鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇及抗

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇及抗第1頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二神經系統(tǒng)中樞神經周圍神經腦脊髓腦神經脊神經植物性神經神經系統(tǒng)在人體各器官系統(tǒng)中起主導作用,它調節(jié)人體內各器官、系統(tǒng)的功能，以適應體內、外環(huán)境的變化。第2頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜藥和催眠藥鎮(zhèn)靜藥:使病人的緊張、焦慮和失眠等精神過度興奮狀態(tài)受到抑制，從而使其處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。鎮(zhèn)靜催眠與劑量的關系小計量鎮(zhèn)靜中計量催眠大計量全身麻醉過量死亡鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術前0.5-1小時苯巴比妥的用法第3頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二據估計，全球有1億多人遭受失眠的侵襲。大約有25%的老年人患失眠，一般人群的這一比例大約為15%。研究指出，在失眠患者中，就醫(yī)并使用處方藥的比例不足20%。由于新藥的推出，藥物不良反應的改善以及老年病人的增多，失眠藥物市場正處在急速增長的前期。此外，該用藥市場正在發(fā)生顯著的變化。藥物不斷推陳出新，一些知名的品牌藥正面臨著來自仿制藥和新一代GABA－A受體激動劑的競爭第4頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜催眠藥有多種化學結構類型：20世紀初，巴比妥類藥物為主要使用的鎮(zhèn)靜催眠藥。20世紀60年代后，苯二氮卓為主要使用的鎮(zhèn)靜催眠藥。20世紀初90年代，新型結構的唑吡坦，為發(fā)達國家主要使用的鎮(zhèn)靜催眠藥。第5頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二癲癇：大腦功能失調綜合癥，由于大腦局部病灶神經元興奮性過高，產生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散人體休息時，一個大腦皮質錐體細胞的放電頻率一般保持在1-10次/秒之間，而在癲癇病灶中，一組病態(tài)神經元的放電頻率可高達每秒數(shù)百次。第6頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二抗癲癇藥通過防止或減輕中樞病灶神經元的過度放電從而減弱來自病灶的興奮擴散，用于防止和控制癲癇的發(fā)作化學結構：酰脲類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗精神失常藥主要用于治療精神分裂癥目前一般認為精神分裂癥可能與患者腦內DA過多有關本類藥物能阻斷DA受體，減低DA功能第7頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二抑郁癥和躁狂癥可能與腦內神經遞質濃度的降低或升高有關去甲腎上腺素(NA)5-羥色胺(5-HT)抑郁癥躁狂癥據估計，全球遭受抑郁癥的侵襲的人口超過1.21億。世界衛(wèi)生組織（WHO）預測，到2020年，抑郁癥將成為人們失去生活能力的一個主要原因。在藥物市場中最大的一部分是抑郁癥藥物市場。美國每年需要為抑郁癥付出大約440億美元。2004年，抗抑郁藥市場的全球銷售額達到159億美元，年增長率為1.2%。第8頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.1酰脲類丙二酰脲類、乙內酰脲類2.1.1丙二酰脲類巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用NHHNOOO123456NHNOOOR1R2R3巴比妥類1.巴比妥類藥物的結構1864年，拜耳通過尿素和丙二酸合成的。1903年，拜耳的學生費歇爾用二乙基丙二酸和尿素合成了二乙基巴比妥酸。費歇爾的朋友梅林發(fā)現(xiàn)其有催眠特性，將其命名為佛羅拿，作為催眠藥使用。隨后有超過2500種巴比妥酸衍生物被制備出來。第9頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二隨后，發(fā)現(xiàn)了戊巴比妥鈉(耐波他)，一種口服的安眠藥，由于價格極為便宜且麻醉持續(xù)時間長，很快脫穎而出，也成為濫用藥物的最佳選擇。硫噴妥鈉，一種靜脈注射的巴比妥類藥物，可作為麻醉藥、治療精神紊亂、外周精神疾病。第10頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二巴比妥類藥物的互變異構內酰胺內酰亞胺三酮式單烯醇式雙烯醇式三烯醇式第11頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.巴比妥類藥物的理化通性a.一般為白色結晶或結晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇及有機溶劑，有一定的熔點，加熱能升華，空氣中較穩(wěn)定。b.酸性：巴比妥類的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。通過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑第12頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二c.不穩(wěn)定性：酰脲結構易水解開環(huán)，速度及產物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高，水解加速。10%溶液于35℃貯存時，在一個月內分解達22%如于1℃貯存，二個月基本無變化為避免注射劑水解失效不能預先配制須制成粉針劑，臨用時溶解。第13頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二與重金屬銅形成鹽的性質（可用于鑒別）吡啶硫酸銅反應：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應，顯紫色---雙縮脲反應。第14頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二3.巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法第15頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二苯巴比妥(phenobarbital)5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮135NaCNH3O+

