腫瘤免疫課件

腫瘤免疫課件第1頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二1901年以來，免疫學領域研究中有19項獲得Nobel獎例如:人類血型的發(fā)現(xiàn)(1930)

移植免疫(1991)immunology第2頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二TheimmunesystemImmunesystem解剖屏障(皮膚、粘膜等)

生理屏障(溫度,pH)

吞噬屏障(細胞吞噬外來分子)

炎癥屏障(紅、腫、熱、痛)

抗原特異性多樣性

免疫記憶自身/非自身抗原識別

天然免疫

獲得性免疫

immunology第3頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Tcells兩種類型:HelperTcells(Th):activatesothercellsCytotoxicTcells(Tc):cankillothercellsT細胞識別抗原需有MHC分子的參與immunology第4頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二PresentationofantigenstoTcellsProteins(peptides)frominsidethecellarepresentedbyMHCImoleculestoTccells.Proteins(peptides)fromtheoutsideofcellsarepresentedbyMHCIImoleculestoThcells.MHCIonalmostallcellsMHCIIonspecializedantigen-presentingcellsimmunology第5頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二T細胞的抗腫瘤作用雙重激活信號第一信號：APC細胞的遞呈及TCR復合物的形成第二信號：APC共刺激因子（B7、粘附分子等）參與第一信號中，T細胞活化受MHC分子限制-MHC-Ⅰ類分子遞呈內(nèi)源性抗原，激活CD8+T細胞-MHC-Ⅱ類分子遞呈外源性抗原，激活CD4+T細胞immunology第6頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二T細胞的抗腫瘤作用活化的CD8+T細胞（CTL）是主要的效應細胞CTL分泌釋放多種細胞因子及酶表達FasL，于Fas結合，誘導腫瘤細胞凋亡活化的CD4+T細胞通過分泌細胞因子來激活和增強CTL、NK、巨噬細胞的殺瘤效應少數(shù)CD4+T細胞也具有直接殺傷腫瘤細胞作用

immunology第7頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二ThTc病毒感染細胞、腫瘤細胞抗原遞呈細胞MHCII+peptideMHCI+peptideimmunology第8頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二NK細胞的抗腫瘤作用NK細胞不需致敏即可殺傷多種腫瘤細胞及病毒感染細胞對腫瘤細胞的殺傷不要表現(xiàn)為直接溶解細胞和分泌細胞因子兩方面一些腫瘤細胞對NK細胞殺傷的敏感性與存在于腫瘤的MHC分子的變化有關immunology第9頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二巨噬細胞的抗腫瘤作用作為效應細胞通過非特異性吞噬作用殺傷細胞通過分泌多種細胞毒效應分子直接或間接抑瘤或殺瘤：No、IL-1、TNF、IFN等作為抗原遞呈細胞，激發(fā)特異性T細胞免疫immunology第10頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二NKT細胞的抗腫瘤作用既表達T細胞的表型標記（CD3、TCR)又表達NK細胞的表型標記（CD56)NKT細胞識別的是類似于Ⅰ類MHC的單態(tài)性抗原近年的研究表明NKT細胞是腫瘤免疫的執(zhí)行者，在機體免疫自穩(wěn)和腫瘤免疫方面有重要意義immunology第11頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二樹突狀細胞的作用很少量DC可以激發(fā)強大的T細胞反應可以激活靜息T細胞，這種作用與DC-SIGN分子有關體內(nèi)可以致敏CD4+T輔助細胞和CD8+T殺傷細胞immunology第12頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二CancerThesecondrankingcauseofdeathafterheartdiseaseintheWesternworld.mostorgansandtissuesinanorganismareinbalance(deathandrenewal)

cancercellshavenocontrolingrowthmechanisms,canexpandtoalargesizeproducingatumor

immunology第13頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Tumorgrowthandmetastasisimmunology第14頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二免疫缺陷與癌癥的發(fā)生密切相關原發(fā)性免疫缺陷淋巴瘤Burkitt’s淋巴瘤

瘧疾

繼發(fā)性性免疫缺陷淋巴瘤,宮頸癌,肝癌,皮膚癌,Kaposi’s肉瘤.

