第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力

第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力第1頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)引言

藥物與機(jī)體的相互作用1、機(jī)體對(duì)藥物的作用（藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容）2、藥物對(duì)機(jī)體的作用（藥效學(xué)研究?jī)?nèi)容）對(duì)藥物進(jìn)行物理和化學(xué)處置以整體分子和宏觀性質(zhì)為依據(jù)藥物與靶標(biāo)(target或非靶標(biāo)(off-target)分子間的相互作用。由分子中特定的原子或基團(tuán)即微觀結(jié)構(gòu)決定。第2頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一機(jī)體是個(gè)比較穩(wěn)定的系統(tǒng)，對(duì)內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的處置具有一定的規(guī)律性和穩(wěn)定性。藥物對(duì)機(jī)體的作用，因藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，甚至是微小的變化，可引起不同的生物活性。結(jié)構(gòu)-藥代過程——一定的規(guī)律Ariens：“為改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)而進(jìn)行的分子改造，具有很大的自由度，藥物的分布主要取決于化合物的整體性質(zhì)，如分配系數(shù)和極性等，而藥物和受體的相互作用，通常需要有特定的立體特征和電荷分布?！钡?頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一藥物的屬性理想的藥物*特異的藥效學(xué)*良好的物化性質(zhì)、合理的藥代動(dòng)力學(xué)*盡可能低的不良反應(yīng)有效性可控性安全性這些取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，諸多屬性凝集于化學(xué)結(jié)構(gòu)之中藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)——藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的關(guān)系——對(duì)藥物分子設(shè)計(jì)有重要意義第4頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)藥物的作用過程給藥劑型的崩解和有效成分溶解可供吸收藥物生物利用度吸收與蛋白結(jié)合藥物游離藥物產(chǎn)生藥理效應(yīng)的作用部位引起不良反應(yīng)的作用部位治療效果刺激毒副作用刺激失活產(chǎn)物活性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)形式代謝失活代謝活化組織結(jié)合

排泄藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相藥物在體內(nèi)的主要過程第5頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、藥劑相(pharmaceuticalphase)決定用藥效率。決定因素：適宜的給藥途徑、適當(dāng)?shù)乃幬飫┬?、制劑的質(zhì)量生物等效性問題（同一種藥物，改變賦形劑或制劑工藝，精制原料藥用的溶劑的改變所導(dǎo)致晶型的不同，都會(huì)改變藥物分散和吸收）二、藥代動(dòng)力相(pharmacokineticphase)包括藥物吸收入血液、組織和器官分布、血漿蛋白或體內(nèi)成分非特異性結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化、排泄等(ADME)。藥物進(jìn)入機(jī)體后，吸收入血液的藥量和速率——固有特征藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定ADME等各環(huán)節(jié)。三、藥效相(pharmacodynamicphase)考察藥物對(duì)機(jī)體的作用，更受關(guān)注。藥物在作用部位與生物靶點(diǎn)發(fā)生相互作用，通過放大作用、級(jí)聯(lián)反應(yīng)或直接引發(fā)生物化學(xué)或生物物理變化，導(dǎo)致宏觀上可以觀測(cè)的效應(yīng)（治療效果/不良反應(yīng)）。第6頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一對(duì)三個(gè)時(shí)相同時(shí)研究，最大限度的獲得特異性藥效、適宜的藥代，盡可能低的不良反應(yīng)三者屬于不同學(xué)科，研究處理的內(nèi)容和解決的問題不同藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系——藥物化學(xué)的重要組成。第7頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)及其參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)：用動(dòng)力學(xué)原理和方法研究藥物在體內(nèi)的ADME等過程速率變化的科學(xué)，并用科學(xué)模型定量地表述和預(yù)測(cè)這些過程。研究?jī)?nèi)容：藥物劑量與藥理效應(yīng)的相互關(guān)系；病理過程和正常狀態(tài)之間對(duì)藥物吸收和處置的區(qū)別；藥物制劑對(duì)生物利用度的影響。第8頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一通過建立的數(shù)學(xué)模型，表征藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系和其他有關(guān)參數(shù)，提示藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與ADME的關(guān)系，指導(dǎo)藥物分子設(shè)計(jì)、藥物劑型設(shè)計(jì)，并指導(dǎo)臨床用藥方案。第9頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一參數(shù)：（1）表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）

