基因突變的分子

基因突變的分子基因突變→蛋白功能改變→細胞效應→性狀改變前言

人體疾病是細胞病變的綜合反映，而細胞病變則是細胞在致病因素的作用下，組成細胞的若干分子相互作用的結果。生物因素、理化因素和遺傳因素都可能通過各種途徑影響到細胞內的成分，從而導致細胞病變。基因突變引起蛋白功能改變突變影響活性蛋白的生物合成突變改變了蛋白質的功能效應突變蛋白的細胞定位與病變位置的關系蛋白質的分子異常與臨床表現(xiàn)的關系一、突變蛋白

原發(fā)性損害(primaryabnormalities)

突變改變了蛋白質的一級結構繼發(fā)性損害(secondaryabnormalities)

突變干擾多肽鏈的合成過程突變蛋白突變與疾病的關系突變涉及的步驟原發(fā)損害病例繼發(fā)性損害病例核苷酸序列轉錄、RNA剪切地中海貧血、HPFH轉錄的調節(jié)急性間隙性卟啉癥mRNA翻譯地中海貧血翻譯的調節(jié)急性間隙性卟啉癥多肽多肽鏈折疊LDL受體突變2型翻譯后修飾Ehlers-Danlos綜合征三維空間構象亞單位聚合、細胞定位膠原形成缺陷亞單位聚合和亞細胞定位的調節(jié)Zellweger綜合征、I細胞病生物學功能蛋白質降解Tay-Sachs病蛋白質降解的調節(jié)未知影響mRNA和蛋白質合成的突變

影響mRNA和蛋白質合成的原發(fā)缺陷例如：β-珠蛋白生成障礙性貧血點突變導致轉錄受阻β-珠蛋白生成減少影響mRNA和蛋白質合成速率的繼發(fā)缺陷

例如：急性間隙性卟啉癥血紅素的合成與急性卟啉癥的發(fā)生例如：急性間隙性卟啉癥

缺乏PBG脫氨酶使細胞內ALA、膽色素原不能轉化為血紅素，血紅素含量下降；而血紅素的下降則調節(jié)著ALA合成酶表達的增加ALA和膽色素原更嚴重的積聚，導致疾病。急性間隙性卟啉癥（青春期以后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）急性間隙性卟啉癥患者患有急性間隙性卟啉癥的英王喬治影響蛋白質結構的突變

改變蛋白質結構的原發(fā)性突變例如：Huntington舞蹈病例如：Huntington舞蹈病影響蛋白質結構的繼發(fā)性因素-翻譯后修飾缺陷

例如：Ehlers-Danlos綜合征Ⅱ型賴氨酸羥化酶缺陷所致，膠原分子上的賴氨酸不能被羥化，使膠原分子間的連結發(fā)生障礙，而不能適應于組織細胞內膠原網(wǎng)絡結構的形成，最終而導致結締組織的結構改變和功能紊亂。Ehlers-Danlos綜合征影響蛋白質的亞細胞定位的因素

影響蛋白質細胞轉運的原發(fā)缺陷

例如：甲基丙二氨酸尿癥甲基丙二酰輔酶A羧基變位酶基因突變，使其不能進入線粒體。線粒體內的甲基丙酰CoA因此不能轉變?yōu)殓牾oA，在線粒體內堆積而發(fā)病。

影響蛋白質細胞內轉運的繼發(fā)因素

例如：I-細胞病

溶酶體內的酸性水解酶的轉運受阻，甘露糖轉變?yōu)镸-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能進入溶酶體而堆積于細胞質中并釋放到體液中。I-細胞病

患者具有多種臨床效應，包括骨骼異常、嚴重的生長遲緩和智力低下等。

影響蛋白質與其它因子結合的突變

影響亞單位組裝成多聚體相互集積的原發(fā)突變

例如：成骨不全癥

蛋白亞單位親和力減低，如Ⅰ型膠原組裝異常致使骨發(fā)育不良。由于不能形成多聚體蛋白而引起繼發(fā)性功能缺陷

例如：Zellweger綜合征（腦-肝-腎綜合癥）

孿生兄弟中一為Zellweger綜合征患者（右），一正常。影響輔基或輔助因子與蛋白質結合、去除的突變

影響輔助因子與蛋白質結合的原發(fā)突變

例如：同型胱氨酸尿癥本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶與輔助因子磷酸吡哆醛的結合障礙而失去活性。大劑量的吡哆醛(維生素B6)具有一定的治療作用

結構基因的突變降低了突變蛋白的穩(wěn)定性

許多結構基因的突變者導致由其所編碼的蛋白穩(wěn)定性降低，而導致遺傳病的發(fā)生。二、突變對蛋白質功能產(chǎn)生了多種不同的效應

功能丟失的突變功能加強的突變新特性的突變Vonwillebrand病，vWF與血小板結合的功能加強，不易從血小板上分離，患者損傷時，帶有vWF的血小板的凝血作用減弱。突變對蛋白功能的效應三、突變蛋白的細胞定位與病理生理發(fā)生部位組織特異性蛋白（tissue-specificprotein）突變

一般情況下，組織特異性蛋白的突變所引起的病理生理改變常局限于原發(fā)的特定的組織內部。

持家蛋白的突變

持家蛋白突變所引起的臨床效應通常局限在一個或幾個持家蛋白起特殊作用的組織中。四、突變蛋白質分子病理學與相應疾病的臨床表型之間的關系

同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的臨床表型

同一單基因（基因座）的不同突變產(chǎn)生極其不同的臨床表型意味著遺傳異質性（等位基因異質性）與臨床異質性之間存在著因果聯(lián)系。突變所引起的結果有時尚無法預測

目前在很多情況下，尚不能估計或推測某一突變應該或不應該引起這樣或那樣的生化或臨床表型?；蛲蛔円鹦誀罡淖兊臋C制

先天性代謝病（遺傳性酶?。┓肿硬∫?、基因突變可引起酶分子的缺陷

結構基因突變引起的酶結構改變

①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但穩(wěn)定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶與底物的親和力降低。④復合酶的酶蛋白分子與輔助因子的親和力下降。調節(jié)基因突變引起酶合成速度下降

二、酶缺陷通過引起代謝缺陷而使機體致病

酶的生成和體內酶促反應膜轉運酶的缺陷

例如：色氨酸加氧酶缺乏癥

患者腸粘膜細胞上缺乏色氨酸的轉運酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。色氨酸是細胞內合成煙酰胺、5-羥色胺等的原材料，色氨酸的缺乏導致煙酰胺和5-羥色胺不能生成，從而使整個機體的代謝過程發(fā)生紊亂。臨床上主要表現(xiàn)為：反復發(fā)作的小腦運動失調、皮膚粗糙和色素沉著或表皮破潰等。色氨酸代謝示意圖

酶缺陷導致中間產(chǎn)物或底物的堆積

例如：半乳糖血癥

體內半乳糖代謝途徑