理工類(lèi)專(zhuān)業(yè)課復(fù)習(xí)資料-毒理學(xué)基礎(chǔ)各章節(jié)知識(shí)點(diǎn)

(一)概念毒理學(xué)(Toxicology)：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的損害作用的學(xué)科(傳統(tǒng)定義)?，F(xiàn)代毒理學(xué)(modernToxicology)：研究所有外源因素(如化學(xué)、物理和生物因素)對(duì)生物系統(tǒng)(livingsystems)的損害作用、生物學(xué)機(jī)制(biologicmechanisms)、安全性評(píng)價(jià)(saftyluationriskanalysis (二)研究?jī)?nèi)容毒理學(xué)兩個(gè)基本功能：檢測(cè)理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)(危害性鑒定功能)評(píng)價(jià)在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性(危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能)三大研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)(descriptivetoxicology)機(jī)制毒理學(xué)(mechanistictoxicology)管理毒理學(xué)(regulatorytoxicology)R術(shù)，減少受試動(dòng)物的數(shù)量和第二章毒理學(xué)基本概念毒性(toxicity)：指化學(xué)物質(zhì)引起有害作用的固有能力。劑量相同時(shí)，對(duì)機(jī)體損害能力越大損害作用(adverseeffect)：指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者(non-adverseeffect)：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，選擇毒性(selectivetoxicity)：一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類(lèi)生負(fù)改變，4)臨床中毒，5)甚至死亡。?？赡婊虿豢赡孀饔茫和Ｖ贡┞逗罂芍饾u消失的毒作用/毒作用繼續(xù)存在。 (1)物種和細(xì)胞學(xué)差異(細(xì)菌、青霉素) (2)不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異(百草枯、肺) (3)不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異(磺胺類(lèi)藥物的發(fā)明) (4)不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異(肝、腎再生能力強(qiáng)，腦、神經(jīng)再生能力弱)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker):是針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)人組織或體液的化學(xué)物及內(nèi)劑量(吸收劑量)：已被吸收進(jìn)入體內(nèi)的量。染毒期限包括急性、亞急性、亞慢性、慢性毒性實(shí)驗(yàn)。亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)可統(tǒng)量反應(yīng)(gradedresponse)，屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可用某種測(cè)量數(shù)值表示。質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)，屬于計(jì)數(shù)資料，沒(méi)有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而劑量－效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)，現(xiàn)稱(chēng)劑量-量反應(yīng)關(guān)系(gradeddose-responserelationship)：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。曲線(xiàn)基本類(lèi)型劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)，現(xiàn)稱(chēng)劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系(quantaldose-responserelationship)表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。的劑量越大，所致的量反應(yīng)強(qiáng)度應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。