：給藥劑量與血液中初始濃度(C0)的關(guān)系

Vd=劑量/C0單位：L/kg

表觀分布容積大，體內(nèi)存留時(shí)間長(zhǎng)，清除慢。第10頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）消除率（clearance,Cl）

藥物在體內(nèi)消失的快慢，藥物經(jīng)過各種途徑消除的總和，包括腎排泄、膽汁排泄和代謝轉(zhuǎn)化等；

具有加和性；

消除率常數(shù):K消除=Cl/Vd單位：h-1（3）半衰期（halflife）

體內(nèi)的藥物濃度或藥量降低50%所需的時(shí)間

表征藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化或排泄而消除的快慢

符號(hào)：t1/2；單位：h或min第11頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

（4）藥-時(shí)曲線下面積（areaunderconcentration-timecurve，AUC）

經(jīng)某種途徑給藥后，定時(shí)測(cè)定血藥濃度，可得出血藥濃度隨時(shí)間變化的曲線，反映血藥濃度的動(dòng)態(tài)變化，可得三個(gè)參數(shù)：曲線下面積（AUC，表征該時(shí)程內(nèi)的藥量）；藥物峰濃度（Cmax）；達(dá)峰時(shí)間（tmax）。第12頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(5)生物利用度：藥物經(jīng)非靜注途徑，進(jìn)入血液循環(huán)的速率與分量,常用F(%)表示?？诜锢枚龋篎=1-E絕對(duì)生物利用度：同等劑量藥物分別口服/靜注給藥，測(cè)定一定時(shí)程的曲線下面積：F=AUC口服/AUC靜注化學(xué)結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì)--影響生物利用度的主要因素;難溶性藥物的顆粒大小、晶型、劑型等及機(jī)體的生理狀態(tài)亦有影響。第13頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

（6）隔室（compartment）機(jī)體（系統(tǒng)），由一個(gè)或數(shù)個(gè)隔室組成隔室：藥物的動(dòng)力學(xué)行為大致具有均一性。隔室模型：描述藥物在體內(nèi)的ADME過程的模型。屬抽象的概念，不受解剖學(xué)部位和生理學(xué)功能性限制，通過對(duì)吸收、分布和消除特征建立的數(shù)學(xué)模型，揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。第14頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入血液的過程，是通過生物膜的運(yùn)動(dòng)過程。藥物的吸收，血液中的藥物濃度，是討論藥代和藥效的前提。第15頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、生物膜（一）組成由磷脂雙分子層構(gòu)成，層上鑲嵌有球蛋白，構(gòu)成有鑲嵌結(jié)構(gòu)的脂蛋白凝膠磷脂——卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺球蛋白、小孔、轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)藥物穿越細(xì)胞膜，是從膜外的水溶液中分配脂質(zhì)相，然后到膜的另一側(cè)的水相中雙層磷脂結(jié)構(gòu)是熱力學(xué)穩(wěn)定的第16頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（二）過膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式1、被動(dòng)擴(kuò)散（passivediffusion）絕大多數(shù)藥物；穿越膜的速率主要取決于藥物的脂水分配系數(shù)。特點(diǎn)：（1）遵循Fick擴(kuò)散定律，順濃度梯度擴(kuò)散。（2）無(wú)選擇性、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。（3）無(wú)飽和現(xiàn)象。第17頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）在細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transporter)作用下的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(攝入或泵出)。特征：a、逆濃度梯度或逆電勢(shì)梯度轉(zhuǎn)運(yùn);

b、不需要有特定的脂水分配系數(shù),如：強(qiáng)極性藥物;

c、被轉(zhuǎn)運(yùn)藥物與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transporter)發(fā)生可逆性結(jié)合;

d、需要能量,消耗ATP;

e、結(jié)構(gòu)相似藥物—同一載體系統(tǒng)，有競(jìng)爭(zhēng)作用，并受代謝抑制劑影響;

f、有飽和性

g、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)有高度的化學(xué)特異性第18頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一如Na+、K+、葡萄糖經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞的重吸收過程糖及氨基酸在腸道的吸收過程甲基多巴因結(jié)構(gòu)類似于內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)而被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收美法侖被細(xì)胞攝入認(rèn)為是經(jīng)過L-苯丙氨酸載體機(jī)制進(jìn)入的，D-構(gòu)型則不被轉(zhuǎn)運(yùn)，活性也低第19頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3、膜孔擴(kuò)散（porediffusion）

