醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第三章遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)1/63DNA是遺傳信息載體，遺傳信息編碼在DNA分子核苷酸序列中，它以化學(xué)鍵形式存在于染色體上。在人類，DNA經(jīng)過生殖細胞從親代向子代傳遞。遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)2/63第一節(jié)DNA分子結(jié)構(gòu)與特征遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)3/63DNA分子及其結(jié)構(gòu)DNA是一個雙螺旋生物大分子，其基本組成單位是單核苷酸，每個DNA分子都是由許許多多核苷酸組成多聚體。DNA分子組成和一級結(jié)構(gòu)遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)4/63核酸組成成份核酸nucleicacid核苷酸nucleotide核苷nucleoside磷酸phosphate堿基base戊糖amylsugar嘌呤purine嘧啶pyrimidine核糖ribose

脫氧核糖deoxyribose遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)5/63堿基嘌呤（purine）腺嘌呤(adenine，A)鳥嘌呤(guanine，G)遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)6/63堿基嘧啶（pyrimidine）尿嘧啶(uracil，U)胸腺嘧啶(thymine，T)胞嘧啶(cytosine，C)遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)7/63DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA分子及其結(jié)構(gòu)1953年，Watson和Crick提出遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)8/63DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA分子及其結(jié)構(gòu)DNA(deoxyribonucleicacid)核酸基本單位單核苷酸nucleotide戊糖脫氧核糖磷酸堿基嘧啶：ＴＣ嘌呤：ＡＧ遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)9/63DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA分子及其結(jié)構(gòu)核苷(ribonucleoside)形成堿基和核糖（脫氧核糖）經(jīng)過糖苷鍵連接形成核苷（脫氧核苷）。核苷：AR,GR,UR,CR脫氧核苷：dAR,dGR,dTR,dCR11遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)10/63DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA分子及其結(jié)構(gòu)核苷酸(ribonucleotide)形成核苷(脫氧核苷)和磷酸以磷酸二酯鍵連接形成核苷酸)脫氧核苷酸)。核苷酸：AMP,GMP,UMP,CMP脫氧核苷酸：dAMP,dGMP,dTMP,dCMP遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)11/633’5’磷酸二酯鍵5′3′遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)12/63DNA雙螺旋模型特點DNA分子及其結(jié)構(gòu)兩條反向平行多聚核苷酸鏈沿一個假設(shè)中心軸右旋相互盤繞而形成。磷酸和脫氧核糖單位作為不變骨架組成位于外側(cè)，作為可變成份堿基位于內(nèi)側(cè)。鏈間堿基按A-T，G-C配對（堿基配對標準）。螺旋直徑2nm，相鄰堿基平面垂直距離0.34nm，螺旋結(jié)構(gòu)每隔10個堿基對（basepair，bp）重復(fù)一次，間隔為3.4nm遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)13/63DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)穩(wěn)定原因DNA分子及其結(jié)構(gòu)氫鍵堿基堆集力磷酸基上負電荷被胞內(nèi)組蛋白或正離子中和堿基處于疏水環(huán)境中遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)14/63細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)——DNA分子存在形式作為遺傳物質(zhì)載體染色體，主要化學(xué)組成包含脫氧核糖核酸(DNA)，組蛋白，非組蛋白和少許RNA(chromatinRNA，cRNA)，在各成份含量比較中發(fā)覺，DNA和組蛋白含量靠近1:1，比值相對穩(wěn)定，而非組蛋白和cRNA含量常有較大改變，普通是隨細胞生理狀態(tài)不一樣而發(fā)生改變。遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)15/63細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)——DNA分子存在形式人類每個體細胞內(nèi)含有兩個染色體組，每個染色體組DNA組成一個基因組(genome)，每個基因組DNA含有3.2×109bp。遺傳分子基礎(chǔ)單一序列(uniquesequence)重復(fù)序列(repetitivesequence)多基因家族(multigenefamily)假基因(pseudogene)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)16/63細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)——DNA分子存在形式遺傳分子基礎(chǔ)單一序列(uniquesequence)在人類基因組中約占DNA10%，是單拷貝單一序列，在一個基因組中只出現(xiàn)一次或者幾次。它們主要組成編碼蛋白質(zhì)或酶基因，稱為結(jié)構(gòu)基因(structuregene)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)17/63重復(fù)序列(repetitivesequence)細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)——DNA分子存在形式遺傳分子基礎(chǔ)是指一個基因組中存在有多個拷貝DNA序列，約占人類基因組90%，這些重復(fù)序列對于維持染色體結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定、參加減數(shù)分裂時同源染色體聯(lián)會配對，甚至對基因功效調(diào)整含有主要作用。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)18/63重復(fù)序列高度重復(fù)序列(highlyrepetitivesequence)由很短堿基序列(≤200bp)組成，重復(fù)頻率很高，能夠達106以上，分散在基因組中，占基因組10%～30%。高度重復(fù)次序主要功效為參加維持染色體結(jié)構(gòu)，如組成著絲粒、端粒等間隔結(jié)構(gòu)基因并參加減數(shù)分裂時染色體配對。遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)19/63重復(fù)序列中度重復(fù)序列(intermediaterepetitivesequence)在人類基因組內(nèi)散在或成簇存在、長度大于300bp一些次序，約占基因組總DNA30%。短分散元件(SINE)：Alu家族(Alufamily)長分散元件(LINE)：KpnⅠ家族遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)20/63細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)——DNA分子存在形式遺傳分子基礎(chǔ)多基因家族(multigenefamily)指由一個祖先基因(ancestralgene)經(jīng)過重復(fù)和變異所產(chǎn)生一組起源相同、結(jié)構(gòu)相同、功效相關(guān)基因。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)21/63遺傳分子基礎(chǔ)兩種類型多基因家族基因家族各個組員含有幾乎相同堿基次序，串聯(lián)排列集中在一條染色體上，稱為基因簇(genecluster)，同時發(fā)揮作用，合成一些蛋白質(zhì)。一個基因家族分為若干群，成簇地分布在幾條不一樣染色體上，編碼序列雖有差異，但編碼是一組功效上親密相關(guān)蛋白質(zhì)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)22/63細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)——DNA分子存在形式遺傳分子基礎(chǔ)假基因(pseudogene)在多基因家族中，有些組員不含有任何功效，這些基因被稱為假基因。假基因是一個核苷酸序列同對應(yīng)正?；蚧鞠嗤?，但不能合成功效蛋白質(zhì)失活基因，慣用符號ψ表示。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)23/63第二節(jié)遺傳基本單位——基因結(jié)構(gòu)及其功效遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)24/63遺傳分子基礎(chǔ)基因(gene)遺傳基本單位——基因基因是合成一個有功效多肽鏈或者RNA分子所必需一段完整DNA序列。產(chǎn)物類別：蛋白質(zhì)基因和RNA基因產(chǎn)物功效：結(jié)構(gòu)基因和調(diào)整基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)25/63遺傳分子基礎(chǔ)斷裂基因(splitgene)真核生物基因分子結(jié)構(gòu)特征E1E2E3I1I2ExonIntronGT-AGlaw醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)26/63遺傳分子基礎(chǔ)側(cè)翼序列(flankingsequence)

