愛必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用

愛必妥在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用第1頁/共50頁愛必妥TM(西妥昔單抗）

在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用第2頁/共50頁頭頸部腫瘤的挑戰(zhàn)放療是治療中等危度局部晚期鱗癌的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)放化療是治療高危腫瘤的新近方法（如III、IV期，但T1–2N1andT3N0除外)過量的使用聯(lián)合療法將使藥物毒性增加

(如粘膜炎,吞咽困難[這時應(yīng)調(diào)整營養(yǎng)支持])化療是當(dāng)今治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移癌標(biāo)準(zhǔn)療法第3頁/共50頁復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的SCCHN多數(shù)患者被確診為局部晚期超過50%的新確診患者不能治愈，并將局部復(fù)發(fā)或向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移10%的新確診患者有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移治療選擇:

-再次放療

姑息手術(shù)

-化療(CT)

最佳支持療法(BSC)順鉑化療:

-有效率:30%–40%

-

總生存期:6–9個月第4頁/共50頁新的治療方法？第5頁/共50頁EGFR信號通路EGFR可被配體（EGF和

TGF-）激活EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化受體的二聚體化啟動了細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程Baselga.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.第6頁/共50頁EGFR靶點的重要作用1.抑制細(xì)胞凋亡2.促進(jìn)細(xì)胞增殖3.促進(jìn)細(xì)胞的低分化4.促進(jìn)血管生成5.促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.第7頁/共50頁EGFR在人類腫瘤中的表達(dá)情況Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細(xì)胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤EGFR表達(dá)百分比腫瘤類型第8頁/共50頁EGFR表達(dá)對頭頸部鱗癌預(yù)后的意義EGFR和TGF

的高水平表達(dá)將會降低無疾病生存期和總生存率EGFR表達(dá)TGFa水平低度中度高度p=0.00011.00.20無疾病生存比例 0 1 2 3 4 5 6術(shù)后年數(shù)p=0.0001低度中度高度1.00.20無疾病生存比例 0 1 2 3 4 5 6術(shù)后年數(shù)Grandis,etal.JNatlCancer1998;90:824–832第9頁/共50頁阻斷EGFR（表皮生長因子受體）第10頁/共50頁愛必妥TM

(西妥昔單抗)IgG1單克隆抗體特異性靶向于EGFR及其異二聚體，阻止配體與EGFR的結(jié)合與內(nèi)源性配位體相比，與EGFR的親和力更高阻斷受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信號傳導(dǎo)刺激受體內(nèi)化Fc區(qū)域可能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADDC）第11頁/共50頁

愛必妥TM

與化療聯(lián)合治療SCCHN第12頁/共50頁愛必妥TM+順鉑/卡鉑96例患者

Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.愛必妥TM+順鉑131例患者

Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

愛必妥TM單藥治療103例患者

Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502對照

Le?n,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424第13頁/共50頁愛必妥TM

聯(lián)合鉑類治療鉑類失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性

頭頸部鱗癌II期臨床試驗總結(jié)：愛必妥TM

+順鉑或卡鉑Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.第14頁/共50頁Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.治療方案2-4周期的順鉑或卡鉑治療PDCR,PR,SD觀察愛必妥TM:400mg/m21stinf,250mg/m2

每周+順鉑/卡鉑至疾病進(jìn)展第15頁/共50頁患者情況Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.96例可評估病例（女性11例，男性85例）中位年齡=57歲(范圍40-81歲）中位基礎(chǔ)KPS=80(范圍60-100)79例IV期(17M1)and17例III期46例咽癌,23例喉癌,24例唇/口腔癌,3例其他癌第16頁/共50頁有效率Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.Mediansurvival=152daysPDorN/A46%Diseasecontrol=47%SD

40%SD

36%ORR=15%ORR=11%PR13%CR1%,PR9%CR2%評估委員會75例評估病例（IV期）96例研究者評估病例第17頁/共50頁不良反應(yīng)（所有級別）Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.7%35%肌酐升高<3%<3%黏膜炎55%25%粒細(xì)胞減少80%90%惡心/嘔吐卡鉑順鉑不良反應(yīng)愛必妥TM+platinum5%16%24%60%03/4度過敏反應(yīng)3%各度過敏反應(yīng)3%?度皮疹80%各度皮疹特異性副作用第18頁/共50頁有效率與EGFR表達(dá)Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.13%3+13%2+10%1+0%0EGFR表達(dá)反應(yīng)率第19頁/共50頁

結(jié)論Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.