溶于水或懸浮于水中的固體物質(zhì)與液體分開的過程。其速率取決于壓力梯度（即推動(dòng)力）和顆粒與孔隙大小的比例，相差越大，越易濾過。?？字睆?×10-10m，分子量小于100的物質(zhì)，如尿素、乙二醇等。4、易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）

與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)相似，需有特異蛋白載體參與，有飽和現(xiàn)象；但無(wú)能量耗費(fèi)。其推動(dòng)力是濃度梯度，這又類似于被動(dòng)擴(kuò)散。細(xì)胞攝入葡萄糖，甲氨蝶呤進(jìn)入白細(xì)胞和小腸吸收維生素B12。第20頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5、離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)（ion-pair-transport）

強(qiáng)解離性化合物水溶解度較大，能穿越細(xì)胞膜，在胃腸道中吸收，是靠與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成離子對(duì)，成為中性離子對(duì)復(fù)合物，以被動(dòng)擴(kuò)散的機(jī)制穿過脂質(zhì)膜。磺酸鹽或季銨鹽6、內(nèi)吞作用（endocytosis）大分子藥物、載體藥物或顆粒狀藥物可通過形成泡囊的方式進(jìn)入細(xì)胞。凹陷——藥物包封——與質(zhì)膜分開——細(xì)胞內(nèi)泡囊…消解…釋放。吞噬作用、胞飲作用。多柔比星綴合于DNA分子上提高了向腫瘤組織攝入的選擇性。凝集素是以識(shí)別糖基為特征的膜受體蛋白，具有組織特異性，因而糖類常作為分子設(shè)計(jì)的選擇性載體。第21頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、藥物在消化道的吸收（一）口腔（唾液pH6.0）經(jīng)口腔黏膜吸收——親脂性藥物固體劑型需溶解時(shí)間，宜舌下用藥（如三硝酸醇酯類）可避免肝臟的首過效應(yīng)。（二）胃（空腹:pH1.4~2.1,餐后:3~7

）弱堿性藥物：不易吸收；弱酸性藥物：較易吸收；影響因素：胃的充盈度、食物種類、精神狀態(tài)總體：吸收有限。第22頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（三）小腸（pH7.5）小腸接觸面積較大（200m2），藥物停留時(shí)間較長(zhǎng)，吸收最好。即使有相當(dāng)大的離解度，也會(huì)因大面積的小腸絨毛而被吸收。（四）大腸表面積小。大腸內(nèi)的菌叢可對(duì)未吸收藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化或代謝活化而使其易吸收。直腸的血流較豐富，藥物可經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散吸收直接進(jìn)入血液中，避免了口服時(shí)的胃腸道刺激和肝臟代謝。栓劑：有氣味的藥物或需晝夜連續(xù)用藥或喪失知覺的患者。第23頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

（五）首過效應(yīng)藥物自小腸吸收進(jìn)入血液循環(huán)，首先經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，有相當(dāng)一部分藥物分子被代謝，使藥物活性降低。（六）肝腸循環(huán)定義：藥物自肝臟分泌到膽囊并進(jìn)入十二指腸，小腸又將藥物吸收,經(jīng)門靜脈再到達(dá)肝臟的過程。該循環(huán)直到藥物在肝臟中代謝或經(jīng)腎排泄完為止。肝腸循環(huán)是藥物長(zhǎng)效的原因之一，也會(huì)引起藥物蓄積中毒。并非所有的藥物都有肝腸循環(huán)的作用。第24頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

（七）P-糖蛋白逆轉(zhuǎn)作用P-糖蛋白：（多藥耐藥基因產(chǎn)物）分子量為170kD的膜蛋白，定位于小腸上皮細(xì)胞，具能量依賴性地將藥物從腸漿膜轉(zhuǎn)運(yùn)到腸粘膜而排出到腔腸的作用，作為藥物外排泵，是藥物在小腸吸收的逆過程，是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)藥物的腸道吸收起重要調(diào)節(jié)作用。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑：能夠抑制P-糖蛋白藥泵作用的物質(zhì)。

