生物制劑治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎廣東省風(fēng)濕病學(xué)會(huì)

生物制劑治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎廣東省風(fēng)濕病學(xué)會(huì)第1頁(yè)/共60頁(yè)1：兒童時(shí)期一種常見(jiàn)的慢性結(jié)締組織病2：表現(xiàn)為16周歲以前發(fā)病，持續(xù)時(shí)間超過(guò)6周，原因不明的關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹等關(guān)節(jié)炎病變。3：以前曾用幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(juvenilerheumatoidarthritis)和幼年慢性關(guān)節(jié)炎(juvenilechronicarthritis)診斷幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Juvenileidiopathicarthritis，JIA)第2頁(yè)/共60頁(yè)國(guó)際風(fēng)濕病聯(lián)盟(InternationalLeagueofAssociationsforRheumatology，ILAR)的分類,JIA共分7型第3頁(yè)/共60頁(yè)①全身型；②少關(guān)節(jié)炎型，又分為持續(xù)性和進(jìn)展性；③多關(guān)節(jié)炎型(類風(fēng)濕因子陰性)；④多關(guān)節(jié)炎型(類風(fēng)濕因子陽(yáng)性)；⑤銀屑病型；⑥附著點(diǎn)炎相關(guān)型；⑦未分類型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Juvenileidiopathicarthritis，JIA)分型第4頁(yè)/共60頁(yè)≤4個(gè)關(guān)節(jié)炎組≥5個(gè)關(guān)節(jié)炎組活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎組全身型關(guān)節(jié)炎具有全身癥狀組(無(wú)關(guān)節(jié)炎癥狀)全身型關(guān)節(jié)炎具有關(guān)節(jié)炎癥狀組2011年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎分型第5頁(yè)/共60頁(yè)預(yù)后不良特征(必須符合1條)1.髖關(guān)節(jié)炎或頸椎關(guān)節(jié)炎2.踝關(guān)節(jié)炎或腕關(guān)節(jié)炎和炎癥標(biāo)志物異常水平持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)或升高3.放射學(xué)檢測(cè)有損傷的表現(xiàn)(骨質(zhì)侵蝕或關(guān)節(jié)間隙縮小≤4個(gè)關(guān)節(jié)炎組第6頁(yè)/共60頁(yè)低活動(dòng)度(必須符合全部條件)中度疾病活動(dòng)(不符合低或高度疾病活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn))高度疾病活動(dòng)(必須滿足至少3個(gè)條件)活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎≤1≥2ESRorCRPN正常上限的2倍醫(yī)師整體評(píng)估疾病活動(dòng)<3/10≥7/10患者家長(zhǎng)的整體評(píng)估疾病狀況<2/10≥4/10≤4個(gè)關(guān)節(jié)炎組第7頁(yè)/共60頁(yè)預(yù)后不良特征(必須符合1條)1.髖關(guān)節(jié)炎或頸椎關(guān)節(jié)炎2.RF陽(yáng)性或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽(yáng)性3.放射學(xué)檢測(cè)有損傷的表現(xiàn)(骨質(zhì)侵蝕或關(guān)節(jié)間隙縮小)≥5個(gè)關(guān)節(jié)炎組第8頁(yè)/共60頁(yè)低活動(dòng)度(必須符合全部條件)中度疾病活動(dòng)(不符合低或高度疾病活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn))高度疾病活動(dòng)(必須滿足至少3個(gè)條件)活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎≤4≥8ESRorCRPN正常上限的2倍醫(yī)師整體評(píng)估疾病活動(dòng)<4/10≥7/10患者家長(zhǎng)的整體評(píng)估疾病狀況<2/10≥4/10≥5個(gè)關(guān)節(jié)炎組第9頁(yè)/共60頁(yè)預(yù)后不良特征：任一關(guān)節(jié)的放射學(xué)檢測(cè)有損傷的表現(xiàn)(糜爛或關(guān)節(jié)間隙狹窄)活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎組第10頁(yè)/共60頁(yè)低活動(dòng)度(必須符合全部條件)中度疾病活動(dòng)(不符合低或高度疾病活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn))高度疾病活動(dòng)(必須滿足至少3個(gè)條件)活動(dòng)度正常背屈？ESRorCRPN正常上限的2倍醫(yī)師整體評(píng)估疾病活動(dòng)<4/10≥7/10患者家長(zhǎng)的整體評(píng)估疾病狀況<2/10≥4/10活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎組第11頁(yè)/共60頁(yè)預(yù)后不良特征1.6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)顯著活動(dòng)的表現(xiàn):發(fā)熱，炎癥指標(biāo)升高2.需要進(jìn)行全身性糖皮質(zhì)激素治療全身型關(guān)節(jié)炎具有全身癥狀組

