單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解專家講座

單基因遺傳病

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第1頁遺傳病特點(diǎn)遺傳性家族性先天性終生性發(fā)病率高單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第2頁

因?yàn)榛蛲蛔冊斐扇梭w結(jié)構(gòu)或功效異常所引發(fā)疾病叫基因病。單基因病基因病多基因病先天性心臟病、原發(fā)性高血壓、糖尿病、哮喘、精神分裂癥、唇腭裂、無腦兒畸形、消化性潰瘍、先天性畸形足、肺結(jié)核、重癥肌無力、原發(fā)性癲癇、痛風(fēng)、萎縮性鼻炎、低及中度近視、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斜視、躁狂抑郁性精神病等。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第3頁多基因遺傳病是遺傳信息經(jīng)過兩對以上致病基因煩人累積效應(yīng)所致遺傳病。與單基因遺傳病相比，多基因遺傳病不是只由遺傳原因決定，而是遺傳原因與環(huán)境共同起作用。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第4頁與環(huán)境原因相比，遺傳原因所起作用大小叫遺傳度，用百分?jǐn)?shù)表示。如精神疾病中最常見是精神分裂癥，屬于多基因遺傳病，其遺傳度為80%。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第5頁單基因遺傳病又稱單基因病，指由一對等位基因控制而發(fā)生疾病，它遺傳遵照孟德爾規(guī)律，所以又稱孟德爾遺傳病。單基因病確實(shí)認(rèn)要靠系譜分析。系譜是指從先癥者入手，追溯調(diào)查其家系全部親屬關(guān)系，以某種遺傳病或性狀為依據(jù)，按一定格式繪制成圖解。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第6頁繪制系譜時要用國際上通用格式和符號來代表該家系各個組員情況和關(guān)系單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第7頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第8頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第9頁

按致病基因是位于常染色體還是性染色體基因作用性質(zhì)是顯性還是隱性，將單基因病分為5種遺傳方式:

常染色體顯性遺傳病（autosomaldominantdisease，AD)常染色體隱性遺傳病(autosomalrecessivedisease，AR)X連鎖顯性遺傳病(X-linkeddominantdisease，XD)X連鎖隱性遺傳病(X-linkedrecessivedisease，XR)Y連鎖遺傳病(Y-linkedinheritance，YL)單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第10頁常染色體顯性遺傳病

致病基因位于常染色體上，遺傳方式呈顯性，這類遺傳病稱常染色體顯性遺傳病。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第11頁人類有許多性狀呈常染色體顯性遺傳:

有耳垂對無耳垂為顯性單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第12頁雀斑對非雀斑為顯性

有雀斑無雀斑單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第13頁短指（趾）癥單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第14頁拇指豎起時挺直對彎曲為顯性挺直彎曲單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第15頁卷舌對不卷舌為顯性能卷舌不能卷舌單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第16頁卷發(fā)對直發(fā)為顯性卷發(fā)直發(fā)單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第17頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第18頁

在遺傳學(xué)研究中普通用大寫字母A代表顯性基因，小寫a代表對應(yīng)等位隱性基因，那么雜合體（Aa）應(yīng)表現(xiàn)出顯性性狀。但因?yàn)閮?nèi)外環(huán)境復(fù)雜影響，雜合體可出現(xiàn)不一樣表型。所以AD遺傳又可分為以下幾個不一樣遺傳方式：