愛必妥TM

聯(lián)合順鉑或卡鉑化療是可以耐受的愛必妥TM

聯(lián)合鉑類化療方案治療鉑類化療進(jìn)展期轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌病例仍然有效第20頁/共50頁愛必妥TM聯(lián)合順鉑治療順鉑失敗的

復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌

II期臨床試驗總結(jié)：愛必妥TM

聯(lián)合順鉑治療含順鉑化療方案失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting第21頁/共50頁治療方案Cisplatin75or100mg/m2**Q3wk愛必妥TM400mg/m2/wkinitial,

250mg/m2/wkX4courses順鉑75mg/m2/紫杉醇175

mg/m2

或順鉑100

mg/m2/5-FU1000mg/m2

forQ3weeksX2周期研究結(jié)束PR或CR(n=33)穩(wěn)定

(n=51)進(jìn)展(n=79)如果病情穩(wěn)定或有效愛必妥TM

單藥直至進(jìn)展無效病例不做進(jìn)一步治療n=13先前以鉑類為基礎(chǔ)的治療中順鉑用量未超過450

mg/m2

卡鉑未超過AUC=18n=25n=54Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting共入組人數(shù)：79+51=130人修訂后*修訂前*第22頁/共50頁入選標(biāo)準(zhǔn)Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting包括排除順鉑累積劑量>250mg/m2

入組前6個月進(jìn)行過化療雙徑可測量病灶病理證實復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌KPS>60,>18歲肝，腎，骨髓功能正常第23頁/共50頁有效性(PD組)Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting有效率PD組(n=78)*12PR,(%)

17SD,(%)28PR+SD,(%)

71.8PD,(%)PD=progressivedisease;PR=partialresponse;CI=confidenceinterval;SD=stabledisease.*Dataforonepatientnotreported第24頁/共50頁常見不良反應(yīng)(PD組)Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting?級(%)18乏力18低鈉血癥14粒細(xì)胞減少6嘔吐5惡心3周圍神經(jīng)毒性4痤瘡第25頁/共50頁結(jié)論Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting愛必妥TM聯(lián)合順鉑化療有很好的耐受性愛必妥TM聯(lián)合順鉑對鉑類治療失敗的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌仍然有效第26頁/共50頁

西妥昔單抗(愛必妥TM)單藥治療鉑類失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHNII期臨床試驗結(jié)果(EMR62202-016)Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.第27頁/共50頁治療方案

Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.PD順鉑/卡鉑為基礎(chǔ)的化療(≥2and≤6cycles)

愛必妥TM:400mg/m2then

250mg/m2weekly進(jìn)展繼續(xù)愛必妥TM直至進(jìn)展CR或PR或SD聯(lián)合化療(順鉑/卡鉑+愛必妥TM)第28頁/共50頁

III/IV期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,不適合局部治療既往疾病進(jìn)展或2-6周期的鉑類化療后30天內(nèi)進(jìn)展雙徑可測量病灶KPS >60可對腫瘤組織進(jìn)行EGFR檢測入選標(biāo)準(zhǔn)Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.第29頁/共50頁有效性Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.總有效率CR(%)PR,(%)SD≥6weeks,(%)疾病進(jìn)展PD,(%)病例數(shù)(n=103)-133337總有效率(CR+PR),(%)

[95%CI]13[6.9–20.6]疾病控制率(CR+PR+SD),(%)

[95%CI]46[35.8–55.7]CR=completeresponse;PR=partialresponse;SD=stabledisease;CIconfidenceinterval.第30頁/共50頁不良反應(yīng)Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.3/4級(%)1痤瘡樣皮疹4乏力2發(fā)熱/寒戰(zhàn)指甲改變1惡心2嘔吐1腹瀉—黏膜炎1*過敏反應(yīng)—*出現(xiàn)一例未給予預(yù)處理治療相關(guān)性死亡第31頁/共50頁

