外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥品

peripheralnervoussystemdrugs外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物1/115第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥品局部麻醉藥localanesthetics

組胺H1受體拮抗劑histamineH1receptorantagonists

腎上腺素受體激動劑adrenergicreceptoragonists抗膽堿藥anticholinergicdrugs擬膽堿藥cholinergicdrugs外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物2/115神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥概述外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物3/115傳出神經(jīng)運動神經(jīng)—骨骼肌植物神經(jīng)—心肌、血管平滑肌、腺體傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)乙酰膽堿(Ach)遞質(zhì)(transmitter)：當神經(jīng)沖動抵達神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出化學傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)沖動和信號，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物4/115第一節(jié)擬膽堿藥

cholinergicdrugs外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物5/115簡介一類含有與乙酰膽堿相同作用藥品按其作用步驟和機制不一樣，可分為：膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿生物合成路徑外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物6/115一、膽堿受體激動劑M受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配效應器細胞膜上存在膽堿受體，對毒蕈堿（muscarine）較為敏感。N受體：位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上膽堿受體，對煙堿（nicotine）比較敏感。膽堿受體激動劑：M受體激動劑和N受體激動劑臨床使用是M受體激動劑。膽堿酯類：乙酰膽堿合成類似物；生物堿類：植物起源生物堿及合成類似物。

毒蕈堿muscarine煙堿nicotine外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物7/1151.膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診療劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物8/115乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對全部膽堿能受體部位無選擇性，造成產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，所以生物利用度極低。ACh化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物9/115膽堿酯類M受體激動劑構(gòu)效關系

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物10/115選擇性作用于M受體，口服有效，且S構(gòu)型異構(gòu)體活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體。對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高，對心血管系統(tǒng)作用幾無影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其它原因所致胃腸道或膀胱功效異常。代表藥品：氯貝膽堿

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物11/1152.生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物12/115代表藥品：毛果蕓香堿叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化季銨正離子為活性形式。含有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺作用強大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物13/115毛果蕓香堿穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性異毛果蕓香堿。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物14/115毛果蕓香堿衍生藥品前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長期有效外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物15/1153.選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）

年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物16/115二、乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進入神經(jīng)突觸間隙未結(jié)合于受體上游離乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）快速催化水解，終止神經(jīng)沖動傳遞。抑制AChE將造成乙酰膽堿積聚，從而延長并增強乙酰膽堿作用。不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥品，則主要用于抗老年性癡呆。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物17/1151.乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

ACh-AChE可逆復合物乙?；?/p>

廣義堿催化乙酰化酶水解游離酶

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物18/1152.乙酰膽堿生物合成及降解在AChE中，由Glu-Gis-Ser組成AChE催化三聯(lián)體負責水解底物乙酰膽堿。首先三聯(lián)體之間氫鍵作用使Ser羥基進攻乙酰膽堿羰基碳，形成過渡態(tài)A。此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙?；窧。AChE一旦處于?；癄顟B(tài)，就不能再與其它乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性。乙酰化酶B可快速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來活性AChE和乙酸。這最終一步稱為酶復活，對開發(fā)抗膽堿酯酶藥含有主要意義。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物19/1153.可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿

季銨類：溴新斯明外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物20/115代表藥品：溴新斯明可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；甲硫酸新斯明供注射用；用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。大劑量時可引發(fā)惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品反抗。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物21/115溴新斯明發(fā)覺外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物22/115溴新斯明與乙酰膽堿酯酶相互作用過程

在體內(nèi)與AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。因為氮上孤電子正確參加，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；杆庵恍枰獛资撩?。所以造成乙酰膽堿積聚，延長并增強了乙酰膽堿作用，屬于AChE可逆抑制劑。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物23/115溴新斯明結(jié)構(gòu)特點化學結(jié)構(gòu)由三部分組成季銨堿陽離子部分香環(huán)部分氨基甲酸酯部分陰離子部分能夠是Br-或CH3SO4-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物24/115溴新斯明同型藥品溴新斯明NeostigmineBromide溴吡斯明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物25/115第二節(jié)抗膽堿藥

anticholinergicdrugs外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物26/115一、M受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配效應器上M受體，展現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣造成內(nèi)臟絞痛等。分類：天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物27/1151.茄科生物堿類M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物28/115托品Tropine立體化學椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個手性碳原子C-1和C-5，但因為內(nèi)消旋而無旋光性。托品有3個手性碳原子C-1、C-3和C-5，因為內(nèi)消旋也無旋光性。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物29/115硫酸阿托品AtropineSulphate