劑量-反應(yīng)關(guān)實(shí)驗(yàn)研究(微觀)：用實(shí)驗(yàn)為人類(lèi)提供劑量－效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系等資料，結(jié)合人群接觸水平*體內(nèi)實(shí)驗(yàn)*體外實(shí)驗(yàn)研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)真實(shí)的暴露條件互作用表示全部的人敏感性規(guī)定的限定暴露條件對(duì)某組人群(如哮喘)的研究是有力的易于控制暴露條件能評(píng)價(jià)宿主持征的作用(如：性別、年齡、遺傳特征等和其他調(diào)控因素飲食等)能評(píng)價(jià)機(jī)制影響因素少，易于控制可進(jìn)行某些深入的研究(如：機(jī)制，代謝)缺點(diǎn)耗資、耗時(shí)多(多為回顧性)，無(wú)健康保護(hù)露問(wèn)題達(dá)到測(cè)定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，死亡率暴露限于較少量的人群(一般＜50))耗資多定性后依據(jù)LD閾劑量：又稱(chēng)最小有作用劑量(MIL)，化學(xué)毒物引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕得到LOAEL或NOAEL。暴露范圍(MOE)越大越好。安全范圍(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人群調(diào)查MOS)越小越好。毒作用帶(toxiceffectzone)：是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急cLDLimacZac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)LimacLimchZch值大，說(shuō)明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中第三章外源毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化biotransport指在ADME這四個(gè)過(guò)程中，外源毒物的吸收、分布和排2、ADME過(guò)程吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)、間。決定7、外源化學(xué)物通過(guò)生物膜的方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò))、特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。易化擴(kuò)散、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))(主要出選擇題)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)：外源毒物順濃度差通過(guò)生物膜的過(guò)程簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)：毒物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩時(shí)，擴(kuò)散即終止度和流體靜壓的作用。(eg:腎小球、毛細(xì)管)specialtransport殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。程。易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)：外源毒物，利用載體順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，所以又稱(chēng)為膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosistransport)：胞飲和吞噬：液體或固體外源毒物被伸出的生物膜包圍，然9、肝臟的首過(guò)消除(firstpasselimination)：是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過(guò)門(mén)靜脈b2μm~5μm沉降于氣管、支氣管；(1)物質(zhì)蓄積(DDT存于脂肪，毒性在神經(jīng))(2)功能蓄積(百草枯存于肺，引起肺水腫)主要排泄機(jī)理腎小球?yàn)V過(guò)腎小球簡(jiǎn)單擴(kuò)散(脂水分配系數(shù)高的物質(zhì)，腎小管重吸收)重要長(zhǎng)生物半減期、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)畸作用的現(xiàn)象。擇性。生物轉(zhuǎn)化酶主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(微粒體)和胞液。I相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)。 (1)細(xì)胞色素P450酶系(MFO)主要反應(yīng)類(lèi)型有：脂肪族與芳香族羥化；環(huán)氧化；雜原 (2)黃素加單氧酶(FMO)：主要存在肝肺腎微粒體中，以FAD為輔酶。不能在碳位上催胱甘肽(GSH)酶是谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)，其底物的共同特點(diǎn)是：具有一定的疏水性；：促進(jìn)其他外來(lái)化合物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，使其增強(qiáng)或加速(1)酶誘導(dǎo)可使長(zhǎng)期接觸毒物時(shí)耐受性增強(qiáng)(2)酶誘導(dǎo)能增強(qiáng)毒物的代謝而解毒，也可增強(qiáng)其毒性。第四章毒性機(jī)制(MechanismsofToxicity)進(jìn)入ATP耗竭：干擾線(xiàn)粒體ATP合成的化學(xué)物有5類(lèi)。抑制ATP合酶的4種方式：1、直接抑細(xì)胞內(nèi)Ca2+持續(xù)升高：毒物通過(guò)促進(jìn)Ca2+向細(xì)胞漿內(nèi)流或抑制Ca2+從細(xì)胞漿外流而引起細(xì)胞內(nèi)高鈣也可引起ROS和RNS的過(guò)度產(chǎn)生。