結(jié)論愛必妥TM單藥治療以鉑類化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌仍然有效愛必妥TM單藥和與順鉑/卡鉑聯(lián)合使用臨床獲益無明顯差異愛必妥TM有很好的耐受性（可逆性輕至中度的皮疹是最常見的相關(guān)副作用）Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.第32頁/共50頁愛必妥TM聯(lián)合化療治療SCCHN總結(jié)第33頁/共50頁343.43151對鉑類耐藥的對照組5.210131愛必妥TM+順鉑 6.11096愛必妥TM

+順鉑/卡鉑5.913103愛必妥TM

單藥治療中位生存期

(月)有效率(%)患者數(shù)治療方法Trigo,ASCO2004;Baselga,ASCO2001,Kies,ASCO2001,Leon,ASCO2003順鉑

+愛必妥TM愛必妥TM有效率鉑類一線治療失敗后有效率第34頁/共50頁愛必妥?

+platinum

和單獨使用愛必妥?的臨床療效比較

回顧性分析(所有患者)4愛必妥+

CDDP3愛必妥+

CDDP/

carboplatin2愛必妥1NA5.9中值OS中值TTP時間（月）1Trigo,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14s):488s[AbstractNo.5502];2Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Le?n,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424第35頁/共50頁愛必妥TM

聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期SCCHN第36頁/共50頁

愛必妥TM

聯(lián)合放療的理論依據(jù)Milasetal.ClinCancerRes2000;6:701-708.腫瘤大小(mm)初次治療后的時間46810121408162432566472804048愛必妥TM

對放射敏感A431腫瘤移稙物的療效未行治療單一注射愛必妥TM

3次注射愛必妥TM

局部腫瘤照射18Gy單次愛必妥TM

注射聯(lián)合局部腫瘤照射18Gy3次愛必妥TM

注射聯(lián)合局部腫瘤照射18Gy第37頁/共50頁對高劑量放療±愛必妥?在治療局部晚期SCCHN的III期臨床研究

BONNERJamesBonner,PaulHarari,JordiGiralt,NozarAzarnia,

RogerCohen,DavidRaben,ChristopherJones,

MerrillKies,JoseBaselga,KianAng愛必妥治療頭頸癌研究組BonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]第38頁/共50頁分層Karnofsky評分: 90-100vs.60-80區(qū)域淋巴結(jié):

陰性vs.陽性腫瘤分期: AJCCT1-3vs.T4放療分割*:

同步增強 vs.每日一次 vs.每日兩次Arm2(RT+E)放療+愛必妥TM每周方案隨機分組Arm1(RT)放療39*研究者選擇治療方案Bonneretal,ASCO2004第39頁/共50頁治療方案第2

組–放療+愛必妥TM 愛必妥TM–第1周:400mg/m2IV(不放療)

第2–8周:250mg/m2IV(隨后放療)

放療–同上放療后頸部清掃

推薦用于>N1期頸部病變406–6.5周72.0–76.860–64

每日兩次第1

組–放療6周72.0Gy42

同步增強7周70.0Gy35

每日一次持續(xù)時間總劑量Fractions方案Bonneretal,ASCO2004第40頁/共50頁424名患者參加國家:歐洲，美國，澳大利亞，南美洲，新西蘭，以色列2004ASCO大會已報道了初步試驗結(jié)果患者入組情況Bonneretal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:Abstract5507.第41頁/共50頁研究結(jié)果（一）

64%P=0.02OR=0.5774%0.04Log-rank檢驗p值31%37%3*年無疾病生存率42%46%2*年無疾病生存率RT+E(N=RT+E)(N=213)RT(N=211)*

Kaplan-MeierestimatesJAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,總有效率第42頁/共50頁研究結(jié)果（二）JAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,愛必妥TM聯(lián)合放療單純放療組局部控制中位時間24.4月14.9月Hazard=0.68,P=0.005隨訪期為54個月中位總生存期49.0月29.3月Hazard=0.74,P=0.03中位無疾病進(jìn)展期17.1月12.4月Hazard=0.70,P=0.006聯(lián)合組病人死亡風(fēng)險比單純放療組降低26%第43頁/共50頁常見的不良反應(yīng)443*–輸液反應(yīng)45疲乏/不適43口腔干燥2530吞咽困難5452粘膜炎/口腔炎34**18皮膚反應(yīng)3/4級

3/4級不良反應(yīng)%RT+E(N=208)RT(N=212)*p<