含有外周及中樞M受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及各種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。還用于有機磷酸酯類中毒解救。毒副作用：中樞興奮性。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物30/115托品酸立體化學

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍。左旋體中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大。所以臨床用更安全、也更易制備外消旋體。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物31/115阿托品半合成類似物

溴甲阿托品

異丙托溴銨atropinemethobromideipratropiumbromide后馬托品homatropine季銨鹽不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)短時作用藥，用于眼科散瞳外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物32/115茄科生物堿類中樞作用阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine氧橋存在使中樞抑制作用增強，而羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物33/1152.合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；洗蠡鶊F：阻斷M受體功效合成M受體拮抗劑結(jié)構(gòu)通式阿托品外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物34/115合成M受體拮抗劑構(gòu)效關系R1和R2部分為較大基團，經(jīng)過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，妨礙乙酰膽堿與受體靠近和結(jié)合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更加好。R1和R2也能夠稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。格隆溴銨

奧芬溴銨外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物35/115合成M受體拮抗劑構(gòu)效關系R3能夠是H，OH，CH2OH或CONH2。因為R3為OH或CH2OH時，可經(jīng)過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑R3為OH。

鹽酸苯海索

丙環(huán)定外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物36/115合成M受體拮抗劑構(gòu)效關系X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類

X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物37/115合成M受體拮抗劑構(gòu)效關系氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。環(huán)取代基到氨基氮原子之間距離，以n=2為最好，碳鏈長度普通在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物38/115代表藥品：溴丙胺太林季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用小；外周抗M膽堿作用較強，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍治療。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物39/115溴丙胺太林合成外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物40/115M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物41/115M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕

otenzepad喜巴辛himbacineM2，竇性心動過緩，心傳導阻滯外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物42/115M受體亞型選擇性拮抗劑索利那新solifenacin達非那新darifenacinM3，治療尿頻、尿失禁咪達那新

imidafenacin外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物43/115二、N受體拮抗劑N受體結(jié)構(gòu)及功效：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中傳遞，主要展現(xiàn)降低血壓作用，現(xiàn)多被其它降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處運動終板膜上N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處傳遞，造成骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物44/115神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動傳遞，造成骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，不過又阻斷了乙酰膽堿與N2受體結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，所以又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物45/115合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物46/115苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate防止了對肝、腎代謝依賴性，處理了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中一大缺點－蓄積中毒問題。非去極化型肌松作用強度高，起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功效，無蓄積性，是比較安全肌松藥。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物47/115阿曲庫銨主要代謝方式a:Hofmann消除反應b:酯水解反應外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物48/115阿曲庫銨同型藥品Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個手性中心，以1R-cis，1R-cis苯磺順阿曲庫銨（CisatracuriumBesilate）活性最強，為AtracuriumBesilate3倍，無引發(fā)組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物49/115阿曲庫銨同型藥品多庫氯銨（doxacuriumchloride）和米庫氯銨（mivacuriumchloride），前者起效稍慢（4~6min），維持長（90~120min），為一長期有效藥品；而后者起效快（2~4min），維持短（12~18min），為一短效藥品。二者均較安全。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物50/115泮庫溴銨PancuroniumBromide結(jié)構(gòu)中環(huán)A和環(huán)D部分，各存在一個乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片段，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。肌松作用較高，起效時間（4~6min），連續(xù)時間（120~180min），無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進組胺釋放，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小。大手術(shù)輔助藥首選藥品外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物51/115泮庫溴銨同型藥品維庫溴銨vecuroniumbromide羅庫溴銨rocuroniumbromide哌庫溴銨pipecuroniumbromide瑞帕庫溴銨rapacuroniumbromide外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物52/115第三節(jié)腎上腺素受體激動劑

adrenergicreceptoragonists外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物53/115簡介腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)整血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣管平滑肌張力等起很主要作用。腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合受體總稱。腎上腺素能效應都以α-，β-受體為中介。α受體：α1（α1A，α1B，α1D）

α2（α2A，α2B，α2C）β受體：β1，β2，β3腎上腺素受體全部已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物54/115腎上腺素生物合成路徑

由酪氨酸羥化酶（tyrosinehydroxylase）將酪氨酸苯環(huán)3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)會繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸羥化是此過程限速步驟。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物55/115受體分布興奮結(jié)果興奮受體藥品用途阻斷受體藥品用途-受體皮膚，黏膜，內(nèi)臟和腺體a)引發(fā)血管、子宮收縮;b)外周阻力增加，血壓升高止血、升壓、抗休克改進微循環(huán)，治療外周血管痙攣及血栓閉塞性脈管炎。1-受體心臟心肌興奮，收縮力增加，心率加緊，排血量增加，血壓增加心臟驟停(普通不用)用于治療心律失常、緩解心絞痛及降低血壓。2-受體支氣管支氣管平滑肌松弛、擴張血管平喘、改進微循環(huán)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物56/115按作用方式分類:

A.直接作用藥可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用藥品；即腎上腺素受體激動劑。

B.

