第二十六章治療心力衰竭的藥物

第二十六章治療心力衰竭的藥物第1頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)概述充血性心力衰竭

chronic(congestive)heartfailure，CHF

——心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血第2頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一心力衰竭癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO倦怠、乏力肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血第3頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類第4頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓）

后負(fù)荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功能障礙（心肌收縮性）

②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）

③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、心室壓、±dp/dtmax

；左、右室舒張末壓、右房壓）.第5頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一2、結(jié)構(gòu)變化

①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量）

②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化

③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）第6頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+

,心肌損傷血管收縮（后負(fù)荷）心率（耗氧量）

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長(zhǎng)因子表達(dá)，心肌肥厚、醛固酮分泌

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

第7頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一

4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)

5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用

6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴(kuò)張血管（多為有益）第8頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一三、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.1受體下調(diào)，密度2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)

心臟對(duì)受體激動(dòng)藥敏感性，cAMP

阻斷藥治療CHF的依據(jù)第9頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

第10頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一五、治療CHF藥物的分類

1、強(qiáng)心苷類：地高辛等

2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米

3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等

5、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

7、鈣拮抗劑：氨氯地平等

8、非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二酯酶抑制藥）第11頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥第12頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一ACEI治療CHF的作用機(jī)制降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷減少醛固酮生成抑制心肌及血管重構(gòu)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響降低交感神經(jīng)活性第13頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利第14頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+

外圍阻力后負(fù)荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀第15頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一二、臨床應(yīng)用

輕度CHF——單用噻嗪類

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用

重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米第16頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF

交感神經(jīng)活性增高心肌耗氧量，損傷心肌

RAAS活性

β受體下調(diào)（肌漿網(wǎng)攝入Ca2+，加劇

CHF舒張功能障礙）第17頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一一、藥理作用及機(jī)制

1、阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性

2、上調(diào)β受體——恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn)心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性

3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴(kuò)張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量

4、減慢心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注

5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率

6、卡維洛爾阻斷α受體，降低后負(fù)荷。第18頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一二、臨床應(yīng)用負(fù)性肌力作用－可能使CHF惡化（1975年前禁用）用途：

1.擴(kuò)張型心肌病的CHF2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等

3.常規(guī)治療無效者第19頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一應(yīng)用注意

1.小劑量（大劑量可加重心衰）

2.療效發(fā)揮需2－3月

3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、

ACEI、強(qiáng)心苷等）

4.嚴(yán)重心動(dòng)過緩、左室功能減退、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用。第20頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第五節(jié)

強(qiáng)心苷類（Cardiacglycosides，1775)

來源于植物洋地黃毒苷

地高辛毛花苷-C

毒毛花苷-K第21頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一一、藥理作用

(一）對(duì)心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞）收縮加強(qiáng)、敏捷表現(xiàn)：①心臟左室壓力上升最大速率（dp/dtmax)②心肌最大縮短速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）

③左室功能曲線左移、上升（見圖）第22頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第23頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一結(jié)果：

（1）衰心心輸出量衰心心收縮力CO交感強(qiáng)力外阻

惡性循環(huán)，CO進(jìn)一步減少強(qiáng)心苷第24頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第25頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第26頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一（2）衰心工作效率[

]

①室壁張力T=P(室內(nèi)壓）×R(心室半徑）②心肌收縮力③每分射血時(shí)間＝每博射血時(shí)間×心率

心肌耗氧因素強(qiáng)心苷作功

耗氧量第27頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一強(qiáng)心苷作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+（Ca2+內(nèi)流、釋放)

中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細(xì)胞內(nèi)失K+

最大復(fù)極電位細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動(dòng)（治療量）（過量）接近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制第28頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一第29頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一對(duì)心肌電生理的作用電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低

增高傳導(dǎo)性加快減慢減慢有效不應(yīng)期縮短

縮短第30頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一4.對(duì)心電圖的影響

治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST波呈魚鉤狀

P-R間期延長(zhǎng)（房室傳導(dǎo)減慢）

Q-T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長(zhǎng)（心率）

中毒量：各種心律失常第31頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一（二）對(duì)腎臟的作用

強(qiáng)心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細(xì)胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對(duì)血管的作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加第32頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一二、體內(nèi)過程

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)

時(shí)間失時(shí)間方式(%)洋地黃毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝為主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%

腎排

毛花苷C

20-30

10-301-1.5d33h90-100%

少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%

少

min腎排第33頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一三、臨床應(yīng)用

1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提高生活質(zhì)量。伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效

貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差

2.心律失常

心房顫動(dòng)：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率

心房撲動(dòng)：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速第34頁，共38頁，2023年，2月20日，星期一四、不良反應(yīng)

1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢(mèng)、視力模糊色視障礙（黃、綠視）

3、心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動(dòng)過