一、完全顯性二、不完全顯性三、共顯性四、不規(guī)則顯性五、延遲顯性六、從性顯性單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第19頁一、完全顯性完全顯性（completedominance)：指雜合體Aa能夠表現(xiàn)出與顯性純合體AA完全相同表型。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第20頁即在雜合體（Aa）中，顯性基因A作用完全表現(xiàn)出來，而隱性基因a作用完全被掩蓋，從而使雜合體表現(xiàn)出與顯性純合子完全相同性狀或癥狀。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第21頁如并指Ⅰ型、短指（趾）癥為常染色體顯性遺傳病。致病基因A是由正?；騛突變而來，其頻率非常低，所以極少有純合（AA）患病個體，患者大多為雜合體（Aa）。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第22頁并指I型并指I型為一個常見完全顯性染色體遺傳病.主要癥狀:3、4指間有蹼，末節(jié)指骨愈合。足2、3趾間有蹼。病因：同源框4D（HOX4D）基因突變所致。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第23頁并指單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第24頁短指癥又名短趾癥，是一個常染色體顯性遺傳病。實(shí)際上“短指癥”并不真指手指、腳趾而是指跖骨短小甚至消失，所以此病全名為先天性第四跖骨短小癥。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第25頁短指一短指家系單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第26頁常見婚配類型雜合子（Aa）患者與正常人（aa）婚配。子代中將有1/2個體是該病患者，1/2是正常人。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第27頁患者（Aa)×正常人（aa)Aaa

正常人aaAa患者單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第28頁AD遺傳病系譜特點(diǎn):①可看到連續(xù)幾代發(fā)病;;②與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會均等③患者雙親之一為患者，患者同胞中1/2可能發(fā)?。虎茈p親無病時，兒女普通不發(fā)病。如發(fā)，可能是新突變產(chǎn)生，則其復(fù)發(fā)風(fēng)險低。一例常染色體顯性遺傳病系譜單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第29頁二、不完全顯性遺傳

不完全顯性(incompletedominance)也稱為半顯性遺傳。它是指雜合子Aa表現(xiàn)介于顯性純合子AA和隱性純合子aa表現(xiàn)型之間，即在雜合子Aa中顯性基因A和隱性基因a作用均得到一定程度表現(xiàn)。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第30頁顯性純合子雜合子隱性純合子AAAaaa病情重病情輕正常單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第31頁ExceptionstoMendel'srules單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第32頁經(jīng)典病例

如軟骨發(fā)育不全、-地中海貧血、家族性高膽固醇血癥、鐮刀紅細(xì)胞病等。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第33頁

軟骨發(fā)育不全是一個經(jīng)典常染色體不完全顯性遺傳病。該病是一個常見侏儒畸形，顯性純合體（AA）患者病情嚴(yán)重，多于胎兒或新生兒期死亡，臨床上見到患者多為雜合體（Aa）。本病患者在出生時即表現(xiàn)出體格畸形，身高1.3米左右。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第34頁一例軟骨發(fā)育不全系譜設(shè)：致病基因—D正?；颉猟DdDdⅠⅡDdDD

病情嚴(yán)重嬰兒期夭亡侏儒dd單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第35頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第36頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第37頁地中海貧血又稱海洋性貧血，其發(fā)病機(jī)制是合成血紅蛋白珠蛋白鏈降低或缺失造成血紅蛋白結(jié)構(gòu)異常，這種含有異常血紅蛋白紅細(xì)胞變形性降低，壽命縮短，造成貧血，在醫(yī)學(xué)上叫溶血性貧血。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第38頁患兒出生時無癥狀，至3-12個月開始發(fā)病，呈慢性進(jìn)行性貧血，面色蒼白，肝脾大，發(fā)育不良，常有輕度黃疽，癥狀隨年紀(jì)增加而日益顯著。1歲后顱骨改變顯著，表現(xiàn)為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，形成地中海貧血特殊面容。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第39頁一例β-地中海貧血系譜12ⅠⅡⅢ213456789812345679101112設(shè)：貧血基因—0正?；颉狝

A

0A0AAA0AA重型貧血輕型貧血00A0

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第40頁家族性高膽固醇血癥雜合子患者在人群中約為1/500,40-60歲可發(fā)生冠心??；純合子患者少見，約1/1,000,000，其血清中膽固醇嚴(yán)重升高，血清中膽固醇約600mg/dl以上，20歲前可發(fā)生冠心??；正常人血清中膽固醇為150-250mg/dl。高膽固醇血癥單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第41頁三、不規(guī)則顯性遺傳

