高尿酸血癥及腎臟損害

高尿酸血癥與腎臟損傷南京醫(yī)科大學(xué)第一從屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院腎內(nèi)科邢昌贏高尿酸血癥及腎臟損害第1頁(yè)內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療高尿酸血癥及腎臟損害第2頁(yè)內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療高尿酸血癥及腎臟損害第3頁(yè)高尿酸血癥（HUA）正常血尿酸濃度男性150-350μmol／L女性100-300μmol／L體液中尿酸98%以鈉鹽形式存在，

在37℃、pH7.4生理?xiàng)l件下尿酸最大溶解度為380μmol／L高尿酸血癥男>420μmol/l(7mg/dl)女>357μmol/l(6mg/dl)正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平.高尿酸血癥及腎臟損害第4頁(yè)HUA流行病學(xué)80和90年代我國(guó)部分地域HUA流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，10年期間我國(guó)HUA患病率增加近10倍。當(dāng)前我國(guó)約有HUA者1.2億，（約占總?cè)丝?0%），高發(fā)年紀(jì)男性為50-59歲，女性于絕經(jīng)后，5%-12%高尿酸血癥患者會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)。高尿酸血癥及腎臟損害第5頁(yè)高尿酸血癥患病率改變趨勢(shì)

（患病率%）＊方圻等：中華內(nèi)科雜志22：434＊＊杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998；2（2）＊＊＊高尿酸血癥及腎臟損害第6頁(yè)內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療高尿酸血癥及腎臟損害第7頁(yè)尿酸代謝尿酸吸收尿酸生成和降解尿酸排泄高尿酸血癥及腎臟損害第8頁(yè)尿酸在人體轉(zhuǎn)運(yùn)外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%天天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內(nèi)分解200mg/日進(jìn)入尿酸池60%參加代謝（天天排泄約500~1000mg)2/31/3高尿酸血癥及腎臟損害第9頁(yè)尿酸生成和降解5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA)次黃嘌呤核苷酸(IMP)腺苷酸(AMP)核酸次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤尿酸腺苷鳥(niǎo)苷酸(GMP)鳥(niǎo)苷鳥(niǎo)嘌呤核酸E3甘氨酸甲酸鹽E7E5E6E6E8E8腺嘌呤+PRPPE4E1PRPPE2XO高尿酸血癥及腎臟損害第10頁(yè)嘌呤代謝過(guò)程中三個(gè)主要酶磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)換酶(PRPP)↑次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤核糖轉(zhuǎn)換酶(HGPRT)↓次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶(XO)↑高尿酸血癥及腎臟損害第11頁(yè)尿酸腎臟排泄四個(gè)步驟腎小球?yàn)V過(guò)濾過(guò)98-100%在近端腎小管起始部S1段主動(dòng)重吸收，且和鈉離子重吸收相關(guān)在近端小管曲部S2段，主動(dòng)重吸收降低，而分泌到管腔中尿酸量逐步增多，達(dá)50%在近端小管直部S3段，尿酸二次重吸收，可達(dá)40-44%最終，僅有6-12%經(jīng)小球?yàn)V過(guò)尿酸隨尿液排出體外高尿酸血癥及腎臟損害第12頁(yè)分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少許重吸收少許重吸收堆積后可致腎結(jié)石尿酸在腎臟內(nèi)濾過(guò)及重吸收過(guò)程尿酸經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，98%在近端腎小管S1段主動(dòng)重吸收，50%在S2段分泌，40--44%在S3段分泌后重吸收。