功能：抑制P-糖蛋白，使藥物逆P-糖蛋白泵藥方向轉(zhuǎn)運(yùn)，提高藥物的吸收，有利于治療。第25頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)吸收的影響1.分子尺寸低質(zhì)量(MW)分子比高M(jìn)W分子易被吸收，臨床應(yīng)用的藥物大多在400以下；2.溶解度水溶解性是藥物吸收的先決條件。溶解速度>吸收速度，吸收過程與劑型關(guān)系較小；溶解速度<吸收速度，溶解速度是吸收的限速步驟。同系列或同類型的固體物質(zhì)的水溶解度與其熔點(diǎn)關(guān)系密切。熔點(diǎn)越高，溶解度越小。第26頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一別嘌呤醇及其衍生物的熔點(diǎn)和溶解度的關(guān)系Rmp(℃)溶解度（mmol/L）H(別嘌呤醇)3655.7320316.53例：熔點(diǎn)是決定這類化合物溶解度的主要因素。第27頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一例：

熔點(diǎn)溶解度R=H阿糖腺苷

260℃0.0018mol/L

R=CHO5-甲酰阿糖腺苷

175℃0.12mol/L

第28頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.分配性分配系數(shù)：化合物的水溶性和脂溶性的物理量?；衔镌谟袡C(jī)相和水相中分配達(dá)到平衡時(shí)的濃度比。與吸收過程一般呈正相關(guān)關(guān)系。巴比妥類的分配系數(shù)與吸收的關(guān)系

第29頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4.解離性解離度越高，吸收越差。解離度與化合物的解離常數(shù)和環(huán)境的pH有關(guān)。pKa=pH+lg（酸）pKa=pH+lg（堿）例：胃腸道驅(qū)蟲藥，引入季銨離子。磺胺藥，引入解離性基團(tuán)。琥珀磺胺噻唑酞磺醋胺第30頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5.氫鍵和極性表面積(polarsurfacearea,PSA)過多的氫鍵不利穿越生物膜和吸收;PSA與含有的氧、氮原子數(shù)量成正比，構(gòu)象對(duì)PSA有一定影響；F值與PSA呈S形曲線關(guān)系;被動(dòng)擴(kuò)散方式吸收的口服藥物PSA平均為120?2,CNS藥物的PSA為60-70?2。

第31頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一6.化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收作用的定量關(guān)系

lgk=-a(lgP)2+blgP–clg(U/D)+dlgM+elgχ+f其中l(wèi)gk：吸收速率常數(shù)的對(duì)數(shù)；P：分配系數(shù)；（U/D)：解離度；M：分子量；χ：立體因素。中性化合物或pKa相同的化合物，lg（U/D）為常數(shù)，若分子量或立體因素相近，方程簡(jiǎn)化為lgk=-a(lgP)2+blgP+c

說明化合物的分配系數(shù)決定吸收速率，二者多呈拋物線關(guān)系。第32頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第五節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分布特異性分布--藥物具有選擇性作用的前提。分布過程：穿越毛細(xì)血管→轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官。分布速率--取決于血流量,血流豐富，迅速達(dá)平衡;分布程度--取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)、環(huán)境pH、血漿蛋白結(jié)合率;