間接作用藥不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用。

C.

混合作用藥兼有直接和間接作用藥品。

β-苯乙胺衍生物

擬腎上腺素藥品結(jié)構(gòu)通式：外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物57/115代表性擬腎上腺素藥品R1R2R3R4R5

-OH-OH-OH-H-CH3

腎上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲腎上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2

異丙腎上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黃堿外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物58/1151.腎上腺素adrenaline性質(zhì)：分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣或其它弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可預防氧化。儲備時應避光且防止與空氣接觸。β碳上醇羥基經(jīng)過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對活性有顯著影響。腎上腺素：R構(gòu)型是S構(gòu)型12倍。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物59/115腎上腺素合成外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物60/115臨床應用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。腎上腺素能夠興奮α-和β-受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘搶救。阻止鼻黏膜和牙齦出血。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物61/1152.去甲腎上腺素Norepinephrine作用于α-受體，對β-受體作用很弱；強烈收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物62/1153.多巴胺Dopamine體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素前體。作用于α-和β-受體，對心臟β1-受體有一定選擇性。用于慢性心功效不全和休克搶救。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物63/1154.麻黃堿Ephedrine從麻黃中分離提取得到；對α-和β-受體都有激動作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進入CNS，含有較強中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應、鼻塞及低血壓等。苯環(huán)上無酚羥基，α碳上帶有一個甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時間比腎上腺素大大延長。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物64/115四個光學異構(gòu)體中只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著活性，為左旋體。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物65/115作用于β(β1,β2）受體，擴張支氣管，加緊心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會產(chǎn)生心臟興奮副作用。5.異丙腎上腺素Isoproterenol外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物66/1156.沙丁胺醇Salbutamol選擇性β2受體激動劑。對心臟β1受體激動作用弱?？诜行В饔脮r間較長。臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者支氣管痙攣。療效必定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥品。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物67/115沙丁胺醇合成外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物68/115N-取代基對α，β受體選擇性有顯著影響，若無取代基主要是α受體樣作用，取代基逐步增大，β受體效應變強。β2起平喘作用，β1有心臟毒性。不一樣取代基對β受體亞型有選擇性，如叔丁基只對β2受體有作用，而異丙基對普通β受體都有作用，如異丙腎上腺素。沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中叔丁氨基對其作用選擇性至關主要。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物69/115增大N取代側(cè)鏈藥品：沙甲胺醇、沙美特羅長而無極性側(cè)鏈也使作用強而持久，為當前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療理想藥品。沙甲胺醇（salmefamol）沙美特羅（salmeterol）沙丁胺醇同類藥品外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物70/115其它b2-受體激動劑吡布特羅pirbuterol特布他林terbutaline克侖特羅clenbuterol福莫特羅formoterol外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物71/115苯乙醇胺類擬腎上腺素藥品構(gòu)效關系外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物72/115第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1-receptorantagonists外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物73/115簡介組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成。是體內(nèi)主要神經(jīng)遞質(zhì)，參加很多復雜生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復合物存在于肥大細胞中，受到外界刺激時，向細胞間液中釋放組胺。分布于肺、胃腸道和皮膚；當變態(tài)反應或理化刺激(如食物，動物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引發(fā)變態(tài)反應性或過敏性反應；這是因為游離組胺與肌體中對應受體作用而產(chǎn)生生理反應。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物74/115組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生不一樣效應：

H1-R：存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其它各種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。H2-R：存在于胃及十二指腸細胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。H3-R：存在于腦神經(jīng)細胞及肥大細胞上，作用機制還未完全確定。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物75/115與組胺受體相對應，抗組胺藥分為：

H1-受體拮抗劑：用于治療變態(tài)反應性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等。

H2-受體拮抗劑：用于胃潰瘍治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起組成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥品中介紹。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物76/115抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。經(jīng)典抗組胺藥品（第一代）：脂溶性很高，經(jīng)過血腦屏障進入中樞，產(chǎn)生中樞抑制副作用。另外對H1受體針對性不強，出現(xiàn)了抗其它神經(jīng)遞質(zhì)副作用。非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物77/115H1受體拮抗劑分類外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物78/1151.乙二胺類H1受體拮抗劑含有以下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。抗組胺作用弱于其它結(jié)構(gòu)類型，并含有中等程度中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引發(fā)胃腸道功效紊亂，局部外用可引發(fā)皮膚過敏。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物79/1151.乙二胺類H1受體拮抗劑