真核生物基因分子結(jié)構(gòu)特征CAATboxGCboxTATAboxExonIntron開啟子(promoter)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)27/63CAATboxGCboxEnhancerTATAboxExonIntron遺傳分子基礎(chǔ)側(cè)翼序列(flankingsequence)

真核生物基因分子結(jié)構(gòu)特征增強子(enhancer)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)28/63CAATboxGCboxAATAAAEnhancerTATAboxExonIntron遺傳分子基礎(chǔ)側(cè)翼序列(flankingsequence)

真核生物基因分子結(jié)構(gòu)特征終止子(terminator)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)29/63第三節(jié)DNA復(fù)制遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)30/63遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制(replication)DNA復(fù)制DNA分子合成一個與自己相同DNA分子過程。其結(jié)果DNA含量增加一倍。A—TG—CC—GT—AA-TA-TA—TC—GG-CG-CA-TT—AA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-C醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)31/63遺傳分子基礎(chǔ)半保留復(fù)制DNA復(fù)制復(fù)制子(replicon)復(fù)制叉(replicationfork)TAA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-CTATAATCGGCTATAAA

C

G

CTTGCG醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)32/63遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制復(fù)制子(replicon)復(fù)制叉(replicationfork)TAA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-CTATAATCGGCTATAAA

C

G

CTTGCGCGGCATATAA

C

G

CTTGCG半保留復(fù)制醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)33/63遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制復(fù)制子(replicon)復(fù)制叉(replicationfork)半保留復(fù)制TAA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-CA—TG-CAAA-TA-TA—TC—GC—GG-CG—CA-TTTA—TG-CC—GA-TA-TA—TC—GG-CG—CA-T醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)34/63遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制復(fù)制半不連續(xù)性3553醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)35/633553遺傳分子基礎(chǔ)DNA復(fù)制復(fù)制半不連續(xù)性前導(dǎo)鏈