毛細(xì)血管：有機(jī)分子（除蛋白質(zhì)等大分子）可自由穿越；

管壁上孔隙可通透水溶性小分子或離子。血腦屏障：有較高脂溶性的藥物（lgP：0.9~2.7）。第33頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、分子大小對(duì)分布的影響分子量<100，可穿過毛細(xì)血管壁上的小孔；分子量<300，可穿越毛細(xì)血管壁；分子與血漿蛋白結(jié)合，不能穿越細(xì)胞膜或血管壁。二、親脂性對(duì)分布的影響決定藥物擴(kuò)散速度因素：藥物的濃度梯度；擴(kuò)散常數(shù)（與分配系數(shù)有關(guān)）。三、電荷對(duì)分布的影響藥物呈離解狀態(tài)或帶電荷，難透過細(xì)胞膜和血腦屏障。有機(jī)胺類：生理?xiàng)l件，部分進(jìn)入中樞神經(jīng)；季銨化，無(wú)中樞作用。第34頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一四、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與組織成分或蛋白結(jié)合的關(guān)系藥物與體內(nèi)成分的結(jié)合影響因素：親脂性：越強(qiáng)，與組織蛋白或脂肪組織親和力高，結(jié)合強(qiáng)，長(zhǎng)效。如：洋地黃毒苷（t1/240-50h）引入疏水性基團(tuán)（烷基、芳環(huán)基、鹵素），增加與蛋白結(jié)合親和力；引入極性基團(tuán)（氨基、羥基、羧基），疏水性降低與蛋白結(jié)合作用降低。其他因素：電性、氫鍵、立體性等。特異性結(jié)合：引發(fā)生物效應(yīng)的起因，與藥物的特異性結(jié)構(gòu)有關(guān)。非特異性結(jié)合：藥物與體內(nèi)蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的可逆結(jié)合，不直接影響療效，影響藥代過程，間接影響受體部位藥物有效濃度。第35頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第六節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物轉(zhuǎn)化一、藥物代謝的兩個(gè)階段(Ⅰ相、Ⅱ相)生物轉(zhuǎn)化：藥物或其他外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。結(jié)果：增加極性和水溶性，以利于排出體外；但有時(shí)會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)。*生物轉(zhuǎn)化不一定使藥物失去活性。*藥物的代謝產(chǎn)物可因與正常生物大分子（如DNA）共價(jià)結(jié)合，引起突變或致癌作用。分類：Ⅰ相代謝：氧化、還原、水解，引入或暴露出極性基團(tuán)；Ⅱ相代謝：極性基團(tuán)與體內(nèi)成分經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的軛合物。第36頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一部位：肝臟重要酶系:

細(xì)胞色素P450單氧合酶：50余種與代謝相關(guān)：CYP1、CYP2、CYP3、CYP4黃素單氧合酶（FMO）:主要氧化親核性較強(qiáng)的N、S、P原子，不直接氧化碳原子;其他單氧合酶：可溶性醇脫氫酶和醛脫氫酶：催化醇、醛的氧化。黃嘌呤氧化酶：主要存在肝、腸、腎臟。單胺氧化酶：催化氧化脫胺作用。二、氧化第37頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.烷基的羥化反應(yīng)一般發(fā)生在功能基的α位，烷基末端(ω-氧化)、烷基末端倒數(shù)第二個(gè)碳原子(ω-1氧化)氧化作用具有立體選擇性氧化代謝具有種屬特異性第38頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第39頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.脂環(huán)的羥化飽和脂環(huán)易羥化，芳香環(huán)上不易脂環(huán)引入羥基有順、反異構(gòu)的區(qū)別。第40頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.芳環(huán)的羥化芳香環(huán)--CYP氧化酶氧化,經(jīng)環(huán)氧化,生成酚羥基化合物，或經(jīng)谷胱甘肽開環(huán)成硫醚氨酸。第41頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一芳烴環(huán)氧化合物重排成酚，伴有轉(zhuǎn)位第42頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一芳環(huán)氧化生成的環(huán)氧化物可與體內(nèi)大分子中的親核基團(tuán)反應(yīng)，產(chǎn)生毒性；與DNA發(fā)生取代反應(yīng)，引起細(xì)胞突變或致癌作用。分子中含單取代苯環(huán)，羥化主要在對(duì)位。第43頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4.烯基的氧化CYP可催化碳-碳雙鍵加氧成環(huán)氧物第44頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第45頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5.胺基的N-脫烷基化、氧化脫胺和N-氧化作用N-脫烷基化和氧化脫胺是一個(gè)過程的兩個(gè)側(cè)面本質(zhì)：C-N鍵的斷裂條件：與氮相連的烷基碳上應(yīng)有氫原子（α-氫）第46頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一芳香伯胺和含氮雜環(huán)芳烴不發(fā)生C-N斷裂，而是N-氧化作用第47頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一環(huán)磷酰胺的氧化代謝產(chǎn)物是抗癌作用的活性體酰芳胺的N-羥基化變成活潑中間體，毒性增加。第48頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一6.醚的O-脫烷基化第49頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一7.含硫化合物的氧化S-脫烷基化：脫硫：第50頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一S-氧化：第51頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一8.其他氧化過程第52頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、還原1.羰基還原酮的還原有立體特異性第53頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.硝基及偶氮化合物的還原硝基的還原→亞硝基、羥胺（毒性大）→芳香氨基第54頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第55頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一四、水解第56頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一酶水解有立體異構(gòu)選擇性如：奧沙西泮琥珀酸單酯，S（+）型易水解，R（-）型不易水解。酰胺的水解比相應(yīng)羧酸酯慢