(無(wú)關(guān)節(jié)炎癥狀)第12頁(yè)/共60頁(yè)低活動(dòng)度高度疾病活動(dòng)活動(dòng)度活動(dòng)性發(fā)熱活動(dòng)性發(fā)熱，明顯漿膜炎ESRorCRP醫(yī)師整體評(píng)估疾病活動(dòng)<7/10≥7/10患者家長(zhǎng)的整體評(píng)估疾病狀況全身型關(guān)節(jié)炎具有全身癥狀組

(無(wú)關(guān)節(jié)炎癥狀)第13頁(yè)/共60頁(yè)預(yù)后不良特征(必須符合1條)1.髖關(guān)節(jié)炎2.放射學(xué)檢測(cè)有損傷的表現(xiàn)(糜爛或關(guān)節(jié)間隙狹窄全身型關(guān)節(jié)炎具有關(guān)節(jié)炎癥狀組第14頁(yè)/共60頁(yè)低活動(dòng)度(必須符合全部條件)中度疾病活動(dòng)(不符合低或高度疾病活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn))高度疾病活動(dòng)(必須滿足至少3個(gè)條件)活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎≤4≥8ESRorCRPN正常上限的2倍醫(yī)師整體評(píng)估疾病活動(dòng)<4/10≥7/10患者家長(zhǎng)的整體評(píng)估疾病狀況<2/10≥5/10全身型關(guān)節(jié)炎具有關(guān)節(jié)炎癥狀組第15頁(yè)/共60頁(yè)ACR根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，提出了建議的更新要點(diǎn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素(IAS)和MTX為活動(dòng)性節(jié)炎的普遍適用局部療法IAS適用于不同類型的活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎，所用的藥物必須是己酸丙炎松（己曲安奈德），該種藥物已被證明療效優(yōu)異療效應(yīng)至少持續(xù)4個(gè)月，4個(gè)月后可按需反復(fù)多次，如無(wú)效或療效小于4個(gè)月往往提示需要增強(qiáng)全身系統(tǒng)性治療藥物對(duì)于病史中MTX有療效的患者，即使采TNF-a抑制劑治療，仍應(yīng)繼續(xù)使用;MTX而對(duì)于MTX完全無(wú)效患者，建議仍然傾向于繼續(xù)使用，主要理由是MTX可以減少抗TNF-a抑制劑抗體的產(chǎn)生JIA治療建議第16頁(yè)/共60頁(yè)1.單一NSAIDs治療2個(gè)月2.IAS治療：適用于所有活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)調(diào)使用：己酸丙炎松（己曲安奈德）3.MTX4.柳氮磺胺吡啶（SASP)：5.

TNF-a抑制劑:6.單獨(dú)使用羥氯喹(HCQ)治療活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎目前認(rèn)為不恰當(dāng);是否需要來(lái)氟米特(LEF)治療仍未確定;是否需要聯(lián)合2種免疫抑制劑治療也仍未確定≤4個(gè)關(guān)節(jié)炎組第17頁(yè)/共60頁(yè)1.單一NASAIDs2.MTX：中低度活動(dòng)3.LEF：中高度活動(dòng)（更傾向MTX）4.TNF-a抑制劑：轉(zhuǎn)換的條件：治療4個(gè)月以上，疾病仍處于中高度活動(dòng)，不論其有無(wú)預(yù)后不良因素;或前1種抑制劑治療3個(gè)月以上，疾病仍處于高度活動(dòng)，有預(yù)后不良因素；阿貝西普治療6個(gè)月以上疾病仍然處于中高度活動(dòng)，不論其有無(wú)預(yù)后不良因素。5.阿貝西普6.利妥昔單抗7.阿那白滯素:未有資料評(píng)估該藥8.HCQ和SASP：建議認(rèn)為不恰當(dāng)9.聯(lián)合2中TNF-a抑制劑：療效不確定≥5個(gè)關(guān)節(jié)炎組第18頁(yè)/共60頁(yè)需要強(qiáng)調(diào)，臨床和影像學(xué)出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)表現(xiàn)才可以診斷該組別治療推薦唯一用藥為T(mén)NF-a抑制劑活動(dòng)性骶髂關(guān)節(jié)炎組第19頁(yè)/共60頁(yè)1.單一NSAIDs治療：1個(gè)月以上也是不恰當(dāng)?shù)?.系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素使用:適用于整體評(píng)分≥7的患者或使用NSAIDs2周后，仍然有發(fā)熱患者3.阿那白滯素:適用于有發(fā)熱和預(yù)后不良因素患者，可同時(shí)伴隨其他治療方案（C）4.IVIG:療效尚未確定5.MTX:不適用于全身癥狀明顯而關(guān)節(jié)癥狀缺乏的患兒6.沙立度胺:療效尚未確定7.TNF-a抑制劑：（B）全身型關(guān)節(jié)炎具有全身癥狀組