不規(guī)則顯性遺傳是指雜合子顯性基因因?yàn)槟撤N原因而不表現(xiàn)出對應(yīng)性狀，但仍可將致病基因傳給后代并發(fā)病，所以在系譜中能夠出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象。如多指(趾)癥。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第42頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第43頁雜合子（Aa）中顯性基因，在不一樣條件下，可以表現(xiàn)為顯性，即表示出對應(yīng)表型；也能夠表現(xiàn)為隱性，即不表示出對應(yīng)性狀。也就是說，一些帶有顯性基因雜合體因?yàn)槟撤N原因不表現(xiàn)出對應(yīng)癥狀。這種顯性傳遞有些不規(guī)則，系譜可出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象，稱為不規(guī)則顯性。慣用外顯率來衡量。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第44頁在一些雜合體（Aa）中，顯性基因性狀表現(xiàn)出來了，但因?yàn)槟撤N原因不一樣個體表現(xiàn)程度有所不一樣，這是不規(guī)則顯性中表現(xiàn)度問題。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第45頁表現(xiàn)度（expressivity）：是指一個致病基因表示程度。即同一個基因在不一樣個體表現(xiàn)能夠有輕度、中度和重度不一樣。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第46頁影響單基因遺傳病分析幾個問題1.表現(xiàn)度(expressivity)：致病基因在個體中表現(xiàn)程度，或者說含有同一基因型不一樣個體或同一個體不一樣部位，因?yàn)楦髯赃z傳背景不一樣，所表現(xiàn)程度可有顯著差異。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第47頁比如AD遺傳成骨發(fā)育不全癥，它以耳聾、藍(lán)色鞏膜、骨質(zhì)脆弱以至易于骨折為主要癥狀。因?yàn)楸憩F(xiàn)度不一樣，有只表現(xiàn)藍(lán)色鞏膜;有除藍(lán)色鞏膜外，還表現(xiàn)耳聾;嚴(yán)重者除三大癥狀全部表現(xiàn)外還有牙齒半透明、指甲發(fā)育不全等癥狀。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第48頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第49頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第50頁2.外顯率(penetrance)：是某一顯性基因(在雜合狀態(tài)下)或純合隱性基因在一個群體中得以表現(xiàn)百分比。對應(yīng)表現(xiàn)型個體（多指）×100%基因型個體（Aa）外顯率等于100%時為完全顯性(completepenetrance);低于l00%時則為外顯不全或不完全外顯(incompletepenetrance)。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第51頁3.區(qū)分：表現(xiàn)度要說明是在致病基因已經(jīng)表示前提下表現(xiàn)程度怎樣，是屬于“量”問題；外顯率說明基因表示是否，是屬于“質(zhì)”問題。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第52頁四、共顯性遺傳

共顯性(codominance)是指一對等位基因之間，沒有顯性和隱性區(qū)分，在雜合體時兩種基因作用都完全表現(xiàn)出來。比如人類ABO血型、MN血型和組織相溶性抗原等遺傳屬于這種遺傳方式。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第53頁復(fù)等位基因：在同源染色體相同位點(diǎn)上，以不一樣方式影響性狀表現(xiàn)三個或三個以上等位基因。

在一個個體上，只含有復(fù)等位基因中兩個。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第54頁

ABO血型是由一組復(fù)等位基因(IA、IB和i)所控制性狀.

