河北農(nóng)業(yè)大學(xué)免疫學(xué)主要組織相容性抗原

河北農(nóng)業(yè)大學(xué)免疫學(xué)主要組織相容性抗原第1頁/共44頁本章要求了解MHC

的基因組成及定位掌握抗原肽結(jié)合槽、MHC限制性的概念。熟悉MHC分子的結(jié)構(gòu)。理解并掌握MHC分子主要的生物學(xué)功能。理解MHC的遺傳特性。2第2頁/共44頁3目錄第一節(jié)MHC的基因組成及遺傳特點第二節(jié)MHC生物學(xué)作用的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)第三節(jié)MHC生物學(xué)功能第四節(jié)MHC與醫(yī)學(xué)的關(guān)系第3頁/共44頁4第4頁/共44頁MHC

的發(fā)現(xiàn)5第5頁/共44頁主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）

可誘導(dǎo)迅速而強烈的排斥反應(yīng)的抗原稱之主要組織相容性抗原。次要組織相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen）

可引起緩慢而較弱的排斥反應(yīng)的抗原稱之為次要組織相容性抗原。

主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）

編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群。6第6頁/共44頁

人MHCHLA（Humanleukocyteantigen），位于第6對染色體短臂，共3400kb，通過大規(guī)模基因測序，224個基因，多數(shù)基因尚不知功能。

小鼠MHCH2，位于17對染色體

豬MHCSLA，位于7號染色體上

牛MHCBoLA，位于23號染色體上

雞MHCBcomplex，位于16號染色體上7第7頁/共44頁第一節(jié)MHC的基因組成及遺傳特點8一、MHC的基因組成人HLA復(fù)合體示意圖第8頁/共44頁9第9頁/共44頁二、MHC

的遺傳學(xué)特性1.多基因性MHC由多個結(jié)構(gòu)功能與結(jié)構(gòu)相似的I/II類基因區(qū)組成，編碼產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與功能也相似，此即多基因性。I/II類基因區(qū)均有多個基因座。每個基因座又至少包含兩個以上基因。10第10頁/共44頁2.MHC的多態(tài)性

（1）多態(tài)性概念

指在隨機交配的群體中，同一基因座存在兩個以上等位基因的現(xiàn)象。多態(tài)性乃群體概念，指群體中不同個體同一基因座上的基因存在差別。MHC是脊椎動物體內(nèi)迄今已知多態(tài)性程度最高的基因系統(tǒng)。11第11頁/共44頁復(fù)等位基因：群體中同一基因座的不同等位基因系列稱為復(fù)等位基因。共顯性表達：MHC復(fù)合體的多數(shù)基因座都有復(fù)等位基因且MHC每一對等位基因均能編碼相應(yīng)產(chǎn)物，即共顯性表達。12第12頁/共44頁13HLA多態(tài)性第13頁/共44頁14MHC共顯性表達第14頁/共44頁（2）MHC多態(tài)性的產(chǎn)生機制基因突變，基因重組，基因轉(zhuǎn)換等產(chǎn)生新的等位基因。自然選擇復(fù)等位基因數(shù)目眾多15第15頁/共44頁（3）MHC多態(tài)性的生物學(xué)意義使種群得以適應(yīng)多變的環(huán)境條件，并獲得抵御病原體侵襲的能力，從而有利于種群生存和繁衍。由于不同MHC等位基因產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)各異，決定不同個體對特定抗原的應(yīng)答能力有所差異，從而在群體水平實現(xiàn)對免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控。在無血緣關(guān)系的群體中探尋MHC表型完全相同的移植物供者，難度極大。16第16頁/共44頁3.單元型遺傳17MHC基因為單元型（Haplotype）遺傳方式。單元型：