(無(wú)關(guān)節(jié)炎癥狀)第20頁(yè)/共60頁(yè)1.單一NSAIDs治療:推薦用于活動(dòng)度低且無(wú)影響預(yù)后因素;超過(guò)1個(gè)月以上的，療效不確定2.MTX:用于有活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎患兒，接受了1個(gè)月或更短的NSAIDs單一治療后可選擇3.阿那白滯素:用于MTX治療3個(gè)月或以上疾病仍然處于中高度活動(dòng)性患者;也可用于TNF-a或阿貝西普治療后，疾病仍然處于中高度活動(dòng)性4.TNF-a抑制劑:用于MTX治療3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間疾病仍然處于中高度活動(dòng)性和使用阿那白滯素治療后疾病仍然處于中高度活動(dòng)性的。5.阿貝西普:適用于經(jīng)和抑制劑治療后疾病仍然處于高度活動(dòng)性患者，不論其有無(wú)不良預(yù)后因素或病情仍處于中度活動(dòng)性患者并伴預(yù)后6.系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療關(guān)節(jié)癥狀:全身型關(guān)節(jié)炎具有關(guān)節(jié)炎癥狀組第21頁(yè)/共60頁(yè)1TNF-α拮抗劑2IL-1拮抗劑(InhibitionofIL-1)3IL-6拮抗劑(InhibitionofIL-6)4T細(xì)胞協(xié)同刺激因子阻滯劑（InhibitionofT-cellCostimulation）5B細(xì)胞清除劑（B-cellDepletion）治療JIA生物制劑種類第22頁(yè)/共60頁(yè)1依那西普(Etanercept)，II型TNF受體(TNFR-P75)的細(xì)胞外部分和人類IgGl的Fc段形成的融合蛋白，可與循環(huán)中可溶性TNF結(jié)合，可減少與組織細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合的TNF2阿達(dá)木單抗（Adalimumab）：是一種人源化單克隆抗TNF抗體3英夫利昔單抗（Infliximab）：是人鼠嵌合的抗TNF-αIgGlK同型鏈單克隆抗體，其可與細(xì)胞膜表面的TNF-α高親和結(jié)合，從而使TNF-α喪失生物活性4戈利木單抗(Golimumab)：完全人源化單克隆抗TNF抗體5塞妥珠單抗(Certolizumab)：是一種聚乙二醇人源化的抗TNF抗體Fab片段，不具備FC片段TNF-α拮抗劑第23頁(yè)/共60頁(yè)依那西普(Etanercept)第24頁(yè)/共60頁(yè)1：Lovell，2000年一個(gè)隨機(jī)單盲對(duì)照研究，納入69例活動(dòng)性、難治性、對(duì)MTX治療不能耐受或?qū)TX治療反應(yīng)差的JIA患者2：Lovell該項(xiàng)研究持續(xù)超過(guò)8年，共有63％的患者接受依那西普治療達(dá)到臨床緩解，而82％的患者能夠停用糖皮質(zhì)激素治療或低于強(qiáng)的松5mg/d當(dāng)量3：同時(shí)也發(fā)現(xiàn)：全身型JIA患者對(duì)依那西普治療反應(yīng)差依那西普(Etanercept)第25頁(yè)/共60頁(yè)德國(guó)依那西普長(zhǎng)期隨訪記錄數(shù)據(jù)庫(kù)有超過(guò)1350例患者的數(shù)據(jù)資料1：92％治療1年、78％治療2年、66％治療4年2：只有少數(shù)病人出現(xiàn)不良反應(yīng)和嚴(yán)重感染依那西普(Etanercept)的不良反應(yīng)第26頁(yè)/共60頁(yè)1：局部皮膚反應(yīng)2：傳染病的發(fā)生3：其他自身免疫性疾病的發(fā)生（如脫髓鞘疾病，葡萄膜炎）4：掩蓋其他自身免疫性疾?。ㄈ缈肆_恩病）5：掩蓋新發(fā)的惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤到目前為止還沒(méi)有惡性腫瘤的發(fā)生與依那西普治療之間有明確關(guān)聯(lián)的報(bào)道。而未使用生物制劑的JIA患者與正常兒童相比，惡性腫瘤的發(fā)病率較高，尤其是淋巴瘤依那西普(Etanercept)的不良反應(yīng)第27頁(yè)/共60頁(yè)88例失敗，12例失訪1：53例治療無(wú)效2：14例缺乏依從性3：21例出現(xiàn)不良反應(yīng)與治療無(wú)效的相關(guān)因素包括：全身型JIA、葡萄膜炎、MTX無(wú)效不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為感染、非感染性中樞性疾病、濕疹、月經(jīng)過(guò)多、白細(xì)胞減少、腹瀉、巨噬細(xì)胞活化綜合征回顧性研究分析了483例JIA患兒中100例放棄依那西普治療的原因第28頁(yè)/共60頁(yè)達(dá)到目標(biāo)的條件包括1：患者早期積極的治療2：最初表現(xiàn)出的受累關(guān)節(jié)數(shù)少3：兒童健康評(píng)估問(wèn)卷得分表明較少的功能障礙而全身型JIA和類風(fēng)濕因子陽(yáng)性的多關(guān)節(jié)炎型JIA達(dá)到緩解的較少大約一半的患者治療2年后達(dá)到病情緩解第29頁(yè)/共60頁(yè)本院依那西普(Etanercept)

臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)及2年隨訪重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（易賽普）治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照研究(200例）

曾萍，謝穎，唐盈，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照研究.國(guó)際兒科學(xué)雜志，2012,39:533-536（通訊作者：曾華松）曾萍，謝穎，唐盈，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎2年臨床隨訪觀察研究[J].中華風(fēng)濕科雜志，2014,18(2):95-99（通訊作者：曾華松）重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（易賽普）治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照研究(120例）2014APLAROralPresentation.APLAR-0137-AnalysisofclinicaltreatmentprogramsforchildrenwithSO-JIAZeng,H.S.（曾華松），China第30頁(yè)/共60頁(yè)阿達(dá)木單抗（Adalimumab）第31頁(yè)/共60頁(yè)對(duì)171例JIA患者使用阿達(dá)木單抗（24mg/m2隔周一次，皮下注射），84例阿達(dá)木+MTX治療。緩解率在單獨(dú)使用阿達(dá)木單抗組分別為88，80，59％和阿達(dá)木單抗+MTX聯(lián)合使用組為95，92，82％阿達(dá)木單抗（Adalimumab）第32頁(yè)/共60頁(yè)

1：Biester給18例葡萄膜炎患者使用阿達(dá)木單抗，其中的16例對(duì)激素、環(huán)孢素、MTX、來(lái)氟米特、依那西普或英夫利昔單抗無(wú)效??，而使用阿達(dá)木單抗有良好的效果2：20例慢性葡萄膜炎患者的回顧性研究，其中19例以前使用英夫利昔單抗或依那西普治療，葡萄膜炎仍不斷惡化，改用阿達(dá)木后??12例的葡萄膜炎活動(dòng)性有控制阿達(dá)木單抗（Adalimumab）第33頁(yè)/共60頁(yè)本院阿達(dá)木單抗（Adalimumab）

臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)（70例）阿達(dá)木單克隆抗體治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎中的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[結(jié)論]阿達(dá)木單克隆抗體對(duì)關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯腏IA患兒（多關(guān)節(jié)炎型）具有良好的安全性與治療效果，隨訪2年，完全緩解率達(dá)到82.7%。RF+與RF-組無(wú)差異。對(duì)So-JIA作用有限。第34頁(yè)/共60頁(yè)阿達(dá)木單抗的價(jià)值：1.治療多關(guān)節(jié)炎型JIA2.治療慢性復(fù)發(fā)性葡萄膜炎結(jié)論第35頁(yè)/共60頁(yè)英夫利昔單抗（Infliximab）英夫利昔單抗靶向治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和幼年強(qiáng)直性脊柱炎的療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究（本院44例）2007年歐美隨機(jī)對(duì)照研究（122例）第36頁(yè)/共60頁(yè)2007歐美隨機(jī)對(duì)照研究（PaediatricRheumatologyInternationalTrialsOrganisation;PediatricRheumatologyCollaborativeStudyGroup）1：122例患者隨機(jī)分成MTX+安慰劑組和MTX+英夫利昔組2：英夫利昔3mg/kg，在第0、2、6、14周（此后8周一次）靜脈注射，第14周英夫利昔組與安慰劑組在PedACR30標(biāo)準(zhǔn)緩解率63.8%49.2%3：安慰劑組改為英夫利昔6mg/kg,第52周達(dá)到PedACR30，50，70緩解的是73.2%，69.6%和