自身免疫淋巴瘤腫瘤免疫缺陷的病因第15頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤刺激機體的免疫應答動物可對腫瘤產(chǎn)生免疫免疫力可轉移給其他動物在患有一些惡性腫瘤的人體，已經(jīng)能檢測到腫瘤特異性抗體和細胞第16頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二抗腫瘤免疫機制Immunesystem補體的溶細胞效應CDC效應抗體依賴的細胞介導的細胞毒效應

ADCC效應抗體的免疫調(diào)理作用抗體對腫瘤細胞的封閉作用抗體干擾腫瘤細胞的黏附作用

T細胞的抗腫瘤作用

主要是細胞毒性T淋巴細胞NK細胞的抗腫瘤作用巨噬細胞的抗腫瘤作用

作為效應細胞通過非特異性吞噬作用通過分泌多種細胞毒效應分子起作用作為抗原遞呈細胞NKT細胞同時有T、NK細胞表型樹突狀細胞

體液免疫機制

細胞免疫機制

immunology第17頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤抗原兩種類型:腫瘤相關抗原（TAA、TATAs)

正常組織也有不同程度表達腫瘤特異性抗原（TSA、TSTAs)

僅僅表達于腫瘤細胞immunology第18頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤抗原的現(xiàn)代分類immunology抗原類型人類腫瘤抗原舉例癌基因、腫瘤抑制基因Ras突變產(chǎn)物、Her-2/neu產(chǎn)物、p53突變產(chǎn)物等與癌變無關的基因突變產(chǎn)物黑色素瘤的能為CTL識別的突變蛋白大多數(shù)正常組織中靜止的基因產(chǎn)物黑色素瘤的MAGE、BAGE、GAGE抗原正常情況下主要在睪丸和胎盤中表達過度表達的基因產(chǎn)物如黑色素瘤等的酪氨酸激酶、gp100、MART腫瘤相關病原體病毒產(chǎn)物HP、人乳頭狀病毒E6、E7蛋白、SV40T抗原等胚胎性抗原CEA、AFP糖脂和糖蛋白GM2、GD2（黑色素瘤）來自起源組織的分化抗原PSA、淋巴細胞標記（CD10、CD20以及Ig獨特型）第19頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二尋找腫瘤特異性抗原腫瘤細胞cDNA文庫轉染表達相應HLA分子的靶細胞腫瘤細胞表面分子或純化的HLA分子洗脫肽反向免疫法尋找腫瘤細胞特異的高表達分子重組cDNA表達文庫的血清學鑒定技術等蛋白組學高通量篩選技術immunology第20頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤免疫逃逸機制被動機制腫瘤細胞表面MHC分子表達及抗原處理異常缺乏抗原性表位缺乏共刺激因子Fas/FasL系統(tǒng)的異常表達immunology第21頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤免疫逃逸機制主動機制腫瘤組織產(chǎn)生免疫抑制因子T細胞的異常

消除腫瘤特異性T細胞誘導免疫抑制功能T細胞產(chǎn)生引起T細胞的耐受引起TAA特異性的T細胞無能抑制DC的分化、成熟TCR及IL-2受體通路異常

CD4+/CD8+倒置和Th1/Th2飄移腫瘤抗原被封閉其他方面：膜結合補體調(diào)節(jié)蛋白、黏附分子缺失、癌基因過度表達等T調(diào)節(jié)細胞（CD4、CD25共表達T細胞）的增加immunology第22頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤的免疫治療非特異性卡介苗,短小棒狀桿菌,左旋咪唑等.殺傷的腫瘤細胞,純化或基因重組的腫瘤抗原特異性主動免疫治療LAK細胞,細胞因子非特異性抗體單獨或與其他試劑結合,激活的T淋巴細胞特異性被動免疫治療第23頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤特異性抗原的應用制備單克隆抗體用于診斷用于治療在體內(nèi)刺激特異性免疫應答特異性主動治療特異性被動治療第24頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤特異性抗原制備的單克隆抗體的應用第25頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二單克隆抗體可作為診斷的工具第26頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二非特異性免疫治療激活巨噬細胞和NK細胞IFN-α,IFN-β,IFN-γ,IL-2,TNF-α細胞因子產(chǎn)生干擾素吡喃,多聚I:C合成分子激活巨噬細胞和