C2H5OHH+

C2H5ONa-CO△(1)C2H5Br,C2H5ONa(2)H2NCONH2,C2H5ONa(3)HCl鈉鹽易溶于水，可作注射用藥合成：第16頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二A.酮式和烯醇式的互變異構B.與吡啶硫酸銅試液作用顯紫色C.具解熱鎮(zhèn)痛作用D.具催眠作用E.鈉鹽易溶于水巴比妥類藥物的性質有（）多選題：A,B,D,E第17頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二巴比妥類藥物的使用限制療效確實，生產簡便，歷史悠久停藥反跳成癮性肝酶誘導活性，耐藥性過量引起中毒，甚至死亡自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產品用于非癲癇適應癥第18頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.1.2乙內酰脲類苯妥英鈉NHNOONa5，5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽鈉鹽具有吸濕性，水溶液呈堿性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英NHNOONaCO2NHNOO+NaCO3第19頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二

水解（環(huán)狀酰脲結構）與堿加熱，分解產生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）第20頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二作用治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對小發(fā)作無效穩(wěn)定細胞膜，抑制神經元反復放電阻斷電壓依賴Na通道，降低Na+電流增加腦內抑制GABA含量的功能本品還可用于治療三叉神經痛及抗心律失常填空：苯妥英鈉水溶液呈（）性，露置易吸收空氣中的（）而析出（）呈現(xiàn)混濁，因此應密封保存。第21頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2苯二氮卓類2.2.1苯二氮卓類的發(fā)展苯二氮卓類藥物是20世紀60年代以來發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。具有由一個苯環(huán)和一個七元亞胺內酰胺環(huán)拼合而成的苯二氮卓母核。第22頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二氯氮卓Chlordiazepoxide(又名利眠寧Librium)是本類中第一個用于臨床的藥物，副作用小1955年，羅氏公司(美國)開始自己研發(fā)鎮(zhèn)靜劑斯頓巴赫：有機合成。曾實現(xiàn)了非常具有挑戰(zhàn)性的生物素(維生素H)的全合成(其合成路線今天仍用于商業(yè)生產)。博士論文期間研究過含氮染料，當時合成出苯二氮卓類化合物，但由于沒有顏色，對染料沒有用處。利用老的合成方法，制備了24種苯二氮卓類化合物的衍生物。經檢測，沒有一個有鎮(zhèn)靜作用。一年后，在清理自己合成的化合物過程中，發(fā)現(xiàn)了另外兩個未經過藥理檢驗的苯二氮卓類化合物。經測試，其中一個藥物顯示有很強的催眠作用。1960年，經美國食品和藥物管理局批準，羅氏公司將其推入市場。第23頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二經構效關系研究，三年后斯頓巴赫發(fā)現(xiàn)了第二個苯二氮卓類藥物地西泮（又名安定Valium），并被羅氏公司于1963年推廣上市。斯頓巴赫發(fā)明專利多達240項，占羅氏公司總數(shù)的20%。為羅氏公司贏得幾十億的利潤，而自己只得到一萬美元的獎勵。由于苯二氮卓類藥物在緩解焦慮及相關疾病時非常有效，因此它的地位難以代替。在當時，安定和利眠寧成為銷售量最高的藥物。1976年，英國的藥物銷售量統(tǒng)計中，安定占了二十分之一。第24頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二地西泮(安定)7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓作用特點：較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物理化性質：水解性酰胺、亞胺第25頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二NNOClNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)ONHNClOOH1,2位水解4,5位水解+第26頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二可逆性水解：在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)在中性時，重新環(huán)合在胃酸作用下，4，5開環(huán)進入堿性腸道，又閉環(huán)，不影響生物利用度第27頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二藥物代謝在肝臟進行官能團化反應去甲基(NHCH3)C-3的羥基化，結合反應羥基代謝產物與葡萄糖醛酸結合排出1位去甲基及3位羥基化的代謝產物奧沙西泮仍有活性第28頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二ClNOClN+O.