51.84：輸液反應(yīng)等嚴(yán)重的副作用，在英夫利昔

3mg/kg組明顯高于先接受安慰劑，然后再改英夫利昔6mg/kg組英夫利昔單抗（Infliximab）第37頁(yè)/共60頁(yè)1：（52～204周）的研究分析英夫利昔的長(zhǎng)期療效和安全性2：78/122名病人（64%）完成全部204周療程，英夫利昔開(kāi)始的劑量是3mg/kg，可以每隔8周增加<1.5mg/kg3：42名病人（32%）提前終止了英夫利昔的治療，原因包括病人拒絕繼續(xù)治療，治療無(wú)效等，共有32％的病人發(fā)生輸液反應(yīng)4：在204周，達(dá)到PedACR30、50、70、90緩解的患者比例分別為44，40，33，24和13％英夫利昔單抗（Infliximab）第38頁(yè)/共60頁(yè)結(jié)論1：英夫利昔單抗的依從性低，但還是安全和有效的2：療效與依那西普無(wú)明顯差別。但耐受性較差3：與依那西普治療相比感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，包括結(jié)核病復(fù)發(fā)4：只適合有葡萄膜炎或不適合皮下注射的特殊JIA患者第39頁(yè)/共60頁(yè)本院英夫利昔單抗靶向治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和幼年強(qiáng)直性脊柱炎的療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究（60例）

結(jié)論：本研究顯示MTX聯(lián)合英夫利昔單抗治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和幼年強(qiáng)直性脊柱炎較之于單用MTX治療相比，能迅速緩解關(guān)節(jié)腫痛,降低炎性指標(biāo)特別在幼年強(qiáng)直性脊柱炎顯著性差異更加明顯同時(shí)研究亦提供了使用英夫利昔單抗在兒童中安全性良好的數(shù)據(jù)，過(guò)敏發(fā)生率甚至低于同類型的成人相關(guān)報(bào)導(dǎo)部分對(duì)照研究未出現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異考慮需要較大樣本量支持，其長(zhǎng)期療效及安全性需要大樣本研究及長(zhǎng)期隨訪研究2014EULAR14-SCIE-5363，Title:ZengHS（曾華松）,etal.EFFICACYANDSAFETYOFINFLIXIMABINJUVENILEIDIOPATHICARTHRITISANDJUVENILEANKYLOSINGSPONDYLITIS第40頁(yè)/共60頁(yè)塞妥珠單抗，是一種聚乙二醇人源化的抗TNF抗體Fab片段，在治療克羅恩病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)入第三期臨床試驗(yàn)。因?yàn)槿字閱慰共痪邆銯C片段，所以，不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用?？赡芙档透腥韭?，不能穿過(guò)胎盤(pán)能在懷孕期間應(yīng)用戈利木單抗是完全人源化單克隆抗TNF抗體?？煞忾]游離的和已與細(xì)胞膜膜結(jié)合的TNF-α。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療成人中、重度活動(dòng)性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎和成人強(qiáng)直性脊柱炎，而JIA的多中心臨床對(duì)照試驗(yàn)仍在進(jìn)行中戈利木單抗(Golimumab)和塞妥珠單抗(Certolizumab)第41頁(yè)/共60頁(yè)1阿那白滯素Anakinra(IL-1受體拮抗劑)是一種重組的非糖基化的人IL-1受體的拮抗劑，能競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-1受體，而阻滯IL-1的生物活性2列洛西普（Rilonacept）是一種IL-1R/IL1RacP/Fc融合蛋白。能封閉可溶性IL-1β，阻止IL-1β與其細(xì)胞受體結(jié)合而發(fā)揮作用3人抗白介素-1β單克隆抗體（Canakinumab）是一種完全人源化單克隆抗體制劑，其靶向阻斷IL-βIL-1拮抗劑(InhibitionofIL-1)第42頁(yè)/共60頁(yè)35例患者（20例JIA，15例成人Still）使用阿那白滯素45％JIA和87％的成人患者發(fā)熱，有活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎癥狀，都使用糖皮質(zhì)激素，甲氨蝶呤，腫瘤壞死因子抑制劑及沙利度胺治療20例全身型JIA病人中，15例（75％）癥狀改善，其中14例的全身癥狀（發(fā)熱，皮疹）完全控制。50％激素劑量減少11例（73％）成人患者17.5（11-27）個(gè)月后，出現(xiàn)疾病活動(dòng)性至少50%的減少。其中2例因?yàn)閲?yán)重的皮膚反應(yīng)停止治療，2例因?yàn)楦腥就Ｖ怪委煱⒛前诇谹nakinra，抗IL-1單克隆抗體第43頁(yè)/共60頁(yè)