NK細胞(通過細胞因子)卡介苗,短小棒狀桿菌,胞壁酰二肽細菌產(chǎn)品第27頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤免疫治療進展腫瘤疫苗研究細胞因子基因修飾的疫苗轉染共刺激因子的腫瘤疫苗抗原特異性疫苗細胞因子在腫瘤免疫治療中的應用增強抗腫瘤潛能的研究DC疫苗在腫瘤免疫治療中的應用腫瘤抗原修飾的DC疫苗其它細胞因子等修飾的DC疫苗immunology第28頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腫瘤疫苗的研究早期試圖用死亡的腫瘤細胞或裂解產(chǎn)物來激發(fā)特異的免疫反應目前主要集中在基因工程疫苗的研究－細胞因子基因修飾的瘤苗－轉染共刺激因子的瘤苗immunology第29頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二抗原特異性疫苗多肽疫苗幾乎都是MHCⅠ分子限制性的抗原肽，有成功報道，但有可以導致免疫耐受重組病毒免疫常用痘病毒或腺病毒載體，表達相關的腫瘤抗原重組細菌疫苗多用沙門桿菌、卡介苗等核酸疫苗使用編碼腫瘤抗原的裸DNA作疫苗immunology第30頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二DC疫苗的研究腫瘤抗原修飾的DC疫苗其他因子修飾的DC疫苗：細胞因子、趨化因子等DC疫苗已進入臨床實驗階段，初步的研究表明：DC免疫不會引起明顯的急性毒性反應；不會產(chǎn)生有明顯臨床意義的自身免疫性疾病immunology第31頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二增加MHC-I分子的表達，可能為抗腫瘤機制緩解毛細胞白血病,對癌癥有弱的效應IFN-α,-βIFN-β增加MHC-I分子的表達,激活Tc和NK細胞緩解卵巢癌IL-2使T細胞活化和增殖,激活NK細胞緩解腎細胞癌和黑色素瘤TNF-α

激活巨噬細胞和淋巴細胞減少惡性腹水細胞因子用于免疫治療第32頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二增強抗腫瘤免疫潛能的研究重視TNF家族的免疫調(diào)節(jié)作用熱休克蛋白作為抗原載體重視CD4+T細胞的抗腫瘤作用重視DC疫苗的體內(nèi)效能發(fā)揮重視各種方法的聯(lián)合應用immunology第33頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二重視與其他治療手段綜合、序貫應用將最新進展轉化為臨床實踐可操作的手段任何免疫治療都必須與其他治療手段如手術、放療、化療相結合精心優(yōu)化治療方案，設計行之有效的肝癌綜合治療策略，降低肝癌轉移復發(fā)第34頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二問題與展望腫瘤細胞免疫逃避機制未充分了解重視腫瘤微環(huán)境對T細胞的抑制作用實驗研究向臨床實踐的轉換immunology第35頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二CancerDespiteImmunosurveillance:

ImmunoselectionandImunosubversionShuang-JianQiu,MD.,PhD.ZitvogelL,etal.NatureRevImmunol2006;6:715-727第36頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二OutlineIntroductionCancerimmunosurveillanceIntrinsicandextrinsticbarrierstocarcinogenesisThesixcell-intrinsichallmarksofcancerTheseventhhallmarkofcancerConcludingremarks第37頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二SevenhallmarkersofcancerCell-intrinsicProvidetheirowngrowthsignals;Ignoregrowth-inhibitorysignals;Avoidcelldeath;Replicatewithoutlimits;Sustainangiogenesis;Invadetissue;Cell-extrinsicAvoidimmunosurveillance.第38頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Theimmunesystemcanrecognizeanddestroyprecursorsofcancerbeforeclincallyapparent.InitiallyproposedbyPaulEhlrichacenturyagoFormallyintroducedbyBurnetandThomasinthe1950'sCriticisedbyPrehnandothers”Immunostimulationtheory”considereddeadBy1978Since1994keyfindingsrekindleinterestincancerimmunosurveillanceAbroaderterm,immunoediting,emergedImmunosurveillance–historicalperspectives第39頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二CD8+

CTLsrecognizeandkillstromaland/ortumorcellssecretetheanti-angiogeniccytokineIFNγDefinedcancerimmunosurveillance(a)第40頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二convertM1macrophagesintoM2macrophagesreleaseIFNγ,whichinhibitsangiogenesisproduceIL-4andblockneo-angiogenesisCD4+TcellsDefinedcancerimmunosurveillance(b)第41頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Definedcancerimmunosurveillance(c)killtumorcellsinTRAILandperforin-dependentmanneramajorsourceofIFNγcross-presenttumorantigenstoTcellsIFN-producingkillerdendriticcells(IKDCs)第42頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二

activatedbyDCindiversemechanismsNK

cellsDefinedcancerimmunosurveillance(d)第43頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Definedcancerimmunosurveillance(e)recognizeglycolipidsboundtoCD1datthesurfaceofAPCsecreteIFNγinaCD40-andIL-12-dependentmannerlysetumorcellsthoughTRAILorperforin-dependentpathwayNKT

cellsDefinedcancerimmunosurveillance(e)第44頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Definedcancerimmunosurveillance(f)TumorcellsorAPCsactivateγδTcellsproducecytokineskilltumorcellsinanNKG2D-dependentmannerγδTcellsDefinedcancerimmunosurveillance(f)第45頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Definedcancerimmunosurveillance(g)inducingcomplement-mediatedlysisADCbyNKcellsandmacrophagesTumor-specificAbsDefinedcancerimmunosurveillance(g)第46頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二AvoidanceofimmunosurveillanceImmunoselectionOutgrowthofpoorly/non-immunogenictumorcellvariants;Alsoknownasimmunoediting;ImmunosubversionSuppressimmuneresponsesactively.Cell-extrinsicmechanismsCooperatewiththesixcell-intrinsiccharacteristicsmechanistically.第47頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二ImmunoselectionGenomicinstabilitygivesrisetogeneticdiversityintumors.NaturalselectionoftumorvariantsoccursbydifferentialpropagationoftumorsubclonesThisalsoappliestotumorgrowthaftereffectiveimmunotherapy第48頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二threeEsofcancerimmunoeditingCancerimmunoeditingencompassesthreeprocess.(a)Eliminationcorrespondstoimmunosurveillance.(b)Equilibriumrepresentstheprocessbywhichtheimmunesystemiterativelyselectsand/orpromotesthegenerationoftumorcellvariantswithincreasingcapacitiestosurviveimmuneattack.(c)Escapeistheprocesswhereintheimmunologicallysculptedtumorexpandsinanuncontrolledmannerintheimmunocompetenthost.第49頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二第50頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Crosstalkofcancer-intrinsicfactorsandhostimmunesysteminmulti-stepcarcinogenesis第51頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Sixcell-intrinsichallmarkersofcancerImmunesystem第52頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二IntrinsicandextrinsicbarrierstocarcinogenesisDNAdamageIntrinsic

