滌法：三次，一般適用于5ml以下的安瓿。生產(chǎn)效率高、勞動強度低，但洗滌質(zhì)量不如加壓噴射氣水洗滌法。超聲波洗滌法最后的洗滌用水應(yīng)是微孔濾膜精濾的新鮮注射用水第47頁/共83頁48專題一注射劑制劑技術(shù)加壓噴射氣水洗滌機洗滌質(zhì)量高氣-水-氣-水（4-8次），適用于大安瓿的洗滌。二、注射劑的制備第48頁/共83頁49專題一注射劑制劑技術(shù)烘箱120℃～140℃干燥。無菌操作或低溫滅菌的安瓿180℃干熱滅菌1.5h。大生產(chǎn)隧道式烘箱，溫度可達250℃～350℃，一般350℃經(jīng)5分鐘。凈化空氣保護，存放時間不應(yīng)超過24小時。（二）安瓿的干燥或滅菌隧道式紅外線干燥箱第49頁/共83頁50專題一注射劑制劑技術(shù)原輔料的準備

1．原輔料的選用原料藥必須注射用規(guī)格輔料符合藥用標準，選用注射用規(guī)格。若原料與處方規(guī)定的藥物規(guī)格不同時，如含量不同、含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算。溶液濃度，除另有規(guī)定外，一律采用百分濃度（g/ml）表示。（三）配液第50頁/共83頁512.投料計算

專題一注射劑制劑技術(shù)（三）配液如果注射劑在滅菌后含量有下降時，應(yīng)酌情增加投料量。稱量時應(yīng)兩人核對。專題一注射劑制劑技術(shù)（三）配液專題一注射劑制劑技術(shù)第51頁/共83頁52專題一注射劑制劑技術(shù)配制方法稀配法

全部原料藥物加入全量溶劑。濃配法

全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度。

（三）配液用具和容器采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等第52頁/共83頁53潔凈環(huán)境，器具、原料、附加劑盡可能無菌，減少污染；劇毒藥品，嚴格稱量與校核，謹防交叉污染；不穩(wěn)定藥物，注意調(diào)配順序(先加穩(wěn)定劑、通惰性氣體等)，控制溫度與避光操作；選用針用炭。注意對藥物的吸附?；钚蕴克嵝灾形阶饔幂^強，堿性中有時出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附。注射用油150℃干熱滅菌1~2h，冷卻至適宜溫度，趁熱配制、過濾(一般60℃以下)，溫度低，黏度增大，不易過濾。半成品質(zhì)量檢查(如pH值、含量等)。專題一注射劑制劑技術(shù)（三）配液注意點第53頁/共83頁54專題一注射劑制劑技術(shù)

濾器種類

濾過方法：粗濾與精濾相結(jié)合

a.高位靜壓

b.加壓濾過

c.減壓濾過借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程a.垂熔玻璃器b.砂濾棒c.微孔濾膜濾器d.板框壓濾機e.鈦濾器（四）注射液的濾過第54頁/共83頁55專題一注射劑制劑技術(shù)

垂熔玻璃濾器砂濾棒（四）注射液的濾過第55頁/共83頁56專題一注射劑制劑技術(shù)板框壓濾機鈦濾器（四）注射液的濾過第56頁/共83頁57專題一注射劑制劑技術(shù)微孔濾膜濾器（四）注射液的濾過第57頁/共83頁58專題一注射劑制劑技術(shù)微孔濾膜（四）注射液的濾過高分子薄膜過濾材料，厚度0.12－0.15μm，孔徑0.01~14μm。用于注射劑精濾和除菌過濾，特別是不耐熱產(chǎn)品，如胰島素、輔酶等。不同孔徑纖維素混合酯膜氣泡點與流速孔徑大?。é蘭）氣泡點kPa流速ml/（min·cm）0.80.650.450.22103.9（1.06）143.2（1.46）225.5（2.3）377.5（3.65）2121505221第58頁/共83頁59專題一注射劑制劑技術(shù)加壓濾過裝置減壓濾過裝置二、注射劑的制備第59頁/共83頁60專題一注射劑制劑技術(shù)（五）注射劑的灌封灌裝和熔封全自動灌封機

灌裝

嚴格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間

熔封

要求：嚴密不漏氣，頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對易氧化藥物：通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封專題一注射劑制劑技術(shù)專題一注射劑制劑技術(shù)第60頁/共83頁61注射液裝量增加量標示裝量（ml）增加量易流動液體（ml）黏稠液（ml）0.50.100.1210.100.1520.150.2550.300.50100.500.70200.600.90501.01.5（五）注射劑的灌封專題一注射劑制劑技術(shù)第61頁/共83頁62（五）注射劑的灌封專題一注射劑制劑技術(shù)安瓿傳送至軌道，灌注針頭上升、藥液灌裝并充氣，封口，軌道送出產(chǎn)品。第62頁/共83頁631.可適當增加藥液量，保證注射用量不少于標示量。2.藥液不沾瓶。為防止灌注器針頭“掛水”，活塞中心常有毛細孔，可使針頭掛的水滴縮回。灌裝速度過快，藥液易濺至瓶壁而沾瓶；3.通惰性氣體：不使藥液濺至瓶頸，使安瓿空間空氣除盡。一般，空安瓿先充惰性氣體，灌裝藥液后再充一次。4.可能問題：劑量不準，封口不嚴(毛細孔)、大頭、焦頭、癟頭、爆頭等。充CO2時容易發(fā)生癟頭、爆頭。專題一注射劑制劑技術(shù)（五）注射劑的灌封注意點：第63頁/共83頁641-5ml安瓿多采用流通蒸汽100℃、30min；10-20ml安瓿常用100℃、45min滅菌。耐熱藥品，115℃30min熱壓滅菌。按滅菌效果F0大于8進行驗證。以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法專題一注射劑制劑技術(shù)（六）注射劑的滅菌和檢漏滅菌