高尿酸血癥及腎臟損害第13頁(yè)內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療高尿酸血癥及腎臟損害第14頁(yè)高尿酸血癥機(jī)制尿酸生成過(guò)多尿酸排泄降低混合性高尿酸血癥及腎臟損害第15頁(yè)尿酸合成增多原因特發(fā)性次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性紅細(xì)胞增多癥銀屑病Paget’s病III、V、VII型糖原累積病橫紋肌溶解運(yùn)動(dòng)飲酒肥胖高嘌呤飲食此時(shí)尿尿酸增多高尿酸血癥及腎臟損害第16頁(yè)尿酸排泄下降原因特發(fā)性腎功效不全細(xì)胞外液量尿流率堿中毒酸中毒乳酸糖尿病酮癥饑餓性酮癥鈹中毒結(jié)節(jié)病鉛中毒甲旁亢甲減Bartter綜合征Down綜合征藥品水楊酸鹽（>2g/d)利尿藥飲酒左旋多巴乙胺丁醇吡嗪酰胺煙酸環(huán)孢素高尿酸血癥及腎臟損害第17頁(yè)混合性原因葡萄糖-6-磷酸酶缺乏果糖-1-磷酸醛縮酶缺乏飲酒休克高尿酸血癥及腎臟損害第18頁(yè)腎臟去除降低造成血清尿酸水平增高比單純血清尿酸水平增高更為常見(jiàn)血尿酸增高原因最為主要機(jī)制之一是小管分泌受抑制而引發(fā)高尿酸血癥。約80%左右是與尿酸分泌不足相關(guān)。這種情況見(jiàn)于陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受抑制，最主要抑制因子有乳酸和酮酸類。干預(yù)這個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)會(huì)造成尿酸水平急性改變。腎臟排泄受損也可使血尿酸水平增高。其主要機(jī)制是濾過(guò)率降低。尿酸凈重吸收增加可發(fā)生在容量降低情況下，這是利尿劑引發(fā)高尿酸血癥機(jī)制之一。高尿酸血癥及腎臟損害第19頁(yè)高尿酸血癥分類類型尿酸代謝紊亂遺傳特征類型尿酸代謝紊亂遺傳特征原發(fā)性繼發(fā)性（一）原因未明（一）伴有嘌呤合成增多1.尿尿酸排出正常產(chǎn)生過(guò)多和/或腎去除降低多基因性1.HGPRT完全缺乏產(chǎn)生過(guò)多；LeschNyhan綜合癥X-伴性2.尿尿酸排出增多產(chǎn)生過(guò)多，有或無(wú)腎去除降低多基因性2.葡萄糖6-磷酸酶缺乏產(chǎn)生過(guò)多和腎去除降低；糖原累計(jì)病I型（VonGierke?。┏Ｈ旧w（二）伴有酶及代謝缺點(diǎn)（二）伴有核酸轉(zhuǎn)換增加產(chǎn)生過(guò)多；如慢性溶血性貧血；紅細(xì)胞增多癥，骨髓增生性疾病及化療時(shí)或放療時(shí)1.PRPP合成酶活性增加產(chǎn)生過(guò)多；PRPP合成增加X(jué)-伴性（三）伴有腎去除尿酸降低腎功效減退；因?yàn)樗幤?、中毒、或?nèi)源性代謝產(chǎn)物抑制尿酸排泄和/或再吸收增加2.HGPRT部分缺乏產(chǎn)生過(guò)多；PRPP濃度增加X(jué)伴性高尿酸血癥及腎臟損害第20頁(yè)內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療高尿酸血癥及腎臟損害第21頁(yè)HUA與腎臟損害日本兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)了HUA與腎臟病發(fā)生與發(fā)展關(guān)系。Iomita等對(duì)97590例成年男性隨訪5.4年，發(fā)覺(jué)血尿酸>8.5mg/dl(476umol/l)者腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)較尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍。JEpidemiol,,10:404-409高尿酸血癥及腎臟損害第22頁(yè)HUA與腎臟損害Iseki等對(duì)48177例日本成人隨訪7年，依據(jù)性別和基線尿酸值計(jì)算終末期腎病累積發(fā)病率，發(fā)覺(jué):血尿酸水平男≥7.0mg/dl(420umol/l),女≥6.0mg/dl(357umol/l),終末期腎病發(fā)生危險(xiǎn)分別增加4倍和9倍。AmJKidneyDis,,44:642-650高尿酸血癥及腎臟損害第23頁(yè)高尿酸血癥及腎臟損害第24頁(yè)高尿酸血癥及腎臟損害第25頁(yè)IgA腎病時(shí)血尿酸增高提醒腎臟病變重高尿酸血癥及腎臟損害第26頁(yè)高尿酸造成5/6腎大部切除大鼠蛋白尿高尿酸血癥及腎臟損害第27頁(yè)尿酸性腎病急性病變--急性腎功效衰竭尿酸鹽結(jié)晶梗阻藥品造成間質(zhì)性腎炎慢性改變慢性間質(zhì)性腎炎尿酸性結(jié)石梗阻性腎病感染藥品相關(guān)性高尿酸血癥及腎臟損害第28頁(yè)急性病變白血病、淋巴瘤和惡性腫瘤化療和放療--腫瘤溶解綜合癥溶貧、鐮貧和繼發(fā)性RBC增多癥急性肌病、癲癇連續(xù)狀態(tài)急性乙醇中毒妊娠中毒癥糖原累積病等