線(xiàn)粒體滲透性轉(zhuǎn)變(MPT)及其后果： m 胞凋亡的機(jī)制：線(xiàn)粒體途徑；死亡受體途徑；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急途徑。①化學(xué)性質(zhì)十分活潑②反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短。第五章毒性作用的影響因素理化性質(zhì)：脂/水分配系數(shù)；大??；揮發(fā)性；氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷2、化合物的聯(lián)合作用(jointaction)：兩種或兩種以上毒物同時(shí)或先后作用于機(jī)體時(shí)產(chǎn)第六章外源性化學(xué)物質(zhì)的一般毒性作用第一節(jié)急性毒作用 (一)急性毒性的概念急性毒性(acutetoxicity):指機(jī)體(實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人)一次接觸或24小時(shí)內(nèi)多次接觸外源化合物后在短期(最長(zhǎng)到14天)內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。 (二)急性毒性試驗(yàn)的目的，通常以L(fǎng)D50為最主要的參數(shù)，D靶器官、劑量－反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。劑量和觀察臨 (二)急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 (1)經(jīng)口(胃腸道、灌胃)染毒：空腹?灌胃后2-3h復(fù)食?灌胃的體積不超過(guò)體重的1-2％：小鼠為0.1-0.5ml/10g較合適；大鼠通常用0.5-1.0ml/100g；家兔為10ml/2kg體重，狗不超過(guò)50ml/10kg。 (2)經(jīng)呼吸道接觸吸入接觸分為兩種方式C=(a×d)/L×1000×1000 (3)經(jīng)皮膚染毒?研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類(lèi)較近似的動(dòng)物為對(duì)象，目前多選用家兔和豚鼠。求經(jīng)皮LD50)所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較多，使用家兔、給予受試物前24h，確定受試部位|面積10%~15%體表面積|象|間與人實(shí)際接觸該化學(xué)物的時(shí)間相仿 (4)注射染毒對(duì)注射藥品或需作比較毒性觀察的藥品進(jìn)行毒性試驗(yàn)以及某些毒作用機(jī)制第二節(jié)局部刺激試驗(yàn)物質(zhì)蓄積(materialaccumulation)：反復(fù)多次接觸化學(xué)毒，可以用分析方法測(cè)出體內(nèi)物質(zhì)功能蓄積(functionalaccumulation)或損傷蓄積(damageaccumulation了慢性毒第三節(jié)短期、亞慢性和慢性毒性作用亞慢性毒性作用：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間(相當(dāng)生命周期的1/10)接觸外源性化學(xué)物慢性毒性作用:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間(接近生命周期)接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒3、研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)和觀察到有害作用的最小劑量(LOAEL)，為制定人類(lèi)接觸的安○急性毒性試驗(yàn)常用大鼠、小鼠、狗○亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)常用大鼠、狗○皮膚刺激試驗(yàn)和致敏試驗(yàn)常用兔豚鼠○眼刺激試驗(yàn)常用兔○遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)多用小鼠○致畸試驗(yàn)常用大鼠、小鼠和兔○致癌試驗(yàn)常用大鼠和小鼠○遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗(yàn)常用母雞(年齡)應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右口、呼吸道、皮、靜脈(藥物)。、膠囊法90天試驗(yàn)不得超過(guò)8g/100g飼料，慢性試驗(yàn)不得超過(guò)5g/100g飼料，否則會(huì)影響動(dòng)生長(zhǎng)發(fā)育應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食通常每日2-6h。h用腹腔替代3．觀察指標(biāo)1．染毒途徑和期限染毒工業(yè)毒物6個(gè)月或更長(zhǎng)，環(huán)境毒物、食品要求入4~6小時(shí)；環(huán)境污染物一般要求每日吸入2．觀察指標(biāo)病理學(xué)檢查(最客觀)逆性，高劑量組和對(duì)照組停止染毒后繼續(xù)觀察1-2月。3．慢性毒性試驗(yàn)的注意事項(xiàng)應(yīng)能得到如下結(jié)規(guī)的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)經(jīng)GLP認(rèn)證的科研單位進(jìn)行。