activatetheATM–CHK1–p53pathway;leadtocell-cyclearrestorapoptosis.Extrinsic(immune-mediated)ActivatetheexpressionofligandsforNKG2Dbytumorcells;RenderthetumorcellsimmunogenicandsusceptibletokillingbyNKG2D-expressingNK,NKT,Tcells.第53頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二TypeIIFNandp53TypeIIFNhaveanimportantroleinimmunosurveillance;TypeIIFNupregulatesthep53-mediatedresponseoftumorcells;Lossofp53increasessusceptibilitytotype-I-IFN-induced,TRAIL-dependentapoptosis.Intrinsicandextrinsicbarrierstocarcinogenesis第54頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Self-sufficiencyingrowthsignalsIL-4,IL-6,IL-10IntrinsicAutocrinesignalsbytumorcells;Extrinsic(immune-mediated)PromotedifferentiationintoTH2cells;Inhibitcrosstalkbetweeninnateandadaptiveimmuneresponse;StimulateaB7-H4-expressingT-cellsuppressingmacrophagepopulation.Impactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(a)第55頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二TGF-βIntrinsicTumorsdisablescomponentsofTGF-β-mediatedsignalpathway;TGF-βfavourstheepithelialtomesenchymaltransitionoftumorcells.Extrinsic(immune-mediated)Inhibitsantigenpresentation;InhibitsTcellproliferation;InhibitsNKcellcytotoxity;ActivateregulatoryTcell.InsensitivitytoantigrowthsignalsImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(b)第56頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二BCL-2,MUC1,SurvivinIntrinsicUpregulatedanti-apoptoticproteins.Extrinsic(immune-mediated)Theyaretumorassociatedorspecificantigens;MUC1inhibitsDCdifferentiation,maturationandinducesaregulatoryphenotype;SurvivinpromotesTcellapoptosisthroughinducingCD95Lexpressingbytumorcells;EvasionofapoptosisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(c)第57頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二APAF1(apoptotic-protease-activatingfactor1),IAPs(inhibitor-of-apoptosisproteins)IntrinsicInactivationofAPAF1OverexpressIAPsExtrinsic(immune-mediated)LackofcaspaseactivationaffecttheimmunogenecityofcelldeathReducetheimmunogenecityofapoptosisEvasionofapoptosisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(d)第58頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Mutatedp53,TERT(Telomerasereversetranscriptase)IntrinsicMaintainoftheendsofchromosomes;Ensurereplicativepotential.Extrinsic(immune-mediated)Tumorantigens.LimitlessreplicativepotentialImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(d)第59頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二VEGF,COX2IntrinsicHigherexpressionbytumorcells;MediateaproangiogenicswithExtrinsic(immune-mediated)InhibitT-cellactivationandcytotoxity;PromotesTH2-cellresponseInhibitNF-kBactivationinDCs.SustainedagiogenesisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(e)第60頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二MMPs(matrixmetalloproteinase)IntrinsicSecretedbytumorcellsandstromalcells;Promotetumor-inducedangiogenesis,invasionandestablishmentofmetastaticfoci.Extrinsic(immune-mediated)InducecleavageofCD25;ActivateTGF-β;PromotesheddingofICAM1andICAM2.TissueinvasionandmetastasisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(f)第61頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二NECL2(nectinlike2)atumor-suppressorgeneencodedprotein;Mediatesepithelialcelljunctionsthroughnectinlikeproteins.IntrinsicInactivatedintumorcells;AductionExtrinsic(immune-mediated)InhibitsNKcellcytotoxity;InhibitsCD8+TcellIFNγ

production;TissueinvasionandmetastasisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(f)第62頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二TheseventhhallmarkofcancerTumorsevadeorparalyseimmunesystem第63頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Tumorvariantsloseantigen-processingmachinery,tumorantigensandsensitivitytoimmuneeffectorssuchasinterferons(IFNs)Mech.tumorescapefromimmunesystem(a)第64頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Tumor-derivedfactorsrecruitmyeloidsuppressorcells(MSCs)andpreventtheirdifferentiationintomatureDCsMSCsinhibittumour-specificTcellsthrougharginase-1(ARG1)ornitric-oxidesynthase2(NOS2)Mech.tumorescapefrom