緊密連鎖在一條染色體上的等位基因組合叫做單元型。一條染色體有2個單元型。子女與父母有一半HLA相同。同胞間1/4機率完全相同或者完全不同；1/2機率一半HLA相同。第17頁/共44頁18第18頁/共44頁19第19頁/共44頁4.連鎖不平衡任何一個等位基因在群體中都以一定的頻率出現(xiàn)，此稱基因頻率。理論上，若各座位不同等位基因隨機組合成單元型則某一單元型頻率應(yīng)等于組成該單元型各等位基因頻率的乘積。實際上，MHC復(fù)合體各等位基因并非完全隨機組合成單元型，群體中某些等位基因連鎖在一起出現(xiàn)的頻率高于或低于理論推算值，這就是連鎖不平衡。20第20頁/共44頁第二節(jié)

MHC生物學(xué)作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)一、MHC分子的分布

1.MHCI類分子：廣泛分布于機體有核細胞表面。

外周血、脾臟、淋巴結(jié)和胸腺淋巴細胞表達最高，其次為皮膚、肺、腎和肝等組織細胞，表達最少的為肌肉、神經(jīng)組織和角膜細胞等。

2.MHCII類分子：主要表達于專職抗原提呈細胞表面，也可表達于活化的T細胞和胸腺上皮細胞表面。21第21頁/共44頁二、MHC

分子的結(jié)構(gòu)MHC復(fù)合體的表達產(chǎn)物叫做MHC抗原，分為MHC-I類抗原、MHC-Ⅱ類抗原和MHC-Ⅲ類抗原。1.MHC-I類分子的結(jié)構(gòu)MHC-I類抗原又叫MHC-I類分子，為異二聚體，由重鏈（鏈）和輕鏈（2微球蛋白，2-microglobin）組成，兩者均屬于Ig超家族（Igsuperfamily）的成員。22第22頁/共44頁23第23頁/共44頁24MHC-II類分子為異源雙聚體，由分子量類似的鏈鏈組成兩者均屬于Ig超家族（Igsuperfamily）的成員。2.MHC-II類分子的結(jié)構(gòu)第24頁/共44頁25第25頁/共44頁26第26頁/共44頁二、MHC

分子

與抗原肽相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)1.抗原肽與MHC分子相互作用的錨定殘基27NH2AntigenicpeptidepocketsAnchorresidueMHC-IImoleculeCOOH第27頁/共44頁28第28頁/共44頁2.抗原肽與MHC分子相互作用的共同基序同一類型MHC分子可選擇不同抗原肽，其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)在于被結(jié)合的抗原肽含相同或相似的錨定殘基，后者被稱為抗原肽的共同基序。29第29頁/共44頁30第30頁/共44頁313.抗原肽與MHC分子相互作用的特點MHC限制性

T細胞的TCR識別抗原提呈細胞（或靶細胞）所提呈的抗原肽的同時，還須識別與抗原肽結(jié)合的MHC分子。CD8+T細胞受MHC-I類分子限制；CD4+T細胞受MHC-II類分子限制。T細胞庫賦予每一個體具有無限的抗原識別能力；而MHC分子可提呈自然界中多種多樣的抗原。第31頁/共44頁第三節(jié)MHC分子的生物學(xué)功能1.參與抗原的加工與提呈MHC-I類分子介導(dǎo)內(nèi)源性抗原的提呈--CD8+T細胞；MHC-II類分子介導(dǎo)外源性抗原的呈遞--CD4+T細胞。32第32頁/共44頁33第33頁/共44頁34MHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsa-chainb-chainPeptideb2-Ma-chainPeptide第34頁/共44頁2.決定T細胞的限制性識別

35第35頁/共44頁36第36頁/共44頁3.參與T細胞的分化與發(fā)育

37第37頁/共44頁384.參與調(diào)解NK細胞的功能第38頁/共44頁群體中不同個體對抗原的應(yīng)答能力存在差別，此與MHC高度多態(tài)性密切相關(guān)。395.參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控第39頁/共44頁一、MHC與新型疫苗的研制40第四節(jié)MH