毒理學基礎演示文稿

毒理學基礎演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有22頁\編輯于星期日優(yōu)選毒理學基礎現(xiàn)在是2頁\一共有22頁\編輯于星期日2.生物轉(zhuǎn)化的結果

★代謝解毒（metabolicdetoxication）外源性化學物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，使毒性降低，易于排出體外，縮短了在體內(nèi)的存留時間，對機體有利?！锎x活化（metabolicactivation)部分外源性化學物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化使其毒性反而增高，甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應?，F(xiàn)在是3頁\一共有22頁\編輯于星期日代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物

①生成親電子劑，最為常見，苯并(a)芘和2-乙酰氨基芴的代謝活化；②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英經(jīng)催化還原，四氯化碳還原脫鹵，醌經(jīng)單電子還原，生成自由基等；③生成親核劑，少見，如苦杏仁苷經(jīng)腸菌群酶催化生成氰化物，二鹵甲烷經(jīng)氧化脫鹵生成一氧化碳；④生成氧化還原劑，少見，如硝酸鹽經(jīng)腸菌群酶催化生成亞硝酸鹽，還原酶催化Cr(VI)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成HO·。

現(xiàn)在是4頁\一共有22頁\編輯于星期日現(xiàn)在是5頁\一共有22頁\編輯于星期日3.毒物代謝酶的基本特性1）.生物轉(zhuǎn)化酶類底物特異性廣泛；2）.生物轉(zhuǎn)化酶類在體內(nèi)可持續(xù)的少量表達；3）.某些外源性化學物可誘導某些生物轉(zhuǎn)化酶類的合成；4）.某些生物轉(zhuǎn)化酶類具有基因多態(tài)性?，F(xiàn)在是6頁\一共有22頁\編輯于星期日4.毒物代謝酶的分布

生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細胞

轉(zhuǎn)化能力器官細胞

強肝臟肝細胞肺臟Clara細胞、Ⅱ型上皮細胞

中等腎臟近曲小管細胞小腸粘膜內(nèi)層細胞皮膚上皮細胞

弱睪丸輸精管與支持細胞現(xiàn)在是7頁\一共有22頁\編輯于星期日二）生物轉(zhuǎn)化反應類型第一階段：即Ⅰ相反應包括：氧化反應；還原反應；水解反應。第二階段：即Ⅱ相反應：又稱結合反應?，F(xiàn)在是8頁\一共有22頁\編輯于星期日I相反應的類型氧化作用I相反應的類型還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶現(xiàn)在是9頁\一共有22頁\編輯于星期日1．氧化作用★微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應★非微粒體氧化酶催化的氧化反應★前列腺素生物合成過程中共氧化反應現(xiàn)在是10頁\一共有22頁\編輯于星期日微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應

Ⅰ(1)細胞色素P-450酶系：又稱為混合功能氧化酶系(MFO)或細胞色素P-450單加氧酶系。該酶系存在于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，粗面與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中均有，但滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中活力更強。（2）細胞色素P—450酶系組成：

主要有三部分①、血紅蛋白類(細胞色素P-450和細胞色素b5)；其中細胞色素P-450最為重要，是催化反應的活性中心。②、黃素蛋白類(NADPH-細胞色素P-450還原酶和NADH-細胞色素b5還原酶)

黃素蛋白類和細胞色素b5則負責從NADPH或NADH向細胞色素P-450傳遞電子③、磷脂類。磷脂類的作用是使酶系的各種蛋白成分固定、促進還原酶與細胞色素的偶聯(lián)并增強底物與細胞色素P-450的結合?，F(xiàn)在是11頁\一共有22頁\編輯于星期日微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應Ⅱ（3）細胞色素P-450酶系催化氧化反應的特點是：化學物在生物氧化中呈單加氧反應?？偡磻綖椋旱孜?RH)+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物(ROH)+H2O+NADP+

現(xiàn)在是12頁\一共有22頁\編輯于星期日現(xiàn)在是13頁\一共有22頁\編輯于星期日微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應Ⅲ（5）細胞色素P-450酶系催化的反應類型

①、脂肪族羥化：亦稱脂肪族氧化現(xiàn)在是14頁\一共有22頁\編輯于星期日（5）細胞色素P-450酶系催化的反應類型

：

③、環(huán)氧化反應：

②、芳香族羥化現(xiàn)在是15頁\一共有22頁\編輯于星期日（5）細胞色素P-450酶系催化的反應類型

環(huán)氧化反應現(xiàn)在是16頁\一共有22頁\編輯于星期日（5）細胞色素P-450酶系催化的反應類型

④、雜原子（N-,S-和O-）脫烷基反應：

現(xiàn)在是17頁\一共有22頁\編輯于星期日（5）細胞色素P-450酶系催化的反應類型

⑤、氧化基團轉(zhuǎn)移：

是經(jīng)細胞色素P-450催化的氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。⑥、脂裂解：

細胞色素P-450催化磷酸酯裂解，如對硫磷氧化生成中間產(chǎn)物，此中間產(chǎn)物可裂解生成對硝基酚和二乙基硫代磷酸。細胞色素P-450催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛?，F(xiàn)在是18頁\一共有22頁\編輯于星期日Ⅱ相反應．

又稱為結合作用Ⅱ相反應的概念

Ⅱ相反應，是化學毒物經(jīng)過Ⅰ相反應代謝后產(chǎn)生或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等極性基團，或化學毒物本身就具有的極性基團與內(nèi)源性化合物或基團之間發(fā)生的生物合成反應。Ⅱ相反應的毒理學意義:

除甲基化外，多數(shù)化學毒物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)Ⅱ相反應的結果是極性增高、水溶性增強，較易由體內(nèi)排出，生物活性或毒性減弱或消失。但也有生物活性或毒性不但沒有減弱，反而增強者。另有一些化學毒物經(jīng)結合反應形成的產(chǎn)物并非極性較強的親水性化合物，反而獲得明顯的親脂性，不易排出體外。

Ⅱ相反應主要在肝臟進行，其次為腎臟，也可在肺、腸、脾、腦等組織器官中發(fā)生。大多數(shù)參與Ⅱ相反應的酶都存在于胞液中，只有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。

現(xiàn)在是19頁\一共有22頁\編輯于星期日Ⅱ相反應的類型及其結合酶Ⅱ相反應的類型：

葡糖醛酸結合硫酸結合乙?；饔眉谆饔霉入赘孰?GSH)結合氨基酸結合