CH3SO4-ClNHOClNOOClNNOCl第29頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.2苯二氮卓類的構效關系七元亞胺內酰胺環(huán)為活性必需結構7位和5位苯環(huán)的C-2位引入吸電子取代基，能顯著增強活性7位和1，2位有強的吸電子基團(如-NO2或三唑環(huán)等)存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行。安定作用增強第30頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二三唑侖Triazolam1，2位有強的吸電子基團（三唑環(huán)等）在苯二氮卓的1，2位并入三唑環(huán)

水解反應幾乎都在4，5位上進行增強了藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性

從而增強了藥物生理活性第31頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二案例分析：李×，男性(50歲)，中學高級教師，近日來應聘到一個遠離自己家庭和朋友的城市的高級中學，教授畢業(yè)班的語文。他每天清晨就要上課，其余時間要進行輔導和批改作業(yè)。由于開始新的工作，使他每晚上不能入睡，每晚上望著天花板，一遍又一遍地想到明天的講稿。他還敘述，一旦睡著后，就可以睡到天亮。李×的身體并無其它疾病，醫(yī)生診斷為因工作環(huán)境改變而導致的失眠，并向藥師咨詢選用下列的藥物之一進行治療。A:奧沙西泮B:氟地西泮C:三唑侖明確藥師應幫助病人的治療問題。

由于工作環(huán)境的改變而帶來的不適應，緊張而導致的失眠。根據病人的病情和藥物構效關系的研究，給出用藥的建議。

三唑侖，它的作用較強，是奧沙西泮的幾十倍，服用三唑侖好。只有真的睡不著才服用藥物，而且用量慢慢減少，到最后可以不用也行。第32頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二唑吡坦Zolpidem新結構類型N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶–乙酰胺第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥,目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥,藥用酒石酸鹽第33頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二作用具較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用對呼吸系統(tǒng)無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內，極少產生耐受性和身體依賴性

第34頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二第35頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二第36頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二第37頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二第38頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.3三環(huán)類2.3.1三環(huán)類抗精神失常藥俗名：強安定藥、神經阻滯藥、抗精神分裂癥藥抗精神病藥能在不影響意識清醒的條件下.控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀.激活精神.改善退縮、淡漠等癥狀作用特點具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用

抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜起作用藥物選擇性對抗神經遞質起治療作用長期應用一般不產生成癮性

第39頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二1.吩噻嗪類鹽酸氯丙嗪(冬眠靈)母環(huán)吩噻嗪的基本結構三環(huán)結構，為兩個苯環(huán)聯(lián)結一個含硫和氮原子的環(huán)

不在同一平面二個苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面彎曲角NS

ClN25102-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽第40頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二①與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應②立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)③B區(qū)三碳鏈是抗精神病作用最適宜的長度，碳鏈的自由旋轉是抗精神病作用所必需，由于R取代基的引入使碳鏈的自由旋轉受到限制。④C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直⑤A區(qū)側鏈堿性基團與受體的窄縫相適應，若側鏈氮上以龐大的取代基相連,則活性明顯降低。吩噻嗪類的構效關系第41頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二吩噻嗪類的一般性質

氧化性有苯并噻嗪母環(huán).易被氧化NSRHOONSRO+注射液在日光作用下變質,注射液中加入抗氧劑可阻止變色(對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等).部分用藥病人在日光強烈照射下發(fā)生嚴重的光化毒反應宜在CO2或N2流下灌裝（避免O2）第42頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.噻噸類SNCl結構特點:雙鍵存在順和反式抗精神病作用順式>反式3.二苯并雜卓類NHNRCl12eb811105吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代10位的氮原子被-N＝C-取代，得二苯二氮卓類藥物第43頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二請分析病人使用氯丙嗪后的注意事項？

本品遇光漸變質，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴重的光敏反應?？赡苁欠脏玎悍纸猱a生自由基所致。故當本品酸度降低不可供藥用，且當病人在服藥期間應防止過多的日光照射。用藥后病人應原處休息一段時間后再離開。本品遇光漸變質，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴重的光敏反應?？赡苁欠脏玎悍纸猱a生自由基所致。故當本品酸度降低不可供藥用，且當病人在服藥期間應防止過多的日光照射。用藥后病人應原處休息一段時間后再離開。本品遇光漸變質，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴重的光敏反應?？赡苁欠脏玎悍纸猱a生自由基所致。故當本品酸度降低不可供藥用，且當病人在服藥期間應防止過多的日