灌封后12小時內(nèi)，殺死微生物，保持藥物穩(wěn)定。第64頁/共83頁65專題一注射劑制劑技術(shù)滅菌后待溫度稍降，關(guān)緊鍋門并抽氣，真空度85326~90657Pa時，停止抽氣，開色水閥，顏色溶液蓋沒安瓿，開放氣閥，色液抽回貯器中，熱水淋洗安瓿，剔除帶色的漏氣安瓿。有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿。深色注射液的檢漏，安瓿倒置熱壓滅菌，漏氣安瓿將藥液減少或成空安瓿。儀器檢查安瓿隙裂。

檢漏

（六）注射劑的滅菌和檢漏

0.05%曙紅或亞甲藍第65頁/共83頁66專題一注射劑制劑技術(shù)1.可見異物檢查纖維、白點、玻屑或金屬屑檢查裝置傘棚式安瓿檢查燈檢查方法

持安瓿頸部旋轉(zhuǎn)藥液傘棚邊緣處藥品與人眼相距20~25cm

目視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視三、注射劑的質(zhì)量檢查第66頁/共83頁67專題一注射劑制劑技術(shù)1白色底板2黑色背景3日光燈

傘棚式安瓿檢查燈三、注射劑的質(zhì)量檢查第67頁/共83頁68專題一注射劑制劑技術(shù)熱原是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成，脂多糖具有很強的熱原活性。大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強的是G－桿菌所產(chǎn)生。含有熱原的輸液注入人體約30min后，即產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等反應(yīng)，嚴重者昏迷、虛脫，甚至有生命危險。2.熱原檢查

三、注射劑的質(zhì)量檢查第68頁/共83頁691．溶劑

配制注射劑必須用新鮮注射用水。2．原料某些容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖等貯存過久，包裝不嚴；生物方法制備的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等、以及中藥提取物。3．容器、用具、管道和裝置等生產(chǎn)中藥液與容器、用具、管道和裝置等直接接觸。4．操作過程中污染應(yīng)采用嚴格的凈化程序，如空氣凈化、環(huán)境凈化、人員凈化、物料凈化等；縮短操作時間，減少污染機會。5．使用過程中污染輸液器、配藥器具污染，輸液環(huán)境不良。專題一注射劑制劑技術(shù)污染熱原的途徑2.熱原檢查

第69頁/共83頁70專題一注射劑制劑技術(shù)熱原的性質(zhì)耐熱性通常注射劑滅菌的條件不能破壞濾過性熱原體積約1～5nm，可通過一般濾器水溶性不揮發(fā)性強酸、堿、氧化劑、超聲波破壞除去熱原的方法1．高溫法180℃3～4h、200℃1h、250℃30～45min或650℃1min2．吸附法活性炭吸附3．超濾法4．蒸餾法5．酸堿法6．其它反滲透法；超濾法第70頁/共83頁71專題一注射劑制劑技術(shù)家兔法檢查系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定靈敏度為0.001ug/ml試驗結(jié)果接近人體真實情況操作繁瑣費時。三、注射劑的質(zhì)量檢查2.熱原檢查

第71頁/共83頁72【操作要點】

取健康、無傷、無孕的家兔3只（試驗當日家兔停食2小時），各注入規(guī)定量的試樣，在一天內(nèi)單兔體溫上升不超過0.6℃，3兔總升溫不超過1.4℃，即被認為試驗中熱原含量合格。是動物狀況、試驗室條件和操作。家兔法作為熱原檢查法，仍為各國藥典法定方法。專題一注射劑制劑技術(shù)家兔法熱原檢查三、注射劑的質(zhì)量檢查第72頁/共83頁73專題一注射劑制劑技術(shù)方法：鱟試劑0.1～0.2ml，加供試品0.1～0.2ml，37℃水浴60min，已知濃度的標準內(nèi)毒素分別以注射用水和樣品稀釋，并加入熱原試劑作陽性對照，注射用水稀釋者用于檢查熱原試劑的敏感性，樣品稀釋者用于考察檢品是否對鱟試驗有干擾因素。三、注射劑的質(zhì)量檢查（1）細菌內(nèi)毒素檢查法利用鱟試劑與細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)，以判斷供試品中細菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定。內(nèi)毒素單位（EU）。結(jié)果判斷：凝膠不變形，不從管壁滑脫者為“十”；凝膠不能保持完整從管壁滑脫者為“—”。供試品兩管均為“—”表明供試品無細菌內(nèi)毒素。第73頁/共83頁74

凝膠法，可用于細菌內(nèi)毒素定量測定法，如動態(tài)濁度法、動態(tài)顯色基質(zhì)法和終點顯色基質(zhì)法。比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行，實驗費用少，結(jié)果迅速。適用于生產(chǎn)過程中的熱原控制。對革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏，尚不能完全代替家兔法。專題一注射劑制劑技術(shù)特別適用于某些不能用家兔進行熱原檢測的品種，如放射性藥劑、腫瘤抑制劑等。（2）細菌內(nèi)毒素檢查法三、注射劑的質(zhì)量檢查第74頁/共83頁753、無菌檢查任何注射劑在滅菌后，均應(yīng)抽取一定數(shù)量的樣品進行無菌檢查。參