1：一項(xiàng)多中心的對(duì)照試驗(yàn)，分析全身型JIA患者使用阿那白滯素后在對(duì)疾病的全身表現(xiàn)（如發(fā)熱，皮疹）以及關(guān)節(jié)炎癥的影響和作用2：阿那白滯素治療后1個(gè)月后治療組12例中有8例達(dá)到PedACR緩解，而安慰劑組12例中只有1例達(dá)到3：在第二個(gè)月，安慰劑組中10例改用阿那白滯素治療，其中有9個(gè)病人達(dá)到PedACR標(biāo)準(zhǔn)緩解。而耐受性阿那白滯素治療組和安慰劑組相似4：5例患者在治療后的第一年因?yàn)椴荒褪芑蛑委熓⊥顺鲅芯?/p>

阿那白滯素Anakinra第44頁(yè)/共60頁(yè)1：國(guó)際多中心的46例報(bào)告中，阿那白滯素被用作全身型JIA的第一線治療用藥2：?jiǎn)斡冒⒛前诇刂委?0例3：>95％的患者發(fā)熱、皮疹和C-反應(yīng)蛋白（CRP）迅速控制，>80％的患者活動(dòng)性病情和鐵蛋白在1個(gè)月內(nèi)正常。但活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎常常不能控制4：59％的患者完全緩解，而另39％部分緩解5：10例阿那白滯素單藥治療的患者中有8例達(dá)到完全緩解。1例因治療無(wú)效而中止治療阿那白滯素Anakinra第45頁(yè)/共60頁(yè)幾個(gè)系列研究描述了大約50％的病例有持續(xù)改善具有良好療效的患者最初有較少的受累關(guān)節(jié)（P=0.02）和較高的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.02）注射部位局部有嚴(yán)重的反應(yīng)，有必要增加用量以維持治療的療效，會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）

美國(guó)的指南將阿那白滯素作為類固醇的第一備選方案。指南建議，如果全身的癥狀突出選用阿那白滯素，但如果關(guān)節(jié)炎突出選用依那西普阿那白滯素Anakinra第46頁(yè)/共60頁(yè)1：9例5-18歲的so-JIA，應(yīng)用列洛西普后2周后55％、4周后78％達(dá)到PedACR50緩解標(biāo)準(zhǔn)2：

隨訪23例5-20歲的so-JIA。6個(gè)月后87/78/61％和24個(gè)月后70/70/75%達(dá)到了PedACR30/50/70緩解3：在3例患者共錄得的六個(gè)嚴(yán)重不良事件，包括MAS（2），肺間質(zhì)纖維化（1），貧血（1）和復(fù)發(fā)（2）。沒(méi)有發(fā)生死亡，惡性腫瘤或嚴(yán)重感染列洛西普（Rilonacept，IL-1受體融合蛋白）第47頁(yè)/共60頁(yè)1：22例患者中13例（59%），在第15天達(dá)到

PedACR50緩解。4例（18%）達(dá)到完全緩解。23例患者中有17人曾使用阿那白滯素治療。11例使用阿那白滯素?zé)o效的患者中有6例使用一次canakinumab后15天，達(dá)到PedACR50緩解2：預(yù)測(cè)是否有效的指標(biāo)是活動(dòng)關(guān)節(jié)的數(shù)量。無(wú)效的中位數(shù)為33.5，有效的93：劑量<3mg/kg，3mg/kg和>3mg/kg，1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的機(jī)率分別是19％，17％和7％4：不良反應(yīng)主要包括感染和胃腸功能紊亂

canakinumab每月皮下注射可能是治療全身型JIA的有效的方法人抗白介素-1β單克隆抗體（Canakinumab）第48頁(yè)/共60頁(yè)

