生命中的化學(xué)

生命中的化學(xué)第1頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念真核細(xì)胞根據(jù)其分裂能力，可分為：（1）連續(xù)分裂細(xì)胞,又稱周期性細(xì)胞——表皮生發(fā)層細(xì)胞、部分骨髓細(xì)胞等；（2）休眠細(xì)胞，又稱G0期細(xì)胞——淋巴細(xì)胞、肝和腎細(xì)胞等；（3）不分裂細(xì)胞又稱終端分化細(xì)胞——神經(jīng)、肌肉和多形核細(xì)胞。第2頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念

細(xì)胞周期——周期分裂細(xì)胞從分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過(guò)程?？煞譃檫B續(xù)四個(gè)階段：G1期（gap1phase），S期（synthesis~），G2期（gap2~），M期（mitotic~，有絲分裂期）。又可分為兩個(gè)主要時(shí)期：M期和分裂間期（interphase）。第3頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念△分裂間期（interphase）——上次有絲分裂終了到本次有絲分裂開(kāi)始的時(shí)間，包括：G1、S和G2三個(gè)階段?！鱉期——分為細(xì)胞的有絲分裂（復(fù)制的染色體的分配）和胞質(zhì)分裂（整個(gè)細(xì)胞一分為二，形成兩個(gè)子細(xì)胞）兩個(gè)階段。第4頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念一、分裂間期（interphase）1、G1期——上一次有絲分裂完成，到本次DNA復(fù)制前，6－12h。積累能量和原料，為DNA復(fù)制做準(zhǔn)備，又叫合成前期。DNA表達(dá)產(chǎn)物主要包括：DNA復(fù)制所需的酶、直接參與DNA復(fù)制的酶及輔助蛋白；G1期的后期DNA合成酶活性大大增加。第5頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念2、S期——合成DNA、組蛋白及DNA復(fù)制所需要的酶，6－8h。(1)細(xì)胞形態(tài)變得更為扁平，外表光滑無(wú)泡，微絨毛少且不明顯。(2)DNA聚合酶及四種脫氧核糖核苷酸含量急劇升高，RNA聚合酶活躍，DNA含量增加一倍。(3)DNA復(fù)制是多起點(diǎn)、雙向復(fù)制的。存在“開(kāi)啟”和“關(guān)閉”機(jī)制。合成前設(shè)有“檢查點(diǎn)”（checkpoint）。(4)DNA合成和組蛋白合成同步、密度相應(yīng)。第6頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念3、G2期——DNA復(fù)制完到M期開(kāi)始前，3－4h。DNA合成后期或絲裂前期。大量合成ATP、RNA、蛋白質(zhì)，包括微管蛋白和成熟促進(jìn)因子MPF（Maturationpromotingfactor），為有絲分裂作準(zhǔn)備。第7頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念二、M期

有絲分裂期（mitoticphase)

，細(xì)胞進(jìn)行分裂，時(shí)間1~2h。(1)細(xì)胞呈球形，疏松地附著在它們的生長(zhǎng)基質(zhì)上。(2)RNA合成停止，蛋白質(zhì)合成減少，染色體高度螺旋化。(3)根據(jù)其形態(tài)變化可分為6個(gè)時(shí)期：前期（prophase）、前中期（premetaphase）、中期（metaphase）、后期（anaphase）、末期（telophase）和胞質(zhì)分裂期（cytokinesis）。第8頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念染色體移到赤道極動(dòng)粒迅速分開(kāi)第9頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一插入:（細(xì)胞骨架）細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)成分組成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，由微絲、微管和中間絲等構(gòu)成。功能：（1）活細(xì)胞的支撐結(jié)構(gòu)，決定了細(xì)胞的形狀，賦予其強(qiáng)度。（2）在細(xì)胞生理活動(dòng)中，如細(xì)胞的吸收和分泌、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、信息傳遞、能量轉(zhuǎn)換、細(xì)胞分裂等方面都具有重要作用。第10頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念分裂重新形成核膜第11頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)細(xì)胞周期的基本概念第12頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控一、細(xì)胞周期調(diào)控的有關(guān)蛋白1、細(xì)胞周期蛋白（cyclin）——激活CDK，決定CDK磷酸化其它底物的時(shí)間、地點(diǎn)、底物類型，推動(dòng)細(xì)胞周期前進(jìn)。2、依賴細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶（CDK，cyclin-dependentkinase）——一組蛋白激酶（動(dòng)物有7種：CDK1-CDK7），自身被激活（與相應(yīng)的cyclin結(jié)合）后，可以將靶蛋白磷酸化而產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。（1和2結(jié)合構(gòu)成成熟促進(jìn)因子（MPF））3、細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶抑制因子（CDI）——對(duì)細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)節(jié)，通過(guò)與CDK結(jié)合抑制其活性。4、蛋白磷酸酶——磷酸水解酶，使Cyclin－CDK的靶分子去磷酸化，作用與Cyclin－CDK相反。5、泛素（遍在蛋白，ubiquitin）——廣泛分布于各類細(xì)胞，輔助細(xì)胞周期蛋白的水解，與細(xì)胞周期、凋亡等生命過(guò)程緊密相關(guān)。第13頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控2001年度諾貝爾生理學(xué)／醫(yī)學(xué)獎(jiǎng):美國(guó)西雅圖FredHutchinson癌癥研究中心的LelandHartwell,英國(guó)倫敦皇家癌癥研究基金的PaulNurse和TimothyHunt“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDK）和周期蛋白（cyclin）