IA和IB對基因i來說都是顯性，因而IAIA和IAi基因型細(xì)胞表面含有A抗原，表現(xiàn)為A型血;

IBIB和IBi基因型表現(xiàn)為B型血;

隱性純合體ii為0型血;

IAIB間無顯隱性關(guān)系而表現(xiàn)為共顯性，IA、IB兩個基因作用都表現(xiàn)出來，使其紅細(xì)胞表面既存在A抗原，也存在B抗原，呈AB型血。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第55頁基因型與表現(xiàn)型關(guān)系單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第56頁雙親血型兒女中可能有血型兒女中不可能有血型A

AA、OB、ABAOA、OB、ABABA、B、AB、O－AABA、B、ABOBBB、OA、ABBOB、OA、ABBABA、B、ABOABOA、BAB、OABABA、B、ABOOOOA、B、AB雙親與兒女之間ABO血型傳遞關(guān)系單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第57頁MN血型是由M和N這對等位基因所決定，二者之間無顯隱性關(guān)系而呈共顯性，其中M決定M型血，N決定N型血。所以，基因型為MM個體表現(xiàn)為M型血，NN個體為N型血，雜合體MN則為MN型血。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第58頁五、從性遺傳

從性遺傳(sex-conditionedinhertance)是指位于常染色體上基因，因?yàn)樾詣e差異而顯示出男女性分布百分比上差異或基因表示程度上差異。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第59頁比如禿頂是常染色體顯性遺傳。普通35歲左右開始出現(xiàn)禿頂，而且男性禿頂顯著多于女性。這是因?yàn)殡s合子男性表現(xiàn)禿頂;雜合兒女性則不會表現(xiàn)。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第60頁經(jīng)研究表明禿頂基因能否表示還要受到雄性激素影響。假如帶有禿頂基因女性，體內(nèi)雄性激素水平升高也可出現(xiàn)禿頂。這點(diǎn)可作為診療女性是否患某種疾病輔助指標(biāo)。因?yàn)槟I上腺腫瘤可產(chǎn)生過量雄性激素，造成禿頂基因表示。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第61頁六、延遲顯性

雜合子在生命早期，因致病基因并不表示或雖表示但尚不足以引發(fā)顯著臨床表現(xiàn)，只在到達(dá)一定年紀(jì)后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性（delayeddominance）。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第62頁經(jīng)典病例

遺傳性舞蹈病就是一個延遲顯性遺傳疾病，致病基因位于4號染色體上。雜合體（Aa）青春期無任何臨床表現(xiàn)，多在40歲以后才發(fā)病，多數(shù)以舞蹈動作為首發(fā)癥狀，開始不自主運(yùn)動較輕，以后癥狀不停進(jìn)展，普通在舞蹈動作發(fā)生后潛隱出現(xiàn)智能衰退。平均發(fā)病年紀(jì)為35歲。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第63頁12ⅠⅡⅢ118125663421123564753121091247891011131415Ⅳ一例慢性進(jìn)行性舞蹈病系譜50歲外顯率---50%70歲外顯率---100%單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第64頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第65頁

家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉也是延遲顯性發(fā)病。該病患者結(jié)腸壁上有許多大小不等息肉，臨床主要癥狀為便血并伴粘液。35歲前后，結(jié)腸息肉可惡變成結(jié)腸癌。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第66頁七、早現(xiàn)遺傳（anticipation）一些遺傳病在連續(xù)世代傳遞過程中，其發(fā)病年紀(jì)一代比一代提早，且病情加重，這種現(xiàn)象稱為早現(xiàn)遺傳。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第67頁經(jīng)典例子：強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良，主要癥狀：肌無力，由面部及全身，并伴有智力低下。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第68頁常染色體隱性遺傳?。ˋR）

致病基因位于常染色體上，傳遞方式是隱性，故只有純合體(aa)時才發(fā)病。常見常染色體隱性遺傳病有高度近視、先天性聾?。ˋR型）、苯丙酮尿癥、胱氨酸尿癥、半乳糖血癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、白化病等?/p>