、維護(hù)、校正，到檢測(cè)方法、樣品處理等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)制定，經(jīng)常性的室間和室內(nèi)質(zhì)控，操作人員的培訓(xùn)等均要第七章致突變作用基因突變(genemutation)b)移碼突變(frameshiftmutation)：指發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)(3對(duì)除外)的堿基減少或增染色體畸變(chromosomeaberration)CAc染色單體型畸變(chromatid-typeaberration)d)染色體型畸變(chromosomeaberration)e)非整倍體和多倍體(aneuploidyandpolyloid)誘導(dǎo)基因突變和染色體畸變的主要靶分子為DNA，而誘導(dǎo)非整倍體和多倍體的靶部位烷化劑(alkylatingagent)是對(duì)DNA和蛋白質(zhì)都有強(qiáng)烈烷化作用的物質(zhì)。DNA共價(jià)結(jié)合的過(guò)程。確的堿基插入AP位點(diǎn)，可引起突變，大部分是顛換。鳥(niǎo)嘌呤的N-7位發(fā)生烷化后可導(dǎo)致鳥(niǎo)嘌呤從DNA鏈上脫落，稱(chēng)為脫嘌呤作用，致使在該位點(diǎn)上出現(xiàn)空缺，形成AP位點(diǎn)；偶然在復(fù)制時(shí)，隨機(jī)配一個(gè)堿基，導(dǎo)致轉(zhuǎn)換或顛換；多丁烷嘧啶二聚體和(4-6)光產(chǎn)物?？勺柚笵NA的復(fù)制，并引起細(xì)胞死亡。2.DNA加合物(DNAadducts)形成：活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過(guò)共價(jià)鍵形成的穩(wěn)3.DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物(DNA-Proteincrosslinks，DPC)形成：它是致突變物對(duì)生物大分子物事件統(tǒng)稱(chēng)為遺傳學(xué)終點(diǎn)(geneticendpoint)。括4種類(lèi)型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。1、直接修復(fù)(遺傳物質(zhì)的高度保真原因)：(1)光復(fù)活；(2)“適應(yīng)性”反應(yīng)。2、切除修復(fù)：切除核苷酸修復(fù)(NER)，切除堿基修復(fù)(BER)。NER個(gè)基本步驟：(1)糖基化酶；(2)插入酶；(3)DNA聚合堿基切除修復(fù)(BER)由DNA糖基酶作用于受損的DNA，該酶可識(shí)別異常的堿基，通過(guò)切除堿基與脫氧核糖連接的鍵，使受損的堿基脫落，產(chǎn)生一個(gè)無(wú)嘌呤或無(wú)嘧啶位點(diǎn)即AP將致突變?cè)囼?yàn)的觀察終點(diǎn)稱(chēng)為遺傳學(xué)終點(diǎn)：4種。(1)基因突變；(2)染色體畸變；(3)染點(diǎn)。(2)通常的實(shí)驗(yàn)材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞、植物、昆蟲(chóng)及哺乳動(dòng)物等。(3)體內(nèi)試驗(yàn)與體外試驗(yàn)配合，體內(nèi)試驗(yàn)接近實(shí)際情況，但由于毒性動(dòng)力學(xué)或其他原細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))：常用菌株有鼠傷寒沙門(mén)菌和大腸桿菌。Ames試驗(yàn)采用鼠傷寒沙門(mén)菌組胺酸缺陷型突變株作為指示微生物，檢測(cè)受試物的致突變性正向突變指野生型基因失活的突變。最常用的基因座是hprt和tk，其產(chǎn)物是次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶(HPRT)和胸苷基酶(TK)。突變改變，判斷其致突變性。常用的菌株有鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonellatyphimurium)和大腸桿菌(E.Coli)。小核。分第八章外源化學(xué)物致癌作用存在自發(fā)啟動(dòng)的引發(fā)作用(內(nèi)源性)；促長(zhǎng)劑的有效性?xún)H出現(xiàn)在引發(fā)作用之后；促長(zhǎng)細(xì)胞群(promotedcellpopulation)的存在取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)存在；組的改變；在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的現(xiàn)象可作為整個(gè)基因組中DNA復(fù)制錯(cuò)誤增 (一)DNA加合物、蛋白質(zhì)加合物、DPC：(二)DNA修復(fù)與致癌過(guò)程：變異一般發(fā)生在：癌基因、抑癌基因、增變基因。(三)癌基因、原癌基因和抑癌基因：非突變致癌學(xué)說(shuō)：(四)基因表達(dá)調(diào)控異常與腫瘤的發(fā)生3、(一)DNA加合物：許多致癌物是親電劑與生物大分子(如DNA)結(jié)合→形成加合物DNA直接原因之一。 (二)DNA修復(fù)與化學(xué)致癌：正確修復(fù)：受損的DNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能，不發(fā)錯(cuò)誤修復(fù)：經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，細(xì)胞雖 (三)癌基因、原癌基因及抑癌基因： (四)基因調(diào)控異常：表觀遺傳學(xué)調(diào)控失調(diào)；細(xì)胞異常增生；免疫抑制；內(nèi)分泌激素失衡；抑癌基因p53和Rb的失活以及端粒酶的激活是人體細(xì)胞獲得永生化的必要條件，即“端粒DNA遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)第九章發(fā)育