基因突變的分子

基因突變的分子基因突變→蛋白功能改變→細(xì)胞效應(yīng)→性狀改變前言

人體疾病是細(xì)胞病變的綜合反映，而細(xì)胞病變則是細(xì)胞在致病因素的作用下，組成細(xì)胞的若干分子相互作用的結(jié)果。生物因素、理化因素和遺傳因素都可能通過各種途徑影響到細(xì)胞內(nèi)的成分，從而導(dǎo)致細(xì)胞病變。基因突變引起蛋白功能改變突變影響活性蛋白的生物合成突變改變了蛋白質(zhì)的功能效應(yīng)突變蛋白的細(xì)胞定位與病變位置的關(guān)系蛋白質(zhì)的分子異常與臨床表現(xiàn)的關(guān)系一、突變蛋白

原發(fā)性損害(primaryabnormalities)

突變改變了蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)繼發(fā)性損害(secondaryabnormalities)

突變干擾多肽鏈的合成過程突變蛋白突變與疾病的關(guān)系突變涉及的步驟原發(fā)損害病例繼發(fā)性損害病例核苷酸序列轉(zhuǎn)錄、RNA剪切地中海貧血、HPFH轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)急性間隙性卟啉癥mRNA翻譯地中海貧血翻譯的調(diào)節(jié)急性間隙性卟啉癥多肽多肽鏈折疊LDL受體突變2型翻譯后修飾Ehlers-Danlos綜合征三維空間構(gòu)象亞單位聚合、細(xì)胞定位膠原形成缺陷亞單位聚合和亞細(xì)胞定位的調(diào)節(jié)Zellweger綜合征、I細(xì)胞病生物學(xué)功能蛋白質(zhì)降解Tay-Sachs病蛋白質(zhì)降解的調(diào)節(jié)未知影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的突變

影響mRNA和蛋白質(zhì)合成的原發(fā)缺陷例如：β-珠蛋白生成障礙性貧血點(diǎn)突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄受阻β-珠蛋白生成減少影響mRNA和蛋白質(zhì)合成速率的繼發(fā)缺陷

例如：急性間隙性卟啉癥血紅素的合成與急性卟啉癥的發(fā)生例如：急性間隙性卟啉癥

缺乏PBG脫氨酶使細(xì)胞內(nèi)ALA、膽色素原不能轉(zhuǎn)化為血紅素，血紅素含量下降；而血紅素的下降則調(diào)節(jié)著ALA合成酶表達(dá)的增加ALA和膽色素原更嚴(yán)重的積聚，導(dǎo)致疾病。急性間隙性卟啉癥（青春期以后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）急性間隙性卟啉癥患者患有急性間隙性卟啉癥的英王喬治影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變

改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的原發(fā)性突變例如：Huntington舞蹈病例如：Huntington舞蹈病影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性因素-翻譯后修飾缺陷

例如：Ehlers-Danlos綜合征Ⅱ型賴氨酸羥化酶缺陷所致，膠原分子上的賴氨酸不能被羥化，使膠原分子間的連結(jié)發(fā)生障礙，而不能適應(yīng)于組織細(xì)胞內(nèi)膠原網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的形成，最終而導(dǎo)致結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)改變和功能紊亂。Ehlers-Danlos綜合征影響蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位的因素

影響蛋白質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的原發(fā)缺陷

例如：甲基丙二氨酸尿癥甲基丙二酰輔酶A羧基變位酶基因突變，使其不能進(jìn)入線粒體。線粒體內(nèi)的甲基丙酰CoA因此不能轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA，在線粒體內(nèi)堆積而發(fā)病。

影響蛋白質(zhì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的繼發(fā)因素

例如：I-細(xì)胞病

溶酶體內(nèi)的酸性水解酶的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，甘露糖轉(zhuǎn)變?yōu)镸-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能進(jìn)入溶酶體而堆積于細(xì)胞質(zhì)中并釋放到體液中。I-細(xì)胞病