誘因—脫水、酸中毒高尿酸血癥及腎臟損害第29頁(yè)急性高尿酸性腎病發(fā)病機(jī)制該病通常與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎無(wú)關(guān)。最常見(jiàn)于兒童惡性血液病。主要表現(xiàn)為高尿酸血癥和特征性高尿酸尿，脫水及低pH尿也是常見(jiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞壞死造成嘌呤分解急劇增加，尿液中尿酸濃度增高形成過(guò)飽和狀態(tài)，尿酸沉積在腎小管中形成晶體或雪泥樣沉積物，造成梗阻及急性腎衰。這些損害大多數(shù)呈一過(guò)性改變，假如得到恰當(dāng)治療，腎功效可恢復(fù)正常。高尿酸血癥及腎臟損害第30頁(yè)急性高尿酸性腎病發(fā)病機(jī)制高尿酸血癥及腎臟損害第31頁(yè)高尿酸血癥腎臟病理改變高尿酸血癥及腎臟損害第32頁(yè)痛風(fēng)患者尸體解剖100%有腎臟病變但僅有10%-20%出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。多見(jiàn)于中老年，85%>30歲發(fā)病，男性多見(jiàn)4-5%有遺傳家族史早期表現(xiàn)為輕度腰痛，40%輕度水腫，60%BP↑尿檢微量蛋白尿，以小分子為主有或無(wú)鏡下血尿，血尿酸增高尿濃縮稀釋功效減退臨床表現(xiàn)高尿酸血癥及腎臟損害第33頁(yè)慢性臨床表現(xiàn)

尿酸結(jié)石--梗阻腎絞痛和血尿(GH54%)尿路感染梗阻性腎病高尿酸血癥及腎臟損害第34頁(yè)尿酸鹽結(jié)晶高尿酸血癥及腎臟損害第35頁(yè)尿尿酸排出量與痛風(fēng)、腎結(jié)石尿尿酸排出量痛風(fēng)(%)痛風(fēng)伴結(jié)石(%)<400mg∕d1224400-5993624600-7993032800-9991631≥1000649高尿酸血癥及腎臟損害第36頁(yè)慢性尿酸性腎病經(jīng)典痛風(fēng)性腎病，痛風(fēng)石在皮髓交界處及髓質(zhì)深部沉積。尿酸晶體主要在遠(yuǎn)端集合管和腎間質(zhì)沉積。間質(zhì)尿酸結(jié)晶起源于聚集小管。這些結(jié)晶體形成關(guān)鍵，周圍白細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維物質(zhì)包裹。在有長(zhǎng)久痛風(fēng)病史患者中，腎臟不但表現(xiàn)為痛風(fēng)石形成，而且還伴有一些非特異病變，如纖維形成、腎小球硬化、動(dòng)脈硬化及動(dòng)脈壁增厚。高尿酸血癥及腎臟損害第37頁(yè)高尿酸血癥及腎臟損害第38頁(yè)高尿酸血癥及腎臟損害第39頁(yè)高尿酸血癥及腎臟損害第40頁(yè)高尿酸血癥及腎臟損害第41頁(yè)早期腎功效改變僅為濃縮功效減退，以后逐步影像腎小球?yàn)V過(guò)功效輕度高尿酸血癥不影響腎功效或僅有輕度腎功效受損連續(xù)嚴(yán)重高尿酸血癥腎功效有顯著受損。研究表明：高尿酸血癥單獨(dú)存在時(shí)普通不會(huì)出現(xiàn)腎功效不全，但當(dāng)伴有高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病、高脂血癥時(shí)，可出現(xiàn)進(jìn)行性氮質(zhì)血癥。腎功效改變高尿酸血癥及腎臟損害第42頁(yè)高尿酸血癥及腎臟損害第43頁(yè)高尿酸血癥診療尿尿酸排泄量>800mg.d(普食)或>600mg.d(低嘌呤飲食)尿酸去除率(Cua)>12ml.分尿酸生成過(guò)多搜集60分鐘尿測(cè)Uua，同時(shí)測(cè)血肌酐，計(jì)算每分鐘尿酸排泄量和血尿酸值之比。Cua與Ccr比值>10%尿酸生成過(guò)多<5%尿酸排泄降低5%-10%之間混合型高尿酸血癥及腎臟損害第44頁(yè)慢性尿酸性腎病診療