芬苯扎胺

美吡拉敏

phenbenzaminemepyramine

曲吡那敏

安他唑啉tripelennamineantazoline外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物80/1152.氨基醚類H1受體拮抗劑用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺類ArCH2（Ar’）N-部分就成為氨基醚類。第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有顯著中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應，但胃腸道反應發(fā)生率較低。部分藥品在慣用量時就可治療失眠。對于兩個芳基不一樣氨基醚類手性藥品，其S構(gòu)型體活性通常高于R構(gòu)型體。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物81/1152.氨基醚類H1受體拮抗劑

苯海拉明diphenhydramine茶苯海明dimenhydrinate

氯馬斯汀clemastine司他斯汀setastine非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥品慣用抗暈動病藥外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物82/1153.丙胺類H1受體拮抗劑乙二胺類中ArCH2（Ar’）N-被Ar（Ar’）CH-置換，或?qū)被杨愔?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物83/115代表藥品：馬來酸氯苯那敏抗組胺作用較強，用量少，副作用小，適合用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥品和食物引發(fā)過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。因含有一個手性中心，存在一對光學異構(gòu)體。其S-構(gòu)型右旋體活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型左旋體活性僅為消旋體1/90。撲爾敏為消旋ChlorphenamineMaleate。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物84/115馬來酸氯苯那敏合成外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物85/1153.丙胺類H1受體拮抗劑烯丙酸基使其含有相當親水性而難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。E型（反式）異構(gòu)體活性大大高于Z型（順式）體。臨床適合用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等。阿伐斯汀acrivastine外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物86/1154.三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中兩個芳環(huán)鄰位相互連結(jié)，即組成三環(huán)類H1受體拮抗劑。X為氮原子，Y為硫原子時，即成為吩噻嗪類X變成sp2雜化碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換，即成為賽庚啶將賽庚啶深入衍化，產(chǎn)生氯雷他定賽庚啶外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物87/115代表藥品：氯雷他定

4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯為強效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其它三環(huán)類抗組胺藥主要區(qū)分是，用中性氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此改變被認為直接造成其中樞鎮(zhèn)靜作用降低。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物88/115代表藥品：氯雷他定在肝臟快速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍含有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物89/115氯雷他定合成外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物90/1155.哌嗪類H1受體拮抗劑用Ar（Ar’）CHN-代替乙二胺類ArCH2（Ar’）N-，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就組成了哌嗪類抗組胺藥。這類藥品除含有較強H1受體拮抗劑作用外，又各有特點，有有平喘效果；有含有抗暈動作用；還有含有鈣離子通道阻斷作用。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物91/115代表藥品：鹽酸西替利嗪2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽因為Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥代表藥品之一。服藥后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用時間長。絕大部分未起改變而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物92/1155.哌嗪類H1受體拮抗劑美克洛嗪meclozine桂利嗪cinnarizine氟桂利嗪flunarizine外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物93/1156.哌啶類H1受體拮抗劑限制藥品進入中樞和提升藥品對H1受體選擇性，使設計和尋找新型抗組胺藥指導思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述Clemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine就是經(jīng)過引入親水性基團使藥品難以經(jīng)過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用。而Clemastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高選擇性，防止中樞副作用。其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物94/115代表藥品：咪唑斯汀不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其它第二代H1受體拮抗劑含有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其它炎性介質(zhì)釋放。不良反應極少，無顯著抗膽堿能樣作用，對體重影響極弱，尤其是當劑量增加達推薦劑量4倍也未發(fā)覺顯著心臟副作用。主要代謝路徑為在肝中葡萄糖醛酸化，不經(jīng)Ｐ450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物95/115咪唑斯汀合成外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物96/115組胺H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)特點外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物97/115第五節(jié)局部麻醉藥

LocalAnesthetics外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物98/115全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包含吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺尤其是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動傳導，在意識清醒條件下引發(fā)局部組織暫時痛覺消失，方便順利地進行外科手術(shù)。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物99/115局部麻醉藥以普魯卡因為代表酯類和以利多卡因為代表酰胺類為主。還包含氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等各種結(jié)構(gòu)類型。構(gòu)效關系不顯著。局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進行藥化研究經(jīng)典例證。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物100/115

1860年從古柯樹葉中提取到一個生物堿，命名為可卡因（C