托珠單抗（Tocilizumab）是人源化IL-6受體單抗，可以阻止IL-6和IL-6受體的復(fù)合物形成2008年在日本被批準(zhǔn)用于治療so-JIA和多關(guān)節(jié)炎型JIAIL-6拮抗劑(InhibitionofIL-6)第49頁(yè)/共60頁(yè)1：日本一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，納入56例so-JIA患者(2~19歲）2：前12周，使用托珠單抗8mg/kg，隔周一次，共6次。91％的患者表現(xiàn)出PedACR30標(biāo)準(zhǔn)的緩解3：PedARP30緩解和低CRP小于5mg/L的患者隨機(jī)分成安慰劑組或繼續(xù)用托珠單抗組再治療12周。在對(duì)照階段，安慰劑組有83％，托珠單抗組有20％的患者復(fù)發(fā)4：在雙盲階段結(jié)束，安慰劑組只有4例（17％），而托珠單抗組有16例（80％）達(dá)到PedACR30標(biāo)準(zhǔn)+低CRPIL-6拮抗劑(InhibitionofIL-6)第50頁(yè)/共60頁(yè)全球的雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)TENDER1：共納入120例活動(dòng)性的so-JIA患者（2-17歲），曾經(jīng)使用NSAIDs和皮質(zhì)類固醇無(wú)效的。按2:1的比例，隨機(jī)到托珠單抗組或安慰劑組2：第12周托珠單抗組達(dá)到PedACR30緩解較對(duì)照組（85％Vs24％）3：緩解率和受累關(guān)節(jié)數(shù)目、是否發(fā)熱，

MTX聯(lián)合使用，阿那白滯素的預(yù)處理沒(méi)有關(guān)系，而沒(méi)有使用TNF抑制劑治療的患者比那些已經(jīng)使用TNF拮抗劑的反應(yīng)稍好4：嚴(yán)重不良事件是罕見(jiàn)：血管神經(jīng)性水腫，蕁麻疹，水痘感染和細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎IL-6拮抗劑(InhibitionofIL-6)第51頁(yè)/共60頁(yè)Yokota對(duì)128例患者進(jìn)行追蹤。所有患者都靜脈注射了托珠單抗8mg/kg，2周/次，平均治療時(shí)間為78周

14例治療提早終止，其中8例因?yàn)椴幌嗳荩?例產(chǎn)生抗托珠單抗的IgE抗體，1例治療無(wú)效不良事件共發(fā)生120例，嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重感染的發(fā)生率在37和14.5每100病人/年，最常見(jiàn)的不良事件有腹瀉和肺炎；MAS、過(guò)敏反應(yīng)（N=2）；心臟淀粉樣變性、十二指腸壁或胃腸道出血，均導(dǎo)致停藥；兩名患者死亡，MAS和心臟淀粉樣變各1例機(jī)會(huì)性感染，肺結(jié)核，或自身免疫性疾病的新發(fā)病未發(fā)現(xiàn)托珠單抗的耐受性和安全性第52頁(yè)/共60頁(yè)

阿巴西普（Abatacept）是選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，通過(guò)與抗原遞呈細(xì)胞上的CD8O和CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞的激活T細(xì)胞協(xié)同刺激因子阻滯劑（InhibitionofT-cellCostimulation）第53頁(yè)/共60頁(yè)1：在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，190例多關(guān)節(jié)炎型JIA患者最初使用阿巴西普（10mg/月）治療4個(gè)月2：4個(gè)月后，余下的170例患者中123例達(dá)到PedACR30標(biāo)準(zhǔn)緩解。3：以前沒(méi)有使用TNF抑制劑治療的患者達(dá)到PedACR30/50/70標(biāo)準(zhǔn)的緩解率為76/60/36％，13%完全緩解4：先前已使用TNF抑制劑的患者，在PedACR30/50/70標(biāo)準(zhǔn)的緩解率分別為39/25/11％5：在雙盲對(duì)照階段，安慰劑組的復(fù)發(fā)率（

33％）明顯較阿巴西普治療組（20%）高6：到6個(gè)