<第57頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一磷脂酶，可水解單磷酸芳酯或烷酯。第58頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一五、軛合作用(Ⅱ相代謝)藥物或其相代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）共價(jià)結(jié)合，極性提高,利于排泄。過程：活化轉(zhuǎn)移酶內(nèi)源性物質(zhì)活性形式與藥物或代謝產(chǎn)物軛合軛合基團(tuán)：羥基、羧基、氨基、巰基第59頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.葡萄糖醛酸化（最普遍）結(jié)果：水溶性增強(qiáng)，活性降低。近年發(fā)現(xiàn)，有些藥物活性保持，甚至強(qiáng)于原藥（如嗎啡-6-葡醛酸苷>嗎啡）。第60頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一葡萄糖醛酸與藥物軛合的部位功能基藥物結(jié)構(gòu)羥基伯醇三氯乙醇仲醇奧沙西泮叔醇叔丁醇酚基己烯雌酚烯醇4-羥基香豆素第61頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一羧基芳羧基4-羧基苯甲酸脂羧基2-乙基戊酸氨基芳胺磺胺羧酰胺甲丙氨酯磺酰胺磺胺噻唑硫基硫醇和二硫化合物雙硫侖葡萄糖醛酸與藥物軛合的部位第62頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.硫酸軛合過程：無(wú)機(jī)硫酸鹽→腺苷-5’磷酰硫酸鹽（APS)→3’-磷酸-腺苷-5’磷酰硫酸鹽（PAPS）→PAPS的硫酸基轉(zhuǎn)到底物上

第63頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一含酚基的藥物易被硫酸化第64頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.乙?；返闹饕蠛戏磻?yīng)結(jié)果：毒性降低過程：第65頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4.甲基化結(jié)果：水溶性不增高，活性降低,少見。特例：去甲腎上腺素→腎上腺素去甲嗎啡→嗎啡叔胺→季銨鹽有利于水溶性和排泄活性增高第66頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一過程：a、輔酶S-腺苷甲硫氨酸的生物合成

b、活化的甲基被轉(zhuǎn)移，由甲基轉(zhuǎn)移酶催化第67頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5.與甘氨酸、谷氨酰胺的軛合第68頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一6.與谷胱甘肽或硫醚氨酸的軛合谷胱甘肽，強(qiáng)親核試劑，解毒親電基團(tuán)：鹵化物、硫酸酯、磺酸酯、有機(jī)磷酸酯、芳環(huán)上缺電子化合物、環(huán)氧化合物、α，

β-不飽和系統(tǒng)第69頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一六、影響藥物代謝的因素1.年齡代謝差異在新生嬰兒表現(xiàn)最明顯。新生嬰兒氧化酶和軛合酶活性比成年人低。例：甲磺丁脲被細(xì)胞色素P450氧化代謝,成人半衰期8h；嬰兒40h。老齡人藥物代謝酶活性衰減，能力降低。第70頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.種屬和株系的差異3.遺傳因素

人類對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化有顯著的個(gè)體差異例：異煙肼的乙?；?/p>

紐因特人和東方人種：快速

埃及人：慢速

苯妥因、保泰松、雙香豆素、去甲替林第71頁(yè)，共77頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4.性別差異（代謝方式及速率）成年雄性大鼠>雌性大鼠如：氨基比林的N-脫甲基化環(huán)己烯巴比妥的氧化鄰氨基酚的葡醛酸化微粒體氧化作用男女人群對(duì)煙堿和阿司匹林的代謝有差別。并非所有藥物的代謝都有性別差異，相當(dāng)一些外源性物質(zhì)的代謝速率無(wú)性別區(qū)別