崗崎片段后隨鏈復(fù)制叉復(fù)制子醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)36/63第四節(jié)基因表示遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)37/63遺傳分子基礎(chǔ)基因表示基因表示(expression)是DNA分子中所蘊藏遺傳信息經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯形成含有生物活性蛋白質(zhì)或經(jīng)過轉(zhuǎn)錄形成RNA發(fā)揮功效作用過程。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)38/63遺傳分子基礎(chǔ)基因表示在原核生物中，轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個過程是同時進行，伴隨mRNA轉(zhuǎn)錄，核糖體即與之結(jié)合，伴隨mRNA逐步加長而與核糖體相結(jié)合成多聚核糖體，并進行翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)。在真核生物中，結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯是在不一樣時間，不一樣地點進行。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)39/63遺傳信息傳遞遺傳分子基礎(chǔ)基因表示逆轉(zhuǎn)錄DNARNA蛋白質(zhì)復(fù)制轉(zhuǎn)錄翻譯復(fù)制信息流(informationflow)中心法則醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)40/63遺傳分子基礎(chǔ)基因表示轉(zhuǎn)錄(transcription)是指按照基因核苷酸次序合成mRNA分子過程，是基因表示第一步。真核生物基因轉(zhuǎn)錄是在細胞核中進行?；蜣D(zhuǎn)錄醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)41/63遺傳分子基礎(chǔ)基因表示轉(zhuǎn)錄以DNA反編碼鏈為模板，從轉(zhuǎn)錄起始點開始，以堿基互補方式合成一個RNA分子，稱為核內(nèi)異質(zhì)RNA(hnRNA)，它包含外顯子、內(nèi)含子和部分側(cè)翼次序。hnRNA要經(jīng)過戴帽、剪接、加尾等加工過程才能形成成熟mRNA。基因轉(zhuǎn)錄醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)42/63遺傳分子基礎(chǔ)hnRNA加工剪接(splicing)GT-AG法則AT-AC內(nèi)含子選擇性剪接(alternativesplicing)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)43/63遺傳分子基礎(chǔ)hnRNA加工戴帽(capping)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)44/63遺傳分子基礎(chǔ)hnRNA加工戴帽(capping)戴帽能夠有效地封閉RNA5末端戴帽使mRNA5末端得以保護，使其不再接加核苷酸戴帽使mRNA能夠被核糖體小亞基識別，并與之結(jié)合而進行翻譯醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)45/63遺傳分子基礎(chǔ)hnRNA加工加尾(tailing)多聚腺苷酸化(polyadenylation)反應(yīng)PolyA尾能夠保持mRNA3末端穩(wěn)定，不受酶破壞PolyA尾能夠促使mRNA由細胞核轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)中醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)46/63第五節(jié)遺傳變異分子基礎(chǔ)——突變

遺傳分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)47/63遺傳分子基礎(chǔ)基因突變概念基因突變(genemutation)指DNA分子中核苷酸次序發(fā)生改變，造成遺傳密碼編碼信息改變，造成基因表示產(chǎn)物——蛋白質(zhì)氨基酸改變，從而引發(fā)表型改變。基因突變普遍存在于自然界中，任何生物其基因都會以一定頻率發(fā)生突變。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)48/63遺傳分子基礎(chǔ)基因突變概念基因突變(genemutation)點突變(pointmutation)：基因(DNA鏈)中一個或一對堿基改變。突變基因(mutantgene)：基因突變后在原有座位上出現(xiàn)新基因。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)49/63遺傳分子基礎(chǔ)基因突變概念基因突變(genemutation)體細胞突變(somaticmutation)生殖細胞突變野生型(wildtype)突變型(mutant)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)50/63遺傳分子基礎(chǔ)誘發(fā)基因突變原因自發(fā)突變(spontaneousmutation)也稱自然突變，即在自然條件下，細胞在正常生活過程中產(chǎn)生，或受環(huán)境隨機作用而發(fā)生。誘發(fā)突變(inducedmutation)在誘變劑(mutagen)作用下發(fā)生。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)51/63遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機制點突變(pointmutation)DNA分子中一個堿基對被另一個不一樣堿基對所替換，也稱堿基替換，是DNA分子中發(fā)生單個堿基改變。轉(zhuǎn)換(transition)顛換(transversion)TGCA醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)52/63遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機制點突變(pointmutation)同義突變(samesensemutation)無義突變(nonsensemutation)

錯義突變(missensemutation)終止密碼突變(terminationcodonmutation)調(diào)控序列突變內(nèi)含子與外顯子剪輯點突變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)53/63遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機制移碼突變(frame-shiftmutation)指DNA分子堿基組成中插入或者缺失一個或幾個堿基對，造成在插入或缺失那一點以下DNA編碼全部發(fā)生改變。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)54/63遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機制是指DNA鏈中一些小片段堿基序列發(fā)生缺失、重復(fù)或重排。片段突變?nèi)笔е貜?fù)重排醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)55/63遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機制指組成DNA分子中核苷酸重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生不一樣程度擴增，揭示了造成人類遺傳病一個新遺傳成份和突變機制。動態(tài)突變(dynamicmutation)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳的分子基礎(chǔ)56/63遺傳分子基礎(chǔ)基因突變分子機制基因突變與表型效應(yīng)分子病(moleculardisease)先天性代謝缺點(inbornerrors