必須確立在高尿酸血癥基礎(chǔ)上中年以上男性，有痛風(fēng)或關(guān)節(jié)痛家族史急性不對(duì)稱性小關(guān)節(jié)炎深夜驟發(fā)關(guān)節(jié)痛、疼痛猛烈脫水、利尿或輸血后關(guān)節(jié)疼痛顯著者夜尿多尿、輕度尿檢異常伴腎小管功效不全和遲緩進(jìn)展功效減退肥胖、高血壓和糖尿病患者伴有進(jìn)行性腎功效減退關(guān)節(jié)痛伴尿路結(jié)石，尤其X-線陰性多發(fā)性結(jié)石高尿酸血癥及腎臟損害第45頁(yè)慢性尿酸性腎病引發(fā)腎功效不全和慢性腎衰引發(fā)繼發(fā)性高尿酸血癥，后者含有以下特點(diǎn)：男女發(fā)病率無(wú)顯著差異；發(fā)病年紀(jì)較早，多見(jiàn)于30--50歲；血尿酸水平較高，大多大于594.8umol/L；尿酸排泄較少，24小時(shí)小于2379umol/L；血尿酸與肌酐比值<2.5（以mg/dl為單位)或1.7(以u(píng)mol/L為單位)病史中痛風(fēng)少見(jiàn)，普通小于5%鑒別診斷高尿酸血癥及腎臟損害第46頁(yè)內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療高尿酸血癥及腎臟損害第47頁(yè)

不良生活習(xí)慣糾正戒酒戒煙多飲水ml/d以上減肥限制高嘌呤食物攝入當(dāng)前不提倡嚴(yán)格嘌呤限制病人難以接收血尿酸降低程度有限不超出15%~20%普通治療高尿酸血癥及腎臟損害第48頁(yè)

提議總熱量控制、并適當(dāng)提升蛋白和不飽和脂肪酸含量13例非糖尿病痛風(fēng)病人總熱量1600kcal/d其中40%碳水化合物30%蛋白30%脂肪結(jié)果體重、血尿酸、總膽固醇、LDL、甘油三酯顯著下降急性痛風(fēng)發(fā)生率下降71%

提醒中等量熱量及由碳水化合物、適當(dāng)高百分比蛋白和不飽和脂肪組成食物有益處飲食治療高尿酸血癥及腎臟損害第49頁(yè)防止過(guò)勞防止關(guān)節(jié)受傷防止受涼保持心情舒暢防止長(zhǎng)久應(yīng)用利尿藥等影響腎臟排泄尿酸藥品防止誘因高尿酸血癥及腎臟損害第50頁(yè)為防治尿酸結(jié)石主要辦法。堿化尿液可使尿酸結(jié)石溶解。將尿pH維持在6.5--6.89范圍最為適宜。慣用堿性藥品為碳酸氫鈉。對(duì)合并高血壓患者慎用碳酸氫鈉。堿化尿液治療高尿酸血癥及腎臟損害第51頁(yè)丙磺舒：主要抑制腎小管對(duì)尿酸再吸收。為預(yù)防尿酸自腎臟大量排出時(shí)有引發(fā)腎臟損害及腎結(jié)石副作用，應(yīng)用此藥常自小劑量開(kāi)始。苯磺唑酮：是保太松衍生物，抑制腎小管對(duì)尿酸再吸收，排尿酸作用較丙磺舒強(qiáng)。苯溴馬龍(立加利仙)：為強(qiáng)有力利尿酸藥，毒性作用輕微，不影響肝腎功效，即使腎功效不全也無(wú)需減量。氯沙坦：近年資料顯示Losartan能抑制腎臟對(duì)尿酸重吸收，而降低血尿酸排尿酸藥品促進(jìn)尿酸排泄高尿酸血癥及腎臟損害第52頁(yè)促進(jìn)尿酸排泄丙磺舒