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第69頁因大多數(shù)AR遺傳病是兩個攜帶者（表型正常而帶有致病基因雜合子）婚后所生，故在遺傳病預(yù)防上，攜帶者檢出和在婚姻、生育指導(dǎo)上含有主要意義。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第70頁調(diào)查分析證實(shí)，近視眼約65％是由遺傳決定，35％是由環(huán)境所決定，所以，能夠必定地說，近視會遺傳給下一代。病理性近視通常指近視程度在300～600度之間，有甚至超出600度；基本是一個常染色體隱性遺傳病，如父母雙方均為高度近視，則所生兒女100％高度近視。如父母一方為高度近視，另一方為該有害基因攜帶者，則后代中近視患病率為50％。假如父母雙方都不是高度近視，只是致病基因攜帶者，兒女發(fā)病率可能是25％。假如父母一方是高度近視，另一方正常，兒女是不會出現(xiàn)高度近視，有可能是致病基因攜帶者。

一、近視單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第71頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第72頁AR遺傳病系譜特點(diǎn)是:①患者雙親正常，但都為攜帶者；

②患者同胞中，1/4可能發(fā)病，男女發(fā)病機(jī)會均等;③系譜中表現(xiàn)散發(fā)，非連續(xù)傳遞；④近親婚配發(fā)病率上升。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第73頁二、白化病單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第74頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第75頁三、粘多糖貯積癥單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第76頁P(yáng)KU，AR尿中檢出苯丙酮酸（三氯化鐵試驗(yàn)陽性為藍(lán)綠色）或血清苯丙氨酸顯著高于正常，均具診療價值。早期診療后，用含低量苯丙氨酸飲食喂養(yǎng)尚可奏效，智力發(fā)育正常，可見關(guān)鍵在早期診療。四、苯丙酮尿癥單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第77頁P(yáng)KU，AR單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第78頁(X-linkedrecessivedisease，XR)

致病基因位于X染色體上并隨X染色體在上、下代之間傳遞，傳遞方式是隱性。如紅綠色盲、血友病、假肥大型肌營養(yǎng)不良、腎性尿崩癥、自毀容貌綜合征等，現(xiàn)已認(rèn)識人類X連鎖(包含XR、XD)遺傳病病種有368種。

因?yàn)楦赣HX染色體不能傳給兒子，只能傳給女兒，所以，男性X連鎖基因只能來自母親，未來只能傳給女兒，稱交叉遺傳(criss-crossinheritance)。

X連鎖隱性遺傳病

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第79頁女性有兩條X染色體，男性有一條X染色體和一條Y染色體。因?yàn)閅染色體小，缺乏與X染色體相同DNA片段，即沒有與X染色體上對應(yīng)基因，稱半合子(hemizygote)。女性在兩條X染色體上都含有相同隱性致病基因(如XbXb)時才發(fā)病，只一條X染色體有致病基因(XBXb)時不發(fā)病，而是攜帶者。不過男性只要X染色體上含有隱性致病基因(XbY)時就可發(fā)病。所以男性患者多與女性。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第80頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第81頁血友病單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第82頁XR遺傳病系譜特點(diǎn)是:

①發(fā)病有性別差異，男性患者遠(yuǎn)多于女性;②雙親無病時，兒子有1/2可能發(fā)病，女兒全部正常，但有1/2可能是攜帶者;③男性患者所生女兒都是攜帶者，其致病基因不能傳給兒子;④在非突變患者家系中，因?yàn)榻徊孢z傳，患者弟兄舅父、表弟兄有1/2可能發(fā)病，外祖父也可發(fā)病。單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第83頁單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第84頁X連鎖顯性遺傳病

(X-linkeddominantdisease，XD)

致病基因位于X染色體上，傳遞方式是顯性。女性兩條X染色體之一有此致病基因(如XBXb）就可發(fā)病，故女性患者多與男性。當(dāng)前所知X連鎖顯性遺傳病有幾十種，如抗維生素D性佝僂病、遺傳性腎炎、色素失調(diào)癥、局部皮膚發(fā)育不全癥、口面指綜合征Ⅰ型等都是這類疾病。

單基因遺傳病醫(yī)學(xué)知識專題講解第85頁

女性患者XBXb