”。LelandHartwellPaulNurseTimothyHunt第14頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控二、細(xì)胞周期的調(diào)控過(guò)程1、G1期的調(diào)控：哺乳動(dòng)物細(xì)胞在各種信號(hào)（生長(zhǎng)因子等）刺激下，做出反應(yīng)。G1期CyclinD表達(dá)，并與CDK4、CDK6結(jié)合，使下游蛋白質(zhì)如Rb磷酸化，磷酸化的Rb釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，促使許多相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。促使轉(zhuǎn)錄Rb蛋白是Rb抑癌基因表達(dá)的蛋白。另一種抑癌基因?yàn)镻53第15頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控2、G1－S期的調(diào)控：周期蛋白抑制劑G1S第16頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控3、G2－M期的調(diào)控：

CyclinA、B與CDK1結(jié)合，CDK1使底物磷酸化，如將組蛋白H1磷酸化導(dǎo)致染色體凝縮，等等。4、M期CDK的激活：無(wú)活性有活性第17頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控5、周期蛋白的降解：后期促進(jìn)因子第18頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控三、細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)：1、檢驗(yàn)點(diǎn)的構(gòu)成細(xì)胞周期的運(yùn)行，是在一系列稱為檢驗(yàn)點(diǎn)（checkpoint）的嚴(yán)格控制下進(jìn)行的，當(dāng)DNA發(fā)生損傷，復(fù)制不完全，或紡錘體形成不正常，周期將被阻斷。細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)由：感受異常事件的感受器、信號(hào)傳導(dǎo)通路和效應(yīng)器構(gòu)成。第19頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控三、細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)：2、影響細(xì)胞周期的事件（1）DNA復(fù)制不完全（2）紡錘體裝配不正常（3）DNA損傷編碼激活P21轉(zhuǎn)錄一種CKI第20頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控三、細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)：細(xì)胞分裂周期內(nèi)共有三個(gè)檢驗(yàn)點(diǎn)，分別處于G1、G2和M期。在G1期結(jié)束，通過(guò)比較細(xì)胞質(zhì)體積與基因組的大小，核對(duì)細(xì)胞是否有進(jìn)入S期的條件，如通過(guò)檢驗(yàn)，則激活啟動(dòng)點(diǎn)激酶，進(jìn)入S期，如未通過(guò)檢驗(yàn)，則細(xì)胞進(jìn)入G0期。G2期檢驗(yàn)點(diǎn)主要檢驗(yàn)MPF的濃度，確保細(xì)胞擁有足夠的細(xì)胞分裂相關(guān)的蛋白儲(chǔ)備，并檢查是否存在DNA復(fù)制錯(cuò)誤。M期檢驗(yàn)點(diǎn)主要核對(duì)紡錘體的轉(zhuǎn)配是否正確。第21頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)細(xì)胞周期的化學(xué)調(diào)控一、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑第22頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)細(xì)胞周期的化學(xué)調(diào)控二、微管蛋白活性抑制劑第23頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)細(xì)胞周期的化學(xué)調(diào)控二、微管蛋白活性抑制劑第24頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一作用于微管的藥物以上藥物可作用于微管，阻止細(xì)胞分裂，可用于癌癥治療。第25頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的概念及生物學(xué)特征細(xì)胞死亡的兩種方式：細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡。一、一般概念為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的、有序的死亡。為更好地適應(yīng)環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過(guò)程——“Apoptosis”1、也被叫做“細(xì)胞程序性死亡”2、細(xì)胞壞死（necrosis）——細(xì)胞受到急性強(qiáng)力傷害時(shí)出現(xiàn)一系列由外至內(nèi)的逐步崩潰壞死的過(guò)程。第26頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的概念及生物學(xué)特征3、細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別。第27頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的概念及生物學(xué)特征二、細(xì)胞凋亡的生物學(xué)特征1、形態(tài)學(xué)變化多階段變化，往往是單細(xì)胞行為：（1）細(xì)胞體積縮小、與其他細(xì)胞連接消失、與周圍細(xì)胞脫離；（2）細(xì)胞質(zhì)密度增加、線粒體膜電位消失、通透性改變、釋放細(xì)胞色素c到胞漿、核質(zhì)濃縮、核膜核仁破碎、DNA降解成180-200bp片段；（3）胞膜有小泡形成，膜內(nèi)側(cè)磷脂酰絲氨酸外翻到膜表面，胞膜結(jié)構(gòu)依然完整；（4）凋亡細(xì)胞被分割包裹成幾個(gè)凋亡小體，無(wú)內(nèi)容物外溢，不引起炎癥反應(yīng)；（5）最后被吞噬細(xì)胞吞噬。