0.25gbid~0.5tid最大劑量不超出2g/d苯磺唑酮作用較丙磺舒強(qiáng)使用方法：50mgbid~100mgtid苯溴馬隆作用更強(qiáng)使用方法：25~100mgqd注意點(diǎn)：Ccr<30ml/min時(shí)療效差用藥期間需多飲水高尿酸血癥及腎臟損害第53頁(yè)抑制尿酸合成

別嘌呤醇適應(yīng)征：尿酸合成過(guò)多者，或不能應(yīng)用促尿酸排泄藥者使用方法：0.1~0.3gtid可與促尿酸排泄藥品適用腎功效不全患者用藥量應(yīng)進(jìn)行調(diào)整副反應(yīng)：2%患者存在過(guò)敏反應(yīng)其中20%可發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏：如嚴(yán)重皮疹、剝脫性皮炎、肝炎、間質(zhì)性腎炎，甚至死亡其它奧昔嘌醇

已獲準(zhǔn)應(yīng)用，但過(guò)敏反應(yīng)超出40%胃腸外尿酸鹽氧化酶（urateoxidase）歐洲和美國(guó)已開(kāi)始應(yīng)用效果尚不清楚高尿酸血癥及腎臟損害第54頁(yè)高尿酸血癥及腎臟損害第55頁(yè)緩解癥狀藥品秋水仙堿非甾體類消炎藥（NSAIDs)激素高尿酸血癥及腎臟損害第56頁(yè)急性痛風(fēng)發(fā)作、尤其是重癥患者首選。如痛風(fēng)重復(fù)發(fā)作，上述方法不易控制，也可用該藥。首劑1mg，以后每小時(shí)0.5mg至腹瀉或關(guān)節(jié)癥狀緩解。緩解癥狀約4-8mg。副作用：嚴(yán)重胃腸道癥狀、藥品性肝損害、白細(xì)胞降低等、秋水仙堿高尿酸血癥及腎臟損害第57頁(yè)緩解癥狀消炎痛50mgtidp.o丙炎松60mgim（總1-2次）結(jié)果消炎痛組緩解時(shí)間8天丙炎松組緩解時(shí)間7天激素治療指征：慣用于NSAIDs或秋水仙堿有禁忌患者高尿酸血癥及腎臟損害第58頁(yè)高尿酸血癥痛風(fēng)治療誤區(qū)一痛風(fēng)治療目標(biāo)：血尿酸維持在理想目標(biāo)值：297-357μmol/L（5-6mg/dl）預(yù)防急性發(fā)作防治痛風(fēng)結(jié)節(jié)形成保護(hù)腎功效血尿酸水平降為417μmol/L（7mg/dl)即可孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見(jiàn)：孟昭亨主編.痛風(fēng).北京：北醫(yī)大、協(xié)和聯(lián)合出版社，1998：141~142高尿酸血癥及腎臟損害第59頁(yè)高尿酸血癥治療誤區(qū)二

高嘌呤飲食并非是痛風(fēng)原發(fā)病因，只是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作誘發(fā)原因，且嚴(yán)格限制嘌呤食物攝入僅能降低血尿酸1mg/dl，多數(shù)病人不能到達(dá)血清尿酸濃度理想目標(biāo)值，所以并未從根本上去除痛風(fēng)發(fā)作原發(fā)病因內(nèi)源性尿酸

80%外源性尿酸

20%孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見(jiàn)：孟