患者具有多種臨床效應(yīng)，包括骨骼異常、嚴(yán)重的生長遲緩和智力低下等。

影響蛋白質(zhì)與其它因子結(jié)合的突變

影響亞單位組裝成多聚體相互集積的原發(fā)突變

例如：成骨不全癥

蛋白亞單位親和力減低，如Ⅰ型膠原組裝異常致使骨發(fā)育不良。由于不能形成多聚體蛋白而引起繼發(fā)性功能缺陷

例如：Zellweger綜合征（腦-肝-腎綜合癥）

孿生兄弟中一為Zellweger綜合征患者（右），一正常。影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變

影響輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合的原發(fā)突變

例如：同型胱氨酸尿癥本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶與輔助因子磷酸吡哆醛的結(jié)合障礙而失去活性。大劑量的吡哆醛(維生素B6)具有一定的治療作用

結(jié)構(gòu)基因的突變降低了突變蛋白的穩(wěn)定性

許多結(jié)構(gòu)基因的突變者導(dǎo)致由其所編碼的蛋白穩(wěn)定性降低，而導(dǎo)致遺傳病的發(fā)生。二、突變對(duì)蛋白質(zhì)功能產(chǎn)生了多種不同的效應(yīng)

功能丟失的突變功能加強(qiáng)的突變新特性的突變Vonwillebrand病，vWF與血小板結(jié)合的功能加強(qiáng)，不易從血小板上分離，患者損傷時(shí)，帶有vWF的血小板的凝血作用減弱。突變對(duì)蛋白功能的效應(yīng)三、突變蛋白的細(xì)胞定位與病理生理發(fā)生部位組織特異性蛋白（tissue-specificprotein）突變

一般情況下，組織特異性蛋白的突變所引起的病理生理改變常局限于原發(fā)的特定的組織內(nèi)部。

持家蛋白的突變

持家蛋白突變所引起的臨床效應(yīng)通常局限在一個(gè)或幾個(gè)持家蛋白起特殊作用的組織中。四、突變蛋白質(zhì)分子病理學(xué)與相應(yīng)疾病的臨床表型之間的關(guān)系

同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的臨床表型

同一單基因（基因座）的不同突變產(chǎn)生極其不同的臨床表型意味著遺傳異質(zhì)性（等位基因異質(zhì)性）與臨床異質(zhì)性之間存在著因果聯(lián)系。突變所引起的結(jié)果有時(shí)尚無法預(yù)測(cè)

目前在很多情況下，尚不能估計(jì)或推測(cè)某一突變應(yīng)該或不應(yīng)該引起這樣或那樣的生化或臨床表型。基因突變引起性狀改變的機(jī)制

先天性代謝?。ㄟz傳性酶病）分子病一、基因突變可引起酶分子的缺陷

結(jié)構(gòu)基因突變引起的酶結(jié)構(gòu)改變

①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但穩(wěn)定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶與底物的親和力降低。④復(fù)合酶的酶蛋白分子與輔助因子的親和力下降。調(diào)節(jié)基因突變引起酶合成速度下降

二、酶缺陷通過引起代謝缺陷而使機(jī)體致病

酶的生成和體內(nèi)酶促反應(yīng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶的缺陷

例如：色氨酸加氧酶缺乏癥

患者腸粘膜細(xì)胞上缺乏色氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。色氨酸是細(xì)胞內(nèi)合成煙酰胺、5-羥色胺等的原材料，色氨酸的缺乏導(dǎo)致煙酰胺和5-羥色胺不能生成，從而使整個(gè)機(jī)體的代謝過程發(fā)生紊亂。臨床上主要表現(xiàn)為：反復(fù)發(fā)作的小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)、皮膚粗糙和色素沉著或表皮破潰等。色氨酸代謝示意圖

酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物的堆積

例如：半乳糖血癥

體內(nèi)半乳糖代謝途徑