第28頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的概念及生物學(xué)特征2、生物化學(xué)變化（1）DNA的片段化：在一種內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用下，在核小體與核小體的連接部位被切斷，產(chǎn)生不同長(zhǎng)度的DNA片段約為180-200bp的整數(shù)倍。凝膠電泳中呈梯狀圖譜，而壞死細(xì)胞呈彌散的連續(xù)圖譜。第29頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的概念及生物學(xué)特征2、生物化學(xué)變化（2）大分子合成——凋亡過(guò)程中有新的基因表達(dá)和某些生物大分子的合成作為調(diào)控因子。（3）其它一些生物化學(xué)變化——細(xì)胞內(nèi)鈣離子的堆積和重新分布，細(xì)胞核內(nèi)鈣離子增多，激活核酸內(nèi)切酶活性；組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的積累并激活；細(xì)胞表面糖鏈、植物血凝素與玻連蛋白受體增加，磷脂酰絲氨酸的外露改變細(xì)胞表面的生化特征等。第30頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的概念及生物學(xué)特征三、細(xì)胞凋亡與疾病健康機(jī)體內(nèi)，細(xì)胞的生死處于一個(gè)良性的動(dòng)態(tài)平衡。細(xì)胞凋亡功能受抑（不足）——腫瘤、自身免疫病、病毒感染等；細(xì)胞凋亡功能增強(qiáng)（過(guò)度）——AIDS、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)退變性疾病。1、艾滋病凋亡是一種宿主特別有效對(duì)抗病毒感染的防御機(jī)制，可使感染細(xì)胞快速有效地被清除。第31頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的概念及生物學(xué)特征1、艾滋病T細(xì)胞凋亡的防護(hù)措施在清除感染細(xì)胞的同時(shí)并沒(méi)有能抑制HIV在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞內(nèi)的傳播，反而造成大量未感染的細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的崩潰，最終為AIDS。MfMfMfMfMf產(chǎn)生趨化因子感染的巨噬細(xì)胞Mf被激活T細(xì)胞被吸引到巨噬細(xì)胞Mf周圍CD4＋T（輔助T細(xì)胞）細(xì)胞被感染感染的CD4＋T細(xì)胞凋亡T細(xì)胞——胸腺依賴淋巴細(xì)胞第32頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的概念及生物學(xué)特征2、腫瘤腫瘤細(xì)胞中一系列的癌基因和原癌基因被激活，并呈過(guò)度表達(dá)狀態(tài)。從而使腫瘤細(xì)胞失控生長(zhǎng)、過(guò)度增殖。也可以理解為腫瘤細(xì)胞的凋亡機(jī)制被阻斷，腫瘤細(xì)胞的減少受阻所致。3、自身免疫病如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。在自身抗原的刺激下，識(shí)別自身抗原的免疫細(xì)胞被活化，這些免疫細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞凋亡機(jī)制被清除，從而達(dá)到一種平衡，如果該機(jī)制發(fā)生障礙，則這些免疫細(xì)胞的清除被干擾，從而引起自身免疫損傷。第33頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的概念及生物學(xué)特征4、神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變?cè)绨l(fā)性老年癡呆癥（Alzheimer’sdisease，AD）是神經(jīng)細(xì)胞凋亡加速而產(chǎn)生的。神經(jīng)細(xì)胞減少導(dǎo)致中樞神經(jīng)功能紊亂，從而出現(xiàn)記憶、情感等方面的障礙。5、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞凋亡在動(dòng)脈粥樣硬化中，對(duì)內(nèi)皮的損傷、增生的抑制、粥樣病灶的形成和斑塊的剝脫有一定影響。第34頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第五節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的過(guò)程及機(jī)理細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）是基因調(diào)控作用的結(jié)果。細(xì)胞凋亡過(guò)程包括：接受凋亡信號(hào)→凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)→凋亡的執(zhí)行→凋亡細(xì)胞的清除。第35頁(yè)，共40頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第五節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的過(guò)程及機(jī)理一、凋亡的啟動(dòng)

細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)——細(xì)胞在感受到相應(yīng)的各種外界因素信號(hào)刺激后胞內(nèi)一系列控制開(kāi)關(guān)的開(kāi)啟或關(guān)閉。引起細(xì)胞凋亡的信號(hào)：細(xì)胞凋亡因子，某些細(xì)胞因子，激素和病原